解析规避侵权的药品研发思路【技术研究】

1、改良性创新无疑是通向研发成功彼岸最快捷的途径。那么，如何能既达目的，又能有效地规避侵权呢？从是否涉及他人有效专利角度看，改良性创新的结果可分为如下两类：一类为在公知公用技术基础上的创新。这类创新不涉及他人有效专利，依该创新成果获得的专利不是他人有效专利的从属专利，新成果专利权人自行实施自己的专利不会侵犯他人专利权。另一类为在他人有效专利基础上的创新。改良成果发明人获得的专利，是他人基础专利的从属专利。专利法规定，从属专利的专利权人实施自己的专利，也要得到基础专利的专利权人的许可，否则涉嫌专利侵权。但是，在后发明的从属专利的专利权人可以和在先发明的基础专利的专利权人协商交叉许可。这样，在后发明人可显著减少或免除昂贵的专利许可费用。如果在适当长的时间内，双方即使以合理的价格也谈不拢许可协议，从属专利的专利权人可以依专利法要求强制许可。以公知技术为基础笔者以一件注射液专利为例，介绍利用公知技术进行创新的思路。DX是一种抗恶性肿瘤的有效成分，其在水中的溶解度很小，在乙醇中溶解度大，文献报道其需要用表面活性剂和乙醇为主的注射剂配方。某外国制药公司拥有“以DX为主组分的新组合物”专利（以下简称“0

2、21专利”），其保护的是DX的注射剂配方。021专利只有一项权利要求，即含有DX的可注射组合物，其由两个室组成，其中一个室为存在于吐温80中的DX的溶液，并且另一个室带有选自葡萄糖、甘油、山梨醇、甘露（糖）醇、甘氨酸、聚乙二醇、丙二醇、苄醇、乙醇的稀释添加剂，其中添加剂与吐温80的重量比大于6%并小于38%。021专利是另一件专利申请（以下简称“931专利申请”）的分案申请。931专利申请已被我国知识产权专利局驳回。因此，931专利申请中的技术内容属于公知技术。我国企业如要规避021专利，可以借鉴931专利申请中的技术思路。例如：931专利申请中公开了DX注射剂中所有的添加剂是分子量小于200的有机化合物，该添加剂选自带有羟基基团或胺基功能基的有机衍生物。我国制药企业在研发DX注射剂配方时，可以考虑选择分子量小于200、带有羟基或胺基的化合物，用作DX注射剂的稀释添加剂，但是，如果其也是“由两个室组成，其中一个室为存在于吐温80中的DX的溶液”，且“添加剂与吐温80的重量比大于6%并小于38%”时，务必要避开“葡萄糖、甘油、山梨醇、甘露（糖）醇、甘氨酸、聚乙二醇、丙二醇、苄醇、乙醇”。

3、利用禁止反悔原则发明专利申请公开说明书中的权利要求，是申请人想要得到的保护范围。授权后专利说明书中的权利要求是国家知识产权局同意授予专利申请人的保护范围。一般情况下，两者范围会有不同，前者范围宽泛，后者范围往往缩小。在审查过程中，专利申请人放弃的内容是不允许再在以后侵权程序中复议要回的。这是专利中一个重要原则：禁止反悔原则。我国企业在改良性创新过程中，可以利用这一原则规避侵权。021专利的申请文本中，其权利要求为：1.含有DX的可注射组合物，其由作为表面活性剂的吐温80中的DX溶液和选自下列成分的添加剂的稀释水溶液组成：葡萄糖，甘油，山梨醇，甘露（糖）醇，甘氨酸，聚乙二醇，丙二醇，苄醇，乙醇或其混合物。并且添加剂与表面活性剂的重量，比大于6%但小于或等于101.2%。将上述专利申请中“添加剂与表面活性剂的重量比大于6%但小于或等于101.2%”，与获得授权的“添加剂与吐温80的重量比大于6%并小于38%”相比，显然后者的保护范围缩小了。在专利审查过程中，专利申请人为获得专利授权而放弃的那部分内容，是不允许再要回的。假设我国企业研发的DX注射剂中，“添加剂与吐温80的重量比小于6%，或者

4、大于38%”，从理论上讲，有可能规避侵权。只要“重量比小于6%，或者大于38%”，就规避了字面侵权。至于“重量比小于6%”多少，或者“大于38%”多少才能规避等同替代侵权，起码要考虑二个方面：一是要看说明书与审查文档对此有无相关解释，二是要从技术角度排除正常的误差范围。以举DX专利为例，仅为对规避侵权进行创新的可能的思考途径予以说明，并非真实安全分析。注重借鉴欧美经验专利期限届满的重要药品，往往同时有多家企业在仿制。在美国，常有一件专利侵权诉讼案中有多家被告的情况出现。而在美国联邦巡回上诉法院的判决结果中，有的企业侵权，有的企业不涉及侵权。笔者曾承担国家知识产权局“美欧医药专利诉讼案例研究”软课题，对世界仿制药大户的规避侵权技巧有初步了解，深感我国企业应密切关注这类专利诉讼案件，分析其中判定侵权的事实与法律依据，从中借鉴规避侵权的思路与手段，企业如能如此，虽难，必将获益匪浅。规避侵权的前提是要确定权利要求保护范围。权利要求保护范围的确定是一个法律问题。除了权利要求本身文字表述之外，还需要参考说明书及审查文档。所以，专利规避侵权的方法与技巧都不是一成不变的，需要根据具体药品及具体专利来进

5、行对比分析。再者，即使是针对一件具体专利来谈规避侵权，主要目的也是为了合法地生产。而可能的规避方法是否适用于生产，须由懂技术的专利律师与科技人员坐在一起，利用“头脑风暴”，探讨各种可能，相互激发创新火花。无数实践证明，规避专利侵权的创新，算得上是“曲径通幽”。中国创新药申报的现状与思考点击次数： 738 发表于：2009-12-18 14:47转载请注明来自丁香园 来源：中国处方药杂志为了创新而创新，或者创而不新，会使得药物研发失去意义。新药研发应该以解决临床上未满足的需求为最高目的。近年来，尽管政府给了国内企业的新药研发不少政策支持，但从成果来看，中国创新药研发的现状仍然不容乐观。以化学药为例，据统计，20052008年，SFDA共收到230多个化学药创新药的注册申请，其中超过80%属于申请临床试验，只有不到20%为申请上市。从申报企业的性质来看，国内企业与跨国公司各占一半。目前，中国创新药的申报总体呈现出以下一些特点：首先，创新药在新药总数中所占的比例很低，只占新药申请总数的1%2%。而且实际数量上没有明显增加。其次，在跨国企业申报的新药中，以国际多中心方式申请进行临床试验所占的比

6、重较大，而且增长趋势明显，标志着跨国公司越来越重视中国市场，希望其新药上市能够做到国际市场和中国市场同步。第三，在国内企业申报的新药当中，真正原始创新的产品很少。目前已申报及上市的产品当中，具有中国原创意义的，很多是从中药有效成分提取或根据有效成分结构优化合成的思路研发出来的新药，还有部分则是属于模仿药物（“me-too”药物）。第四，无论是国内还是国外，现阶段新药研发还是集中在肿瘤、心血管、神经三大领域。而对于中国的新药研发来说，由于受地方流行病学的影响，消化系统药物的开发，特别是抗肝炎药物的开发则是另一个较受重视的领域。中国药物创新研发战略选择国内企业要进行新药研发，研发战略的选择非常重要，即究竟要做哪类型的新药。笔者认为，就目前的形势而言，国内企业的研发战略选择有以下几个方案：首先是真正意义上的原始创新。化学药领域的原始创新对于现阶段的国内企业来说相对较难，但可以借鉴过去成功的经验，从中药或者传统医学理论当中寻找出能够做进一步开发的药物进行创新。据了解，现在很多企业、研究院都在做类似的数据库收集及相关性分析，特别是对中药有效成分的分析。通过这种方法，将大大增加寻找到新化合物合成基

7、础的可能性。值得注意的是，选择这种研发战略的企业，需要有较好的基础和相对丰富的资源，新创办的企业应尽量避免选择这种研发战略。第二种是新靶点、新机制药物的研发。这一领域的药物研发，需要有大量的研究基础，光靠国内企业，无论是研发实力还是资金都很难达到要求。但是如果是国外发现了新靶点和新机制以后，国内企业再去寻找相关的有效化合物，则可以有所作为，国内不少的药物研究所现阶段的新药研发都是按这条路线走。要选择这个战略，需要有较好的基础研究实力以及能紧跟世界潮流的理论研究人才队伍。第三种则是模仿药物的开发。模仿药物是利用已知药物的作用机制和构效关系的研究成果，在分析已知药物的化学结构的基础上，通过系统的药理学研究设计合成该药物的衍生物、结构类似物和结构相关化合物，所产生的新化合物与已知药物比较，具有活性高或活性类似等特点。这类药物的开发风险相对较小，效率也较高，不少基础研究薄弱国家的药物研发都是从这类药物的研发起步。笔者认为，对于现阶段大多数的国内企业来说，选择模仿药的开发战略比较合适。新药研发应以满足临床未满足需求为导向新药研发是一项耗时很长的系统工程，开发过程中任何一个细小环节的失误都可能造成

8、项目的最终失败。笔者建议，国内企业在开展新药研发项目前应该多思考以下几个问题：首先，新药研发应该以满足患者需求作为目标。过去很多国内企业研发新药是为了创新而创新，或者创而不新，研发出来的药物也许是全新的化学结构，但是药效却不及原有的药物，使得药物研发失去意义。国外的鼓励创新政策显示，新药研发应该以解决临床上未满足的需求为最高目的。其次，在药物研发的过程中，企业应该在早期做好成药性评价。早期成药性评价应该包括药品开发定位是否准确、是否符合药品注册法规要求、给药途径是否合理、是否支持大量合成等与药品特性相关的多项内容。第三，要充分了解国家相关鼓励药物研发的政策和措施。近年来，国家先后出台了很多鼓励新药研发的政策，企业如果能够深刻理解相关政策，并能根据政策制定出适合自己的研发战略，充分利用相关鼓励政策，这对于提高审批效率，推动药物上市进程将有极大的帮助。正确理解并运用新药注册特殊管理规定新药审批注册是药物上市的必须环节，2009年1月实施的新药注册特殊管理规定（简称为管理规定）为新药的审批上市开通了“绿色通道”。对于企业来说，正确理解并运用好管理规定，对于推进药物研发、上市的全过程都有积极作

9、用。从管理规定的鼓励对象来说，该法规除了明确化学药和中药的一类新药可以进入特殊审批程序以外，同样鼓励“对治疗艾滋病、恶性肿瘤、罕见病等疾病且具有明显临床治疗优势的新药”和“治疗尚无有效治疗手段的疾病的新药”的研发。从国际范围来看，西方国家很少鼓励纯粹的一类新药的研发，而是鼓励能解决临床未满足需求的药物研发。管理规定在结合中国国情，鼓励一类新药研发的基础上，补充了鼓励能解决临床未满足需求的药物研发的内容，对国内企业的研发战略制定作出了正确的引导。此次的管理规定比起过去法规的一个明显进步是建立负责任的沟通和交流机制。在该沟通交流机制中，SFDA还首次引入了早期沟通通道，允许企业从立题阶段就与SFDA进行沟通，了解项目的可行性。这样一方面可以有助于企业降低成本，提高效率；另一方面也可以让审评者更详细地了解产品，提高审评质量和效率。需要提醒企业的是，管理规定特别强调了单独立卷资料在特殊审批程序中的重要性，并对其内容作了详细的要求。研究者与评价者获得良好沟通效果的前提是，研究者应该做好充分的准备，才能发挥沟通交流机制的作用，提高沟通效率，从而保障审评的质量。对于管理规定中特殊审批审评时限的缩短，不少企业存在误区。他们认为，“完成申请临床试验审评时限是80天”与普通申请的90天相比没有太大的改变。的确，将缩短的10天放到整个创新药审评的过程来说是微不足道，但是审评时限的缩短体现了SFDA支持药物创新的态度及政策导向。而且从保障审评质量的角度来说，审评时限也不能无限期缩短。新药本来就是未知的事物，审评者作出重要决策前，必须要有足够的时间对其进行深入的了解和分析，一味缩短审评时限不符合认识新事物

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