阿尔茨海默症知识简介

阿尔茨海默症知识简介 阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)又称老年痴呆病，于1906年被德国医生Alois Alzheimer首次发现。它是一种慢性进行性神经退行性疾病，多发于60岁以上老年人，早期多表现为记忆障碍，以近期记忆力受损为主，随着病情的进展，病人可出现失语、失写、焦虑、冷淡、攻击行为以及日常生活不能自理等表现，严重影响病人的生活质量，给病人造成深重的痛苦，给家庭和社会带来沉重的负担。 临床表现： 该病起病缓慢或隐匿。多见于70岁以上〔男性平均73岁，女性为75岁〕老人，少数病人在躯体疾病、骨折或精神受到刺激后症状迅速明朗化。女性较男性多〔女∶男为3∶1〕。主要表现为认知功能下降、精神症状和行为障碍、日常生活能力的逐渐下降。根据认知能力和身体机能的恶化程度分成三个时期。 第一阶段〔1～3年〕 为轻痴呆期。表现为记忆减退，对近事遗忘突出；判断能力下降，病人不能对事件进行分析、思考、判断，难以处理复杂的问题；工作或家务劳动漫不经心，不能独立进行购物、经济事务等，社交困难；尽管仍能做些已熟悉的日常工作，但对新的事物却表现出茫然难解，情感冷淡，偶尔激惹，常有多疑；出现时间定向障碍，对所处的场所和人物能做出定向，对所处地理位置定向困难，复杂结构的视空间能力差；言语词汇少，命名困难。 第二阶段〔2～10年〕 为中度痴呆期。表现为远近记忆严重受损，简单结构的视空间能力下降，时间、地点定向障碍；在处理问题、区分事物的相似点和差异点方面有严重损害；不能独立进行室外活动，在穿衣、个人卫生以及保持个人仪表方面需要帮助；计算不能；出现各种精神症状，可见失语、失用和失认；情感由冷淡变为急躁不安，常走动不停，可见尿失禁。 第三阶段〔8～12年〕 为重度痴呆期。患者已经完全依赖照护者，严重记忆力丧失，仅存片段的记忆；日常生活不能自理，大小便失禁，呈现缄默、肢体僵直，查体可见锥体束征阳性，有强握、摸索和吸吮等原始反射。最终昏迷，一般死于感染等并发症。 AD的发病机制 ：         2.1 β淀粉样蛋白学说  即“Aβ假说”，目前该假说广为大家所接受。β淀粉样蛋白来源于中枢神经系统星形胶质细胞、神经元及内皮细胞等所表达的蛋白质的蛋白样淀粉前体。AD所具有的一个最典型的组织病理特征便是β淀粉样蛋白在中枢神经系统组成的斑块，即β淀粉样蛋白的异常沉积[2]。该假说认为，细胞外异常聚集的β淀粉样蛋白通过炎症反应、自由基反应等多种细胞级联反应，可通过不同途径作用于胶质细胞和神经元，最终致使神经元功能出现异常甚至死亡，进而引起认知障碍[3]。β淀粉样蛋白异常聚集多由环境及遗传因素作用引起，如生活方式的改变〔如嗜酒、高脂高盐饮食、接触放射性、化学毒性物质等〕，从而导致β淀粉样蛋白的异常代谢[4]。尽管Aβ假说仍备受到争议，但目前他在AD研究领域的地位仍无可替代。         2.2 tau蛋白异常磷酸化学说 AD的另一个标志性的病理特征是神经细胞内高度磷酸化tau蛋白异常聚集形成神经原纤维缠结[5]〔neurofbrillary tangles，NFT〕。Tau蛋白作为一种胞质蛋白，与微管蛋白有较高的亲和力，进而使神经元微管的结构保持稳定，并保证神经元的营养运输通道通畅。AD病人tau蛋白异常磷酸化，使神经元微管蛋白的结构失去稳定性，进而使tau蛋白聚集形成溶解度极低的纤维缠结，这些纤维缠结可阻断神经元营养运输通道[6]。最终导致神经元的功能减退直至死亡、萎缩 [7]。因此，如何阻断tau蛋白的磷酸化成为目前AD研究的热点之一。 中枢神经递质代谢障碍学说  即“胆碱能假说”，是最早被提出的AD发病机制。神经系统中乙酰胆碱等神经递质出现大量降解、椎体细胞坏死、丧失及神经元功能异常也是AD病人常见的组织病理学改变。神经递质代谢障碍〔乙酰胆碱的合成、运输、释放及摄取降低〕在AD发病中发挥着重要作用，可直接引起AD病人记忆力衰退，学习能力下降。通过对AD患者进行尸检及脑组织活检发现，前脑基底核内的胆碱能神经元变性及死亡率达70％～80％，另外，胆碱乙酰转移酶和乙酰胆碱酯酶活力下降，突触前M受体乙酰胆碱的合成减少以及乙酰胆碱的摄取功能下降[8]。         2.4 其他  自由基与凋亡学说、基因遗传学说及兴奋性氨基酸毒性学说等，这些学说通过对不同途径引起的AD进行了阐述，为我们在治疗方面有了更多的研究方向。 临床检查 1.神经心理学测验 简易精神量表〔MMSE〕：内容简练，测定时间短，易被老人接受，是目前临床上测查本病智能损害程度最常见的量表。该量表总分值数与文化教育程度有关，假设文盲≤17分；小学程度≤20分；中学程度≤22分；大学程度≤23分，则说明存在认知功能损害。应进一步进行详细神经心理学测验包括记忆力、执行功能、语言、运用和视空间能力等各项认知功能的评估。如AD评定量表认知部分〔ADAS-cog〕是一个包含11个项目的认知能力成套测验，专门用于检测AD严重程度的变化，但主要用于临床试验。 日常生活能力评估：如日常生活能力评估〔ADL〕量表可用于评定患者日常生活功能损害程度。该量表内容有两部分：一是躯体生活自理能力量表，即测定病人照顾自己生活的能力〔如穿衣、脱衣、梳头和刷牙等〕；二是工具使用能力量表，即测定病人使用日常生活工具的能力〔如打 、乘公共汽车、自己做饭等〕。后者更易受疾病早期认知功能下降的影响。 行为和精神症状〔BPSD〕的评估：包括阿尔茨海默病行为病理评定量表〔BEHAVE-AD〕、神经精神症状问卷〔NPI〕和Cohen-Mansfield激越问卷〔CMAI〕等，常需要根据知情者提供的信息基线评测，不仅发现症状的有无，还能够评价症状频率、严重程度、对照料者造成的负担，重复评估还能监测治疗效果。Cornell痴呆抑郁量表〔CSDD〕侧重评价痴呆的激越和抑郁表现，15项老年抑郁量表可用于AD抑郁症状评价。而CSDD灵敏度和特异性更高，但与痴呆的严重程度无关。 2.血液学检查 主要用于发现存在的伴随疾病或并发症、发现潜在的危险因素、排除其他病因所致痴呆。包括血常规、血糖、血电解质包括血钙、肾功能和肝功能、维生素B12、叶酸水平、甲状腺素等指标。对于高危人群或提示有临床症状的人群应进行梅毒、人体免疫缺陷病毒、伯氏疏螺旋体血清学检查。 3.神经影像学检查 结构影像学：用于排除其他潜在疾病和发现AD的特异性影像学表现。 头CT〔薄层扫描〕和MRI〔冠状位〕检查，可显示脑皮质萎缩明显，特别是海马及内侧颞叶，支持AD的临床诊断。与CT相比，MRI对检测皮质下血管改变〔例如关键部位梗死〕和提示有特殊疾病〔如多发性硬化、进行性核上性麻痹、多系统萎缩、皮质基底节变性、朊蛋白病、额颞叶痴呆等〕的改变更敏感。 功能性神经影像：如正电子扫描〔PET〕和单光子发射电脑断层扫描〔SPECT〕可提高痴呆诊断可信度。 18F-脱氧核糖葡萄糖正电子扫描〔18FDG-PET〕可显示颞顶和上颞/后颞区、后扣带回皮质和楔前叶葡萄糖代谢降低，揭示AD的特异性异常改变。AD晚期可见额叶代谢减低。18FDG-PET对AD病理学诊断的灵敏度为93%，特异性为63%，已成为一种实用性较强的工具，尤其适用于AD与其他痴呆的鉴别诊断。 淀粉样蛋白PET成像是一项非常有前景的技术，但目前尚未得到常规应用。 4．脑电图〔EEG〕 AD的EEG表现为α波减少、θ波增高、平均频率降低的特征。但14%的患者在疾病早期EEG正常。EEG用于AD的鉴别诊断，可提供朊蛋白病的早期证据，或提示可能存在中毒-代谢异常、暂时性癫痫性失忆或其它癫痫疾病。 5.脑脊液检测 脑脊液细胞计数、蛋白质、葡萄糖和蛋白电泳分析：血管炎、感染或脱髓鞘疾病疑似者应进行检测。快速进展的痴呆患者应行14-3-3蛋白检查，有助于朊蛋白病的诊断。 脑脊液β淀粉样蛋白、Tau蛋白检测：AD患者的脑脊液中β淀粉样蛋白〔Aβ42〕水平下降〔由于Aβ42在脑内沉积，使得脑脊液中Aβ42含量减少〕，总Tau蛋白或磷酸化Tau蛋白升高。研究显示，Aβ42诊断的灵敏度86%，特异性90%；总Tau蛋白诊断的灵敏度81%，特异性90%；磷酸化Tau蛋白诊断的灵敏度80%和特异性92%；Aβ42和总Tau蛋白联合诊断AD与对照比较的灵敏度可达85%～94%，特异性为83%～100%。这些标记物可用于支持AD诊断，但鉴别AD与其他痴呆诊断时特异性低〔39%～90%〕。目前尚缺乏统一的检测和样本处理方法。 6.基因检测 可为诊断提供参考。淀粉样蛋白前体蛋白基因〔APP〕、早老素1、2基因〔PS1、PS2〕突变在家族性早发型AD中占50%。载脂蛋白APOE4基因检测可作为散发性AD的参考依据。 AD的治疗          针对AD发病机制不同，目前出现的治疗AD药物及治疗方法也较多。         3.1 胆碱酯酶抑制剂 是目前AD治疗的一线用药。传统的抗胆碱酯酶抑制药药有加兰他敏、多奈哌齐、石杉碱甲以及占诺美林〔选择性胆碱能受体激动剂〕是目前临床上治疗AD的主要药物。同时，也有从微生物和植物中提取出的新型胆碱酯酶抑制药物，如由omura等人真菌中提取的territrem和arisugacin，具有较强乙酰胆碱酯酶抑制活性[9-10]。这些传统药物对只能缓解早期病人的认知障碍，提供适度的症状改善作用，但无法阻止病情的进展。目前，有人开始研制多靶点抑制胆碱酯酶的药物[11]来更好的阻止AD的病情进展，但这些新药仍处于设计及动物实验阶段。         3.2 抗β样淀粉蛋白和抗tau蛋白磷酸化类药物 目前针对于Aβ假说和tau蛋白异常磷酸化学说机制的药物还处于临床研究中[12-13]，而且通过不同阶段的临床研究效果令人不尽满意，相信随着对发病机制的进一步研究，药物的临床效果及临床应用值得期待。         3.3 益智药  γ-氨基丁酸衍生物类药物，如茴拉西坦、吡拉西坦等可改善脑细胞缺氧所致的损伤，改善AD患者的记忆力[14]。         3.4 抗神经细胞凋亡及抗氧化药物  抗氧化作用药物的应用，也是治疗AD的方法之一。维生素C、E、β胡萝卜素以及微量元素锗、硒可清除自由基防止其对神经细胞的损伤，在临床用药中将维生素C和维生素E与其他抗AD药联合应用的效果较好且较安全，另外，抗氧化剂艾地苯醌用于治疗AD[15]效果良好。         3.5 中医治疗 中医学认为老年痴呆主要是因为老年气血衰少或肾精亏血，以致髓海失养而神识不清，蒙蔽清窍，脑海补充而形成。中医治疗中，霍军等人[16]的左归饮合桃红四物汤在以补虚为主的治疗原则上取得的效果较好；而李丙禄等人[17]在通过补肾健脑、活血化瘀法来治疗老年痴呆的研究中获得了较满意的效果，黄东度[18]也通过补肾填精、涤痰开窍作为组方治疗老年痴呆也取得了较好的效果。         3.6 其他 基因疗法、生物治疗、造血干细胞移植治疗等针对AD的治疗方法仍在研究当中，目前，人们已经在动物实验上取得了令人鼓舞的进展。 核心诊断标准: A.出现早期和显著的情景记忆障碍,包括以下特征 1.患者或知情者诉有超过6个月的缓慢进行性记忆减退。 2.测试发现有严重的情景记忆损害的客观证据:主要为回忆受损，通过暗示或再认测试不能显著改善或恢复正常。 3.在AD发病或AD进展时,情景记忆损害可与其他认知功能改变独立或相关。 支持性特征: B.颞中回萎缩 使用视觉评分进行定性评定〔参照特定人群的年龄常模〕，或对感兴趣区进行定量体积测定〔参照特定人群的年龄常模〕，磁共振显示海马、内嗅皮质、杏仁核体积缩小。 C.异常的脑脊液生物标记 β淀粉样蛋白1-42〔Aβ1-42〕浓度降低,总Tau蛋白浓度升高，或磷酸化Tau蛋白浓度升高，或此三者的组合。 将来发现并经验证的生物标记。 功能神经影像的特异性成像 双侧颞、顶叶葡萄糖代谢率减低。 其他经验证的配体，包括匹兹堡复合物B或1-{6-[〔