慢性粒细胞白血病

1、慢性粒细胞白血病慢性白血病咨询专栏里关于慢粒的咨询最多，早就应该整理一个专门介绍慢粒的帖子了，现就此前咨询的帖子中比较集中问题整理一些资料，有些方面谈谈我的看法，供大家参考。在病友交流的慢粒专区已经有很多朋友转载了一些代表性的文章或者总结了自己或病友的经验、体会，相信已经给病友提供了很多有用的信息，我没有详细浏览，如果我提供的资料或谈的看法和那些帖子的内容或大家在其它地方看到的有矛盾，可能只是不同的观点而已，也可能确实某一方是错误的，希望指出，通过一起分析或查找文献，力求弄清问题，尽量不误导病友。 首先谈谈慢粒的诊断问题。慢性粒细胞白血病（CML、慢粒）在血液系统肿瘤中和慢性淋巴细胞白血病、慢性粒单核细胞白血病、原发性骨髓纤维化、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症等一起归属于骨髓增殖性疾病一大类。 慢粒在临床上没有特异性的临床表现，起病一般都比较缓慢，大多数病人是因其它疾病就诊检查发现的。慢粒绝大多数有脾大，肝大也不少见，其它的常见的有乏力、消瘦、盗汗，出血、发热、骨痛等一般都在后期出现；血象主要是表现为血细胞的增高，白细胞增多最常见，也可以同时有红细胞、血小板的增高，尤其是血小板，

2、外周血白细胞分类往往有异常，可以看到幼稚粒细胞、幼稚红细胞，或嗜碱细胞、嗜酸细胞的增多。典型的慢粒骨髓象是增生明显或极度活跃，粒系增生为主，粒红比例明显增高，原始粒细胞比例可以略高，嗜酸、嗜碱细胞比例增高。慢粒临床分期包括慢性期（CP）、加速期（AP）和急变期（BP），上述只是谈了慢粒慢性期的临床表现、血象和骨髓象，慢粒加速期和急变期另作介绍。慢性期持续时间跨度很大，短则不足一个月，长则好几年。 慢粒在遗传学方面有特异性的t（9，22）核型（也就是Ph染色体或者称费城染色体），并且有相应的BCR-ABL融合基因表达，有别于其它的骨髓增殖性疾病，慢粒初诊时有时候不典型，从临床表现、血常规和骨髓象方面和其它骨髓增殖性疾病不容易区分，往往就是通过看是否有Ph染色体和BCR-ABL融合基因表达来鉴别。但是，在我国血液科医生经常参考的协和医院出版的血液系统疾病诊断和疗效标准一书中，还是列出了“不典型慢性粒细胞白血病”这一特殊概念，在很多血液学著作中也是这么划分的，其实这个不典型慢粒也就是临床表现、血象、骨髓象均比较符合慢粒，就是检查发现不存在Ph染色体和BCR-ABL融合基因的。因为两者治疗上有

3、很大的区别，所谓的不典型的慢粒，基本上不考虑酪氨酸激酶抑制剂这样的靶向治疗，而是和其它骨髓增殖性疾病差不多，以羟基脲、干扰素、化疗等为主，因此有人认为干脆不分什么典型慢粒、不典型慢粒，如果没有Ph染色体和BCR-ABL融合基因的，就不诊断所谓的不典型慢粒。我这里就不具体谈应该按照哪种观点进行分类、诊断，只是介绍一下，知道这回事就行了。关于慢粒的Ph染色体（细胞遗传学）和BCR-ABL融合基因（分子生物学），再多谈一些。检查是否存在t（9，22）核型的技术主要有常规的染色体显带技术（G显带最常用）和原位免疫荧光杂交（FISH），前者特异性强，费用便宜，但是费时、费力，敏感性不高，受很多因素影响，容易出现假阴性（也就是说检查结果是阴性的，可实际情况可能本来是阳性的，只是没有查出来），后者敏感性更高，但是设备要求高，费用高，而且发现不了可能存在的其它异常核型。现在比较通用的是用RT-PCR方法定量检测BCR-ABL融合基因，敏感性比FISH还要高，可能会有假阳性，因此对实验室的质量控制要求很高，而设备要求不太高，为了提高检测结果的正确性，最好是在检测技术稳定、可靠的实验室进行，当然，对于病人

4、来说，一般是很难了解医院分子生物学实验室的实际情况的。细胞遗传学和分子生物学检查不仅仅是为了诊断需要，还对以后的治疗选择起到指导作用，并提供了一个可靠的疗效评价的指标。如果有Ph染色体和BCR-ABL融合基因，不仅仅有助于确定诊断，也提供了治疗上选择酪氨酸激酶抑制剂的依据，治疗期间，当获得血液学缓解后，进一步观察、评价疗效就需要参考染色体核型、融合基因表达数量的变化了。很多三甲医院也往往因为人员、设备、技术等方面的原因没有条件开展这些检查。但是基于这些检查的重要性，初诊时应该争取完善这个检查，治疗期间也应该争取定期监测这些指标，经治的医院没有条件就争取送标本到有条件的医院去检查。下面介绍一下慢粒加速期和急变期。通常慢粒病人出现下列之二者可考虑为加速期。(1)不明原因的发热、贫血、出血加重和/或骨骼疼痛。(2)脾脏进行性肿大。(3)不是因药物引起的血小板进行性降低或增高。(4)原始细胞（型型）在血中及或骨髓中。(5)外周血嗜碱粒细胞。(6)骨髓中有显著的胶原纤维增生。(7)出现以外的其他染色体异常。(8)对传统的抗慢粒药物治疗无效。(9)增殖和分化缺陷，集簇增多，集簇和集落的比值增高。具

5、下列之一者可诊断为急变期：(1)原始细胞（型型）或原淋幼淋，或原单幼单在外周血或骨髓中；(2)外周血中原始粒早幼粒细胞；(3)骨髓中原始粒早幼粒细胞；(4)有髓外原始细胞浸润。下面谈谈慢粒的治疗。对于确诊的慢粒，传统的治疗选择主要有羟基脲、马利兰、干扰素、小剂量高三尖杉酯碱、小剂量阿糖胞苷、联合化疗（一般只是在加速或急变后选择）、中药以及异基因造血干细胞移植，1998年第一个酪氨酸激酶抑制剂（甲磺酸伊马替尼）正式被批准临床应用，慢粒的治疗算是进入了一个全新的时代。经过长达近10年的实践中的观察，伊马替尼已经被确定为慢粒慢性期的首选方案，高风险的异基因干细胞移植不再被首先推荐，当然也认识到伊马替尼还不是最理想的靶向治疗药物，还不能确保从根本上清除白血病干细胞的克隆，也存在耐药的问题，新的酪氨酸激酶抑制剂（达沙替尼、尼洛替尼等）也只是部分解决了伊马替尼存在的问题（主要是耐药问题），随着干细胞移植相关技术的进步，异基因干细胞移植也还是值得信赖的治疗选择，尤其是对于年龄不大、有全相合同胞供者的慢粒患者。不管是现有的各种酪氨酸激酶抑制剂，还是异基因干细胞移植，对于加速期、急变期的慢粒，效果都不理

6、想，尤其是急变期慢粒，因此，慢粒慢性期的病人千万不要抱侥幸的心理，除非是实在没有条件，否则不应该把酪氨酸激酶抑制剂、异基因干细胞移植这些好的治疗选择留到加速或急变后再采用。当然，在我国，很多慢粒患者经济能力还确实不能承受伊马替尼等酪氨酸激酶抑制剂的费用，印度产的VEENAT毕竟都是非正规渠道购买，能长期有稳定货源的不多，而且患者根本不能辨别真假，价格也不是非常便宜，因此肯定不是我国慢粒患者的首选方案。那么对于实在没有条件使用酪氨酸激酶抑制剂的慢粒慢性期患者，羟基脲、马利兰、干扰素、小剂量阿糖胞苷、中药等可能是通常的备选方案，马利兰这几年国内市场也没货了，也是通过非正规渠道购买，羟基脲是最常用的。使用羟基脲期间，需要注意的是一定要根据血常规结果调整剂量，绝对不可能长期一个剂量不变的，主要是警惕不要导致血细胞减低太严重了，如何调整剂量是没有一个固定的方案的，因为每个病人用药前血细胞计数不尽相同，对于相同剂量的羟基脲的治疗反应更是千差万别，譬如说同样是用药前10万白细胞，给予同样的剂量每天6片，有些病人可能3、4天就降低到1万以下，有些可能2、3周也到不了这个水平。通常来说，安全起见，使用羟

7、基脲，白细胞控制在1万左右就行了，不要强求降低到4、5千，使用羟基脲把白细胞控制到完全正常的范围和略高于正常的范围对于病人的长期生存没有什么明显的差别，如果减低过了头，反而因为容易继发感染和出血，降低了生活质量。影响剂量调整时机和具体用量的不仅仅是复查的血细胞水平，还有血细胞变化的速度，如果减低很快，就不要等待白细胞降低到1、2万才开始减量，药物是有后续作用的，譬如说每天6片，白细胞一周左右从10万降低到1万左右，即使立即停药，血细胞可能还会继续进一步下降几天。刚开始用药，可能不清楚对于药物的反应究竟如何敏感，因此最好至少一周查两次血常规。关于羟基脲，还有2个问题，血细胞很高时使用羟基脲或马利兰等药物，一定要注意水化、碱化，水化是指大量饮水（也可以通过输液解决），增加排尿，对于一个没有心、肾功能不全的成人，一天的进水量至少应该在5、6千毫升，碱化是口服碳酸氢钠、别嘌醇，这样做的原因是为了保护肾脏。另外，使用羟基脲的目的主要是控制过高的血细胞，尤其是白细胞，因此在血细胞不是很高时，就不一定需要持续用药，也就是说这个药一般都是间断服用，根据血细胞计数酌情决定加减量或停药。马利兰就不详细介绍

8、了，一来很少有人用了，二来需要注意的事项其实和羟基脲差不多。干扰素也是国内常用的慢粒治疗选择，使用羟基脲，理论上只有可能获得血液学缓解，而不可能获得细胞遗传学缓解，而使用干扰素，还是有可能获得细胞遗传学缓解的，也就是Ph染色体核型比例明显减少甚至转阴，当然这样的几率是比较低的。国外以前通常是联合小剂量阿糖胞苷，国内很少这样用。现在的国产干扰素制剂已经有很多种类，效果其实也不错，价格不高。其最常见的副作用就是发热、头昏、肌肉酸痛等流感样症状，常见于刚开始使用时，有些病人在连续注射几次后副作用会逐渐减轻，因此不要第一次出现明显副作用就不再使用。长期使用很可能还会有乏力、食欲减退比较常见的副作用，不同的干扰素制剂可能副作用不一样，也就是说某个病人使用某种品牌的干扰素出现严重副作用时，换用其它品牌干扰素，可能副作用很轻微的。国外的用药剂量一般都是500600万单位/次，每周5次，国内很少用这个剂量，一般都是300万单位/次，隔日一次或一周3次，也有耐受比较好的，会增加剂量。现在有了聚乙二醇干扰素，是长效制剂，可以每周注射一次，方便多了，只是价格太贵，1000多元一支。现在论坛咨询关于慢粒治疗最

9、多的还是关于伊马替尼的用药问题，甲磺酸伊马替尼，诺华公司生产的商品名是格列卫（Glivec），印度产的商品名是Veenat，系酪氨酸激酶抑制剂，能从细胞水平靶向性抑制酪氨酸激酶，从而选择性抑制慢性粒细胞白血病细胞的增殖和诱导其凋亡，当然酪氨酸激酶不是白血病细胞特有，正常的细胞增殖、分化也有此酶参与，因此其副作用范围很广也就不难理解，好在一般都不严重。现代医学遵循的是循证医学，通俗的理解，也就是凡事力求有证可循，一个药物的实际安全性和效果如何不是药厂或哪位专家说了算，伊马替尼好像是1998年正式上市，国内更晚，可以算是一个新药，新药上市前已经经过了严格的临床试验验证其疗效和安全性，但是其实还是有很多问题需要更长时间的实践去检验，尤其是远期疗效、远期不良反应和能否停药等问题。目前国际上关于伊马替尼的最有名的一个大样本研究“IRIS研究”迄今已经近8年，目前为止，在疗效和安全性方面还是很肯定的，但是能否停药这个问题目前还没有定论，已经有一些其它相关的专门关于停药问题的研究，发现部分病人可以停药，但是其实停药后观察的时间还不是很长，因此这个问题还有待更多、更长时间的研究。下面介绍一下IRIS研究在第7年的简单总结（IM就是指伊马替尼、格列卫）：1.IM耐受性好。2.连续治疗2年后的IM毒副作用减少，最常见的副作用：浮肿、胃肠道反应、皮疹等过敏反应、肌痉挛、骨痛、血细胞减少，说明IM毒副作用并不因为长期治疗而增加，未见蓄积性毒性。3.连续治疗4年IM的遗传学与分子生物学效应增强，提示缓解强度随治疗时间延长而增强。4.IM治疗5年中15失效或进展，第2年是高峰，2年以后失效和进展危险度明显下降。5.IM疗效与Sokal危险度有关：CML-CP（慢性期）诊断时Sokal低、中、高危度比较，获得CCyR（完全细胞遗传学缓解）率分别为89：82：69。治疗60个月的进展率分别为3：8：17。然而在获得CCyR的患者中则低、中、高危的无疾病进展率分别为99：95：95，说明如能获得CCyR，其疾病稳

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