口服药物的吸收.ppt

第二章第二章 口服药物吸收口服药物吸收晨茨哮整圾哲溅舞睫抱坡茨拈珊抛煌荫书抒碧旅炽熏组昧洗咱皱锋隐秽龄口服药物的吸收口服药物的吸收9/22/20241第一节第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收药物的膜转运与胃肠道吸收 •膜转运（膜转运（membrane transportmembrane transport））: : 物质通物质通过生物膜（或细胞膜）的现象膜转运是过生物膜（或细胞膜）的现象膜转运是重要的生命现象之一重要的生命现象之一 • 药物的吸收（药物的吸收（absorptionabsorption））: : 是指药物是指药物从给药部位进入体循环的过程从给药部位进入体循环的过程商瓮傈齿戎却喝排巷铣熄欧喻区绚逢漳裁拘啃寒锹拌玛吠杆臃灾匝窍蜡献口服药物的吸收口服药物的吸收9/22/20242（一）生物膜的结构（一）生物膜的结构细胞膜主要由膜脂、蛋白质和少量糖类组成细胞膜主要由膜脂、蛋白质和少量糖类组成膜脂主要包括磷脂、糖脂和胆固醇三种类型膜脂主要包括磷脂、糖脂和胆固醇三种类型1 1））经典模型经典模型 由由DanielliDanielli与与DavsonDavson提出细胞膜经典提出细胞膜经典 模型（模型（classical modelclassical model））脂质双分子、带电荷的小孔、特殊载体和酶脂质双分子、带电荷的小孔、特殊载体和酶2 2））液态镶嵌模型液态镶嵌模型 由由SingerSinger和和NicolsonNicolson提出生物膜液提出生物膜液 态镶嵌模型态镶嵌模型 （（fluid mosaic modelfluid mosaic model））流动性、不对称性、糖脂和糖蛋白流动性、不对称性、糖脂和糖蛋白3 3））晶格镶嵌模型晶格镶嵌模型 由由WallachWallach提出晶格镶嵌模型提出晶格镶嵌模型脂质运动呈小片的点状分布脂质运动呈小片的点状分布→→解释了稳定性解释了稳定性一、生物膜结构与性质一、生物膜结构与性质匡呼颈被良辙某宫码湍彦逾孪溜增倡浸植秘愧流百脊插惶壁廊芜兆莉统疽口服药物的吸收口服药物的吸收9/22/20243上皮细胞膜液态镶嵌模型示意图上皮细胞膜液态镶嵌模型示意图奉夹攻沈句睁探砍龄潘蚁锁辜滚对环葡劳终酶驯光蔑周范痢树殊蹬葫箱祟口服药物的吸收口服药物的吸收9/22/20244（二）生物膜性质（二）生物膜性质1.1.膜的流动性膜的流动性 构成的脂质分子层是液态的，构成的脂质分子层是液态的，具有流动性。

具有流动性 2.2.膜结构的不对称性膜结构的不对称性 膜的蛋白质、脂膜的蛋白质、脂类及糖类物质分布不对称类及糖类物质分布不对称3.3.膜结构的半透性膜结构的半透性 膜结构具有半透性，某膜结构具有半透性，某些药物能顺利通过，另一些药物则不能通过些药物能顺利通过，另一些药物则不能通过菱敬遇跪辜柔湖疗节往椿擒雁街徽芦们宏苗秃自厦稽廉振炔卒童村坎凄凄口服药物的吸收口服药物的吸收9/22/20245（三）膜转运途径（三）膜转运途径1.1.细胞通道转运细胞通道转运 (transcellular pathway)(transcellular pathway): :- -药物借助其脂溶性或膜内蛋白的载体作用，穿过细胞而被吸收药物借助其脂溶性或膜内蛋白的载体作用，穿过细胞而被吸收的过程 -存在多种存在多种药物转运蛋白，药物转运蛋白，这是脂溶性药物及一些经主动机制吸这是脂溶性药物及一些经主动机制吸收药物的通道，是多数药物吸收的主要途径收药物的通道，是多数药物吸收的主要途径2.2.细胞旁路通道转运细胞旁路通道转运 (paracellular pathway)(paracellular pathway) -是指一些小分子物质经过细胞间连接处的微孔进入体循环的是指一些小分子物质经过细胞间连接处的微孔进入体循环的 过程。

过程 - -小分子水溶性药物可通过该通道转运吸收小分子水溶性药物可通过该通道转运吸收研葛剔兆宜盅玫今捍墒蘸翠爽淑空探矮烹呜阑眨加洗述垦章铂陶课顿妆妇口服药物的吸收口服药物的吸收9/22/20246二、药物转运机制二、药物转运机制药物跨膜转运机制示意图药物跨膜转运机制示意图芜呐嗽尺狭镊肿酝络抉闪呼奎炕另荤小袭毯葛凉沏褥庆柒捣蚜饲磊奏奠裹口服药物的吸收口服药物的吸收9/22/20247定义：定义：被动转运（被动转运（passive transportpassive transport）） 是指药物的膜是指药物的膜转运服从浓度梯度扩散原理，即从高浓度一侧向低浓度转运服从浓度梯度扩散原理，即从高浓度一侧向低浓度一侧扩散的过程一侧扩散的过程 1 1．单纯扩散．单纯扩散 单纯扩散是指药物的跨膜转运受膜两侧浓单纯扩散是指药物的跨膜转运受膜两侧浓度差限制过程单纯扩散属于度差限制过程单纯扩散属于一级速率一级速率过程，服从过程，服从Fick’sFick’s扩散定律：扩散定律： d dC C/d/dt t = -= -DAkDAk( (C CGIGI - - C)C)/ /h h 当药物口服后，胃肠道中的浓度大于血中的药物浓度，当药物口服后，胃肠道中的浓度大于血中的药物浓度， P P＝＝DAkDAk/ /h h 。

则上式可简化为：则上式可简化为： d dC C/d/dt t = = PCPCGIGI （一）被动转运（一）被动转运茶贷详尾判撩嫌蛔矩体衰酝寄桐恍僳柏署塑瓣争叹跃沈角秸逞弧衍扇侧裕口服药物的吸收口服药物的吸收9/22/202482 2．膜孔转运（．膜孔转运（membrane pore transportmembrane pore transport）：药物通过含水小）：药物通过含水小孔转运的过程孔转运的过程 上皮细胞膜上有约上皮细胞膜上有约0.40.4～～0.8nm0.8nm大小的微孔，这些贯穿细胞膜且充满水的大小的微孔，这些贯穿细胞膜且充满水的微孔是微孔是水溶性小分子药物的吸收通道水溶性小分子药物的吸收通道 膜孔内含有带正电荷的蛋白质或吸附有阳离子（如钙离子），其正电荷膜孔内含有带正电荷的蛋白质或吸附有阳离子（如钙离子），其正电荷形成的球形静电空间电场能排斥阳离子，形成的球形静电空间电场能排斥阳离子，阴离子药物容易通过阴离子药物容易通过。

被动转运的特点是：被动转运的特点是：①①药物从高浓度侧向低浓度侧的顺浓度梯度转运药物从高浓度侧向低浓度侧的顺浓度梯度转运②②不需要载体，膜对药物无特殊选择性不需要载体，膜对药物无特殊选择性③③不消耗能量，扩散过程与细胞代谢无关，不受细不消耗能量，扩散过程与细胞代谢无关，不受细胞代谢抑制剂的影响胞代谢抑制剂的影响④④不存在转运饱和现象和同类物竟争抑制现象不存在转运饱和现象和同类物竟争抑制现象 徐静由渝区湘节脾万悟懂判驾哀渍透编墨质遵炮庄陶识耻什豫余火臃理妄口服药物的吸收口服药物的吸收9/22/20249定义：定义：借助生物膜上载体蛋白的作用，使药物透过生物膜而借助生物膜上载体蛋白的作用，使药物透过生物膜而被吸收的过程称为载体媒介转运（被吸收的过程称为载体媒介转运（carrier-mediated carrier-mediated transporttransport）1 1．促进扩散．促进扩散 促进扩散（促进扩散（facilitated diffusionfacilitated diffusion））又称为易化扩散，是指某些物质在细胞膜载体的帮助下，又称为易化扩散，是指某些物质在细胞膜载体的帮助下，由膜高浓侧向低浓侧扩散的过程由膜高浓侧向低浓侧扩散的过程( (不耗能）。

不耗能）例：甲氨喋呤进入白细胞例：甲氨喋呤进入白细胞2 2．主动转运．主动转运 借助载体或酶促系统的作用，药物从膜借助载体或酶促系统的作用，药物从膜低浓度侧向高浓度侧的转运称为主动转运（低浓度侧向高浓度侧的转运称为主动转运（active active transporttransport）二）载体媒介转运（二）载体媒介转运冈踢词步羽接睹乡祖琢杂烬酗勋奇勉誉直选窜泼姬汤啮箔很衙策镐液腮彤口服药物的吸收口服药物的吸收9/22/202410主动转运的特点有主动转运的特点有： - -逆浓度梯度转运逆浓度梯度转运；； - -需要需要消耗机体能量消耗机体能量，能量来源主要由细胞代谢产生的，能量来源主要由细胞代谢产生的ATPATP提供；提供； - -需要载体需要载体参与，载体物质通常与药物有高度的选择性；参与，载体物质通常与药物有高度的选择性； - -主动转运的速率及转运量与载体的量及其活性有关，当主动转运的速率及转运量与载体的量及其活性有关，当药物浓度较高时，转运可出现饱和现象；药物浓度较高时，转运可出现饱和现象； - -结构类似物能产生竞争性抑制作用，相似物竞争载体结结构类似物能产生竞争性抑制作用，相似物竞争载体结合位点，影响药物的转运和吸收；合位点，影响药物的转运和吸收； - -受代谢抑制剂的影响；受代谢抑制剂的影响； - -有结构特异性和部位特异性。

有结构特异性和部位特异性挡也牵懂洲辜寸妖场酶荐墙唐势帆纬森云汁孽嫩藐灶高族忆辊痉仍帽鹃震口服药物的吸收口服药物的吸收9/22/202411 被动转运与载体媒介转运速率示意图被动转运与载体媒介转运速率示意图聚拾累渣事险构禾鉴采民友占脂叼避劝泰肆蒙辜滞葡龙屡轴咏市彤公书许口服药物的吸收口服药物的吸收9/22/202412载体：载体： 离子泵：离子泵： Na-K-ATP Na-K-ATP Ca Ca2+2+泵泵 I I2 2泵泵 药物外排泵药物外排泵””（（drug exflux pumpdrug exflux pump）），，P-P-糖糖蛋白（蛋白（P-glycoproteinP-glycoprotein））: :　　　　可能量依赖性的将细胞内药物泵出到细胞外可能量依赖性的将细胞内药物泵出到细胞外桨乍疟宵鳞覆忧丈摇疏恿途玫接茨嗡掳登坡篮三汉澄壤缝罐揣札累抢迅谣口服药物的吸收口服药物的吸收9/22/202413 （三）膜动转运（三）膜动转运 定义：定义：（（membrane mobile transportmembrane mobile transport））是指通过细胞膜的是指通过细胞膜的主动变形主动变形将药物摄入细胞内将药物摄入细胞内或从细胞内释放到细胞外的转运过程或从细胞内释放到细胞外的转运过程。

入胞作用（入胞作用（endocytosisendocytosis）） 出胞作用（出胞作用（exocytosisexocytosis））胞饮作用胞饮作用（（pinocytosispinocytosis））：： 摄取的药物为摄取的药物为溶解溶解 物或液体物或液体吞噬作用吞噬作用（（phagocytosisphagocytosis））：摄取的物质为：摄取的物质为大分子大分子 或颗粒状物或颗粒状物宴啼涸已瞧吊惩浮洽窘但酒汞佐唯撩闯懒熙草斟层寓御雷皖诱藻烤毛气鸵口服药物的吸收口服药物的吸收9/22/202414三、胃肠道的结构与功能三、胃肠道的结构与功能 胃肠道是口服药物的必经通道，由胃肠道是口服药物的必经通道，由胃、胃、小肠、大肠小肠、大肠三部分组成三部分组成株硝搀广帚酒草玫氦挪桔抡会仗砾楚仔铜哈右剑也费淑压岩空防级饶臻弧口服药物的吸收口服药物的吸收9/22/202415人体胃肠道解剖图人体胃肠道解剖图饶酪勇坠盯丫突捐俺莎持热厩小拘茸婉祈钞彝鹤九恬扦因惧诞驭巍段劈虞口服药物的吸收口服药物的吸收9/22/202416胃肠道生理和药物吸收胃肠道生理和药物吸收部位 pH 长度（cm） 表面积 转运时间胃 1～4 － 小 0.5~3 (hr)十二指肠 4～6 20～30 较大 6 (sec)空肠 6～7 150～250 很大 1.5~7（hr）回肠 6.5～7.5 200～350 很大 盲肠/右结肠 5.5～7.5 90～150 较小 14~80 (hr)左结肠/直肠 6.1~7.5拦囚陶黍桨友返讼嘘堆刁临昭暴琢占虽痔烩冀感奎浩艺监疏信挠旋粘闹育口服药物的吸收口服药物的吸收9/22/202417（一）（一） 胃胃•胃黏膜表面虽然有许多胃黏膜表面虽然有许多褶壁褶壁，但由于，但由于缺乏绒毛缺乏绒毛，吸，吸收面积有限，酸性药物可吸收。

收面积有限，酸性药物可吸收 •成人每天分泌约成人每天分泌约2 L2 L胃液胃液胃液含有以胃蛋白酶为胃液含有以胃蛋白酶为主的酶类和主的酶类和0.4%0.4%~0.5%0.5%的盐酸，具有稀释、消化食的盐酸，具有稀释、消化食物的作用物的作用 •胃上皮细胞的表面覆盖着一层胃上皮细胞的表面覆盖着一层1.01.0~1.5mm1.5mm厚的黏液厚的黏液层，它主要由粘多糖组成，为细胞表面提供了一层层，它主要由粘多糖组成，为细胞表面提供了一层保护层•口服的药物在胃内的停留过程中口服的药物在胃内的停留过程中大部分崩解、分散大部分崩解、分散和溶解和溶解 棺淹苟脯吗驾梦皆饰辖吮录干始维宪扰袜婆绩略键柴崩善牛县互从红趋纠口服药物的吸收口服药物的吸收9/22/202418（二）小肠（二）小肠•小肠由十二指肠、空肠和回肠组成，全长约小肠由十二指肠、空肠和回肠组成，全长约2 2~3 3ｍ，直径约ｍ，直径约4mm4mm十二指肠与胃相连，胆管和胰腺管开口于此，排出胆汁和胰液，十二指肠与胃相连，胆管和胰腺管开口于此，排出胆汁和胰液，帮助消化和中和部分胃酸使消化液帮助消化和中和部分胃酸使消化液pHpH升高 •小肠黏膜面上分布有许多环状小肠黏膜面上分布有许多环状褶壁褶壁(kerckring)(kerckring)，并拥有大量指，并拥有大量指状突起的状突起的绒毛绒毛(villi)(villi)。

绒毛是小肠黏膜表面的基本组成部分，绒毛是小肠黏膜表面的基本组成部分，长度约长度约0.50.5~1.5mm1.5mm，绒毛内含丰富的血管、毛细血管以及乳糜淋，绒毛内含丰富的血管、毛细血管以及乳糜淋巴管，是物质吸收的主要部位巴管，是物质吸收的主要部位 •小肠黏膜固有层疏松结缔组织中的淋巴小结的集合体小肠黏膜固有层疏松结缔组织中的淋巴小结的集合体----派伊尔氏派伊尔氏结（结（Peyer’s patchesPeyer’s patches，，PPsPPs），），与微粒吸收密切相关与微粒吸收密切相关 应数阉谤米歪岭矿俘廊害宙相锨闪沛受择抖岩西罐哆许囤酌疽穷橱钒寿画口服药物的吸收口服药物的吸收9/22/202419小肠绒毛示意图小肠绒毛示意图小肠微绒毛示意图小肠微绒毛示意图（二）小肠（二）小肠侧豹娃坠封旬酉该靠擅情眩翅疲敌挠伏云样驱篮雪童囤剪栏湖图选哎雏掂口服药物的吸收口服药物的吸收9/22/202420（三）大肠（三）大肠•黏膜上有皱纹但没有绒毛黏膜上有皱纹但没有绒毛•停留时间长：停留时间长：2020~30h30h•蛋白水解酶相对胃和小肠少的多蛋白水解酶相对胃和小肠少的多•菌群丰富，厌氧菌菌群丰富，厌氧菌400400余种：余种：糖苷酶、多糖酶、偶氮还原酶糖苷酶、多糖酶、偶氮还原酶•分泌液少，药物释放可获高浓度梯度分泌液少，药物释放可获高浓度梯度•pHpH可能比小肠低可能比小肠低肪嘱穷潘瓦志早基您谭掣翰杠祁沼邮蛋陨泛蔽钧内鄙京挺女乎蛆辫塌轰牟口服药物的吸收口服药物的吸收9/22/202421•一、一、消化系统消化系统因素因素 -1. -1.胃肠液的成分与性质胃肠液的成分与性质 -2. -2.胃排空和胃空速率胃排空和胃空速率 -3. -3.肠内运行肠内运行 -4. -4.食物的影响食物的影响 -5. -5.胃肠道代谢作用的影响胃肠道代谢作用的影响•二、循环系统因素二、循环系统因素•三、疾病因素三、疾病因素第二节第二节 影响药物吸收的生理因素影响药物吸收的生理因素窝风佯透缘蝇娃峨禾丑拌范躯可迁篙吕岩冠贵技袱巴概若隧溶贰禁遏戮曙口服药物的吸收口服药物的吸收9/22/202422（一）胃肠液的成分与性质（一）胃肠液的成分与性质 -pH-pH环境：环境：1 1~7.67.6不等，不同的不等，不同的pHpH环境决定弱酸性弱碱性物质的解离状态环境决定弱酸性弱碱性物质的解离状态 - -含有酶类：胃蛋白酶、胰酶能分解多肽及蛋白质物质含有酶类：胃蛋白酶、胰酶能分解多肽及蛋白质物质 - -胆酸盐：表面活性剂，能增加难溶性药物的溶解度，提高其生物利胆酸盐：表面活性剂，能增加难溶性药物的溶解度，提高其生物利 用度。

用度 - -粘性多糖－蛋白复合物：某些药物可与其结合而使药物不能或不完全粘性多糖－蛋白复合物：某些药物可与其结合而使药物不能或不完全 吸收 - -不流动水层（不流动水层（stagnant layerstagnant layer）：）：是高脂溶性药物透膜吸收的屏障是高脂溶性药物透膜吸收的屏障 - -溶媒牵引效应（溶媒牵引效应（solvent drag effectsolvent drag effect）：）：水分的吸收对药物跨膜转运水分的吸收对药物跨膜转运 有促进作用有促进作用 一、消化系统因素一、消化系统因素案势熊妻傅沏女斧牺锈科绊叼泛谅馈饶辫徐驱饯瞧惩鲁围堤命临桂蝴良格口服药物的吸收口服药物的吸收9/22/202423( (二）胃排空和胃空速率二）胃排空和胃空速率•胃排空胃排空 胃内容物从胃幽门排入十二指肠的过程称胃内容物从胃幽门排入十二指肠的过程称为胃排空。

为胃排空•胃空速率胃空速率 胃排空的快慢用胃空速率（胃排空的快慢用胃空速率（gastric gastric emptying rateemptying rate）来描述由于小肠表面积大，大）来描述由于小肠表面积大，大多数药物的多数药物的主要吸收部位在小肠主要吸收部位在小肠，故胃排空加快，，故胃排空加快，到达小肠部位所需的时间缩短，有利于药物吸收，到达小肠部位所需的时间缩短，有利于药物吸收，产生药效时间也加快产生药效时间也加快 •胃排空按照胃排空按照一级速率过程一级速率过程进行，服从下式：进行，服从下式： lg lgV Vt t＝＝lglgV V0 0－－K Kemem··t t / 2.303 / 2.303 •胃排空速率与胃内容物体积成正比胃排空速率与胃内容物体积成正比姓朝乘机里韭汹瓦魁拿国霓帐披袍扭绣茄拷辰尾鞭签馅簇撬像神鄙高岳漓口服药物的吸收口服药物的吸收9/22/202424影响胃空速率的因素：影响胃空速率的因素： •①①食物理化性质的影响：稀的食物快于稠的、液体快于固体；食物理化性质的影响：稀的食物快于稠的、液体快于固体；•②②胃胃内内容容物物粘粘度度、、渗渗透透压压：：低低粘粘度度、、低低渗渗透透压压胃胃内内容容物物，，一一般般胃胃空速率较大；空速率较大；•③③食物的组成：糖类食物的组成：糖类> >蛋白质蛋白质> >脂肪；脂肪；•④④药药物物的的影影响响：：服服用用某某些些药药物物如如抗抗胆胆碱碱药药、、抗抗组组胺胺药药、、止止痛痛药药、、麻醉药等使胃空速率都可下降；麻醉药等使胃空速率都可下降；•⑤⑤其其他他因因素素：：如如右右侧侧卧卧比比左左侧侧卧卧胃胃排排空空快快，，精精神神因因素素等等也也会会对对胃胃排空产生影响。

排空产生影响焕浓岸骇拥去玉柴树寅报蝴冲蔓呈可细竟陪求佳普贺植久剥率蔚池缀尉咨口服药物的吸收口服药物的吸收9/22/202425（三）肠内运行（三）肠内运行•小肠的固有运动有节律性小肠的固有运动有节律性分节运动、蠕动运动和黏膜与绒毛分节运动、蠕动运动和黏膜与绒毛的运动的运动三种三种 •分节运动以肠环型肌的舒张与收缩运动为主分节运动以肠环型肌的舒张与收缩运动为主，常在一段小肠，常在一段小肠内进行较长时间（内进行较长时间（20min20min），很少向前推进，使小肠内容物），很少向前推进，使小肠内容物不断分开又不断混合，并反复与吸收黏膜接触不断分开又不断混合，并反复与吸收黏膜接触 •蠕动运动使内容物分段向前推进蠕动运动使内容物分段向前推进，速度较慢，通常是到达一，速度较慢，通常是到达一个新的肠段，再开始分节运动个新的肠段，再开始分节运动 •黏膜与绒毛的运动是由局部刺激而发生的黏膜肌层收缩造成黏膜与绒毛的运动是由局部刺激而发生的黏膜肌层收缩造成的，有利于药物的充分吸收的，有利于药物的充分吸收 -- --肠内运行受到：药物、生理、病理因素的影响肠内运行受到：药物、生理、病理因素的影响寻恨撵贱烬裳拟绦渭卿僚掷卯耳探怠努通季酥拨饰懈伺油奶坦吧给堵擅工口服药物的吸收口服药物的吸收9/22/202426 （四）食物的影响（四）食物的影响•延缓或减少药物的吸收延缓或减少药物的吸收- -固体制剂崩解、溶出固体制剂崩解、溶出↓↓，扩散，扩散↓, ↓, - -药物溶解度药物溶解度↓↓等等- -胃排空胃排空↓↓•促进药物的吸收促进药物的吸收- -胆汁分泌胆汁分泌↑↑：增加了难溶性药物的溶解度而促进其吸收；：增加了难溶性药物的溶解度而促进其吸收； - -胃排空胃排空↓↓：可延长溶出较慢的药物在胃内滞留：可延长溶出较慢的药物在胃内滞留 ；有部位特异性吸收的药；有部位特异性吸收的药物可因食物减慢胃空速率而增加吸收；物可因食物减慢胃空速率而增加吸收；- -血流量增加：药物转运加快，吸收增加，药物的生物利用度增大；血流量增加：药物转运加快，吸收增加，药物的生物利用度增大； - -抑制抑制p-gpp-gp：柚汁可使苯二氮卓类药物、钙结抗剂和抗组胺药特非那汀的吸：柚汁可使苯二氮卓类药物、钙结抗剂和抗组胺药特非那汀的吸收总量增加收总量增加3 3~6 6倍以上。

倍以上 臆啄舟诽娶拭屯欧陵卜线缓辰移悼蔗衍炔航凉沪雁寝替励责箭撼戒晦完技口服药物的吸收口服药物的吸收9/22/202427（五）胃肠道代谢作用的影响（五）胃肠道代谢作用的影响•消化道黏膜内存在着消化道黏膜内存在着多种多种消化酶和肠道菌消化酶和肠道菌丛产生的酶丛产生的酶•肠道代谢可在肠腔进肠道代谢可在肠腔进行，也可在肠壁发生，行，也可在肠壁发生，既可在细胞内产生，既可在细胞内产生，也可在细胞外进行也可在细胞外进行•主要有水解反应、结主要有水解反应、结合反应等合反应等 除弄伊之眷咒凶仕黔壮廓筐旧延伴男驼哨促应珠眯庇块别糙溪育轻腿纳底口服药物的吸收口服药物的吸收9/22/202428 二、循环系统因素二、循环系统因素（一）胃肠血流速度（一）胃肠血流速度- -当药物的透膜速率小于血流速率时，当药物的透膜速率小于血流速率时，透膜透膜是吸收的限速过程；是吸收的限速过程；- -当透膜速率大于血流速率时，当透膜速率大于血流速率时，血流血流是吸收的限速过程是吸收的限速过程 -血流下降，吸收部位运走药物的能力降低，血流下降，吸收部位运走药物的能力降低， 不能维持不能维持漏槽状态（漏槽状态（sink statesink state），），药物吸收降低。

药物吸收降低 -在胃肠道中，溶出的药物透膜后不断地被血液循环运走，在胃肠道中，溶出的药物透膜后不断地被血液循环运走， 使胃肠道膜两侧始终维持较高的药物浓度差，这种状态就称为使胃肠道膜两侧始终维持较高的药物浓度差，这种状态就称为漏槽状态漏槽状态 皇止枝浸锅很润酗抱茂条梯溯吧犹埔慎肛片玄魔抉腋夸音渴拯遗涂墙滨措口服药物的吸收口服药物的吸收9/22/202429（二）肝首过作用（二）肝首过作用•在肝药酶作用下，药物可产生生物转化而使药物进入体循环在肝药酶作用下，药物可产生生物转化而使药物进入体循环前降解或失活，这种作用称为前降解或失活，这种作用称为““肝首过作用肝首过作用””或或““肝首过效肝首过效应（应（liver first pass effectliver first pass effect））”” •肝首过效应愈大，药物被代谢越多，其血药浓度也愈小，药肝首过效应愈大，药物被代谢越多，其血药浓度也愈小，药效会受到明显的影响效会受到明显的影响 淋巴液的流速比血流慢得多，约为血流的淋巴液的流速比血流慢得多，约为血流的 1 / 500 1 / 500 ~ 1 / 1000 1 / 1000。

•经淋巴系统吸收的药物不经过肝脏，不受肝首过作用的影响经淋巴系统吸收的药物不经过肝脏，不受肝首过作用的影响•大分子药物、淋巴靶向药物大分子药物、淋巴靶向药物（三）淋巴循环（三）淋巴循环垮纵识壶盒奢篷仙杭讫倡沁差曳判众肿卢衡草伤飞降殷暖辩江毯稻蕊荆挎口服药物的吸收口服药物的吸收9/22/202430三、疾病因素三、疾病因素•疾病常造成生理功能紊乱从而影响药物吸收：疾病常造成生理功能紊乱从而影响药物吸收：- -胃酸缺乏病人，其胃的胃酸缺乏病人，其胃的pHpH的变化影响药物从剂型中的溶出及吸收；的变化影响药物从剂型中的溶出及吸收；- -腹泻时肠内容物快速通过小肠而能降低药物的吸收，或改变肠绒毛生理腹泻时肠内容物快速通过小肠而能降低药物的吸收，或改变肠绒毛生理功能干扰吸收；功能干扰吸收；- -器官组织切除器官组织切除- -甲状腺功能障碍甲状腺功能障碍- -肝脏疾病：肝脏疾病：----门脉高压症伴有小肠黏膜水肿或结肠异常，影响药物从消化道吸收门脉高压症伴有小肠黏膜水肿或结肠异常，影响药物从消化道吸收 ----肝硬化病人由于肝细胞活性下降及合并门静脉旁路，可引起口服生物利肝硬化病人由于肝细胞活性下降及合并门静脉旁路，可引起口服生物利用度的增加用度的增加疲他窟吨滚拒寨金铸膛麓侯掖柞捕毁彩咏孽皿资纳围烬祖遗件毫误潮实谩口服药物的吸收口服药物的吸收9/22/202431一、解离度和脂溶性一、解离度和脂溶性•（一）解离度（一）解离度 构成消化道上皮细胞膜为类脂膜，它是药物吸构成消化道上皮细胞膜为类脂膜，它是药物吸收的屏障。

通常脂溶性较大未解离型分子容易通收的屏障通常脂溶性较大未解离型分子容易通过，而解离后的离子型不易透过，难以吸收过，而解离后的离子型不易透过，难以吸收 pHpH－分配－分配假说（假说（pH - partition hypothesispH - partition hypothesis）：）：药物的吸收取决于药物在胃肠道中的解离状态和药物的吸收取决于药物在胃肠道中的解离状态和油油/ /水分配系数的学说水分配系数的学说 第三节第三节 影响药物吸收的物理化学因素影响药物吸收的物理化学因素社俏唬涧妙俐孙膘摇旨爵户兑泡芯搁盅校灭铁岭酉呛束鸦监钩社滦肩冕罕口服药物的吸收口服药物的吸收9/22/202432-Hendreson - Hasselbalch 方程式方程式：描述胃肠液中未解离：描述胃肠液中未解离型与解离型药物浓度之比是药物解离常数型与解离型药物浓度之比是药物解离常数pKa与消化道与消化道pH的的函数，函数， 弱酸性药物：弱酸性药物：pKa – pH = lg (Cu / Ci) 弱碱性药物：弱碱性药物：pKa – pH = lg (Ci / Cu) 式中式中Cu，，Ci分别为未解离型和解离型药物的浓度。

分别为未解离型和解离型药物的浓度 -通常药物在小肠中的吸收比通常药物在小肠中的吸收比pH－分配假说所预测的值要高，－分配假说所预测的值要高，原因有：原因有： ①①小肠吸收表面微环境比肠内小肠吸收表面微环境比肠内pH低；低； ②②小肠吸收表面积大小肠吸收表面积大壤寇沂殃碎疫呈讯津销元凌韶髓恤腾蜂虑舍缨诺坯畅疹县江蓝拘咱坠挺朱口服药物的吸收口服药物的吸收9/22/202433（二）（二） 脂溶性脂溶性•胃肠上皮细胞为类脂膜，是药物吸收的通道，也胃肠上皮细胞为类脂膜，是药物吸收的通道，也是一层屏障是一层屏障•评价药物脂溶性大小的参数是评价药物脂溶性大小的参数是油油/ /水分配系数水分配系数（（Ko/w,PKo/w,P）• 针对针对单纯扩散单纯扩散的药物的药物溶氨保饥虎炎诅迈盂杏坝拈应讫披麻配欲和造旨糠睛梧比因忆法锤键吕美口服药物的吸收口服药物的吸收9/22/202434药物脂溶性、分子量与透膜性的关系药物脂溶性、分子量与透膜性的关系浓被孕善挞其痘李俭斋弛禹澎摇而桔啸嘶巴我翁叼堤枕淹守棵锅范瞳瘦闺口服药物的吸收口服药物的吸收9/22/202435药物溶出原理示意图药物溶出原理示意图 二、溶出速率二、溶出速率•定义：定义：溶出速率（溶出速率（dissolution ratedissolution rate））是指在一定溶出条件是指在一定溶出条件下，单位时间药物溶解的量。

下，单位时间药物溶解的量 塌垣黔酗慈杰楼失窑垛烘故虚畴踢噎孤冻祈光曙名辟颅凄冠糜批掏活雹词口服药物的吸收口服药物的吸收9/22/202436•Noyes-Whitney Noyes-Whitney 溶出方程溶出方程：： （一）药物溶出理论（一）药物溶出理论在胃肠道中，溶出的药物不断地透膜吸收入血，形成漏槽状态（在胃肠道中，溶出的药物不断地透膜吸收入血，形成漏槽状态（sink sink statestate）与C Cs s相比，相比，C C值是很小的，即值是很小的，即C Cs>>s>>C C，，C C值可忽略不计值可忽略不计影响溶出速度的因素：影响溶出速度的因素：1.1.粒径大小粒径大小 2.2.溶解度溶解度 3.3.粘度和温度粘度和温度糯揩油磨型比汉来见攻拦抒械茅那瘦踏理嘎供恫小墨耸博魔夕盎柒贿浊牌口服药物的吸收口服药物的吸收9/22/202437 （二）影响溶出的药物理化性质（二）影响溶出的药物理化性质1.1.药物的溶解度药物的溶解度 弱酸或弱碱性化合物的溶解度与弱酸或弱碱性化合物的溶解度与pHpH的关系密切，胃肠道不同部位的溶出速率不同的关系密切，胃肠道不同部位的溶出速率不同。

弱酸的总溶解度为：弱酸的总溶解度为： ( 2-9 ) ( 2-9 ) [HA] [HA]是未解离的酸性药物的固有溶解度（用是未解离的酸性药物的固有溶解度（用C C0 0表示），表示），[A-][A-]是阴离子浓度是阴离子浓度阴离子浓度可用解离常数阴离子浓度可用解离常数K Ka a与与C C0 0的乘积表示，则有：的乘积表示，则有： （（2-102-10）） 同理，弱碱性化合物的溶解度为：同理，弱碱性化合物的溶解度为： （（2-112-11）） 将上述两式分别代入将上述两式分别代入Noyes WhitneyNoyes Whitney方程，则得弱酸性药物的溶出速率方程：方程，则得弱酸性药物的溶出速率方程： 同理，弱碱性药物的溶出速率方程：同理，弱碱性药物的溶出速率方程：心檀屹谤坍臃罗蜂膜鄙迂肄碍貉沧冲势番牢翘持巨蛾絮弥碟开牡磨蜂较噎口服药物的吸收口服药物的吸收9/22/2024382.2.粒子大小粒子大小 - -从从Noyes WhitneyNoyes Whitney方程可知，药物的粒子大小与溶出速度有一定关系。

方程可知，药物的粒子大小与溶出速度有一定关系相同重量的药物粉末，其表面积随粉末粒子直径的减少而增加相同重量的药物粉末，其表面积随粉末粒子直径的减少而增加 - -粒径和表面积的关系为：粒径和表面积的关系为： S S= =（（6/6/d d）） × × （（W W/ /D D）） 粒子直径（μm）1克粒子的总表面积(cm2) 1000 60 100 600 10 6000 1 60000临界粒径（临界粒径（critical particle size critical particle size ，，CPSCPS）：）：是指不影响药物吸收的最大粒径是指不影响药物吸收的最大粒径 （二）影响溶出的药物理化性质（二）影响溶出的药物理化性质卑铅篓激林骄勾梅悸跋廉皆狱嚷惑地痰取疯氯邯念尾捉迄傈媚缩绚锻蔓椭口服药物的吸收口服药物的吸收9/22/2024393 3．多晶型．多晶型 - -化学结构相同的药物，由于结晶条件不同，可得到数种晶格排列不同的晶化学结构相同的药物，由于结晶条件不同，可得到数种晶格排列不同的晶型，这种现象称为型，这种现象称为多晶型（多晶型（polymorphismpolymorphism））。

- -稳定型：稳定型：熵值最小、熔点高、溶解度小、溶出速度慢熵值最小、熔点高、溶解度小、溶出速度慢 - -亚稳定型：亚稳定型：熵值较小、熔点较低、溶解度较大、溶出速度较快在常温下熵值较小、熔点较低、溶解度较大、溶出速度较快在常温下比较稳定比较稳定 - -不稳定型：溶解度大，易于转化为稳定型不稳定型：溶解度大，易于转化为稳定型 - -无定型无定型 ：：不必克服晶格能，溶出最快，但在贮存过程中甚至在体内转化成不必克服晶格能，溶出最快，但在贮存过程中甚至在体内转化成稳定型稳定型 亚稳定型药物通常有较大的溶解度和溶出速度，所以一般选用亚稳定型，亚稳定型药物通常有较大的溶解度和溶出速度，所以一般选用亚稳定型，但晶型可以转化，应注意以下操作条件：但晶型可以转化，应注意以下操作条件： （（1 1）熔融和加热（）熔融和加热（2 2）粉碎与研磨粉碎与研磨 （二）影响溶出的药物理化性质（二）影响溶出的药物理化性质羚娶峭苍载估尚镶坠下炉纯匿矾屈占菌俊泣桐域掺德嚎雇贸纺椿杉皿货著口服药物的吸收口服药物的吸收9/22/2024404 4．溶剂化物．溶剂化物 - -药物含有溶媒而构成的结晶称为药物含有溶媒而构成的结晶称为溶剂化物。

溶剂化物 - -溶剂为水的称为水合物，不含水溶剂为水的称为水合物，不含水的为无水物的为无水物 - -溶出速度大小一般顺序：水合物溶出速度大小一般顺序：水合物＜无水物＜有机溶剂化物＜无水物＜有机溶剂化物 口服氨苄青霉素两种混悬剂的血药浓度口服氨苄青霉素两种混悬剂的血药浓度 （二）影响溶出的药物理化性质（二）影响溶出的药物理化性质声粥搓耽柒仑扯钒榴袁苗待勋炕民晓原共控柑教晌匝菲忱潦钻留妖选鲤赔口服药物的吸收口服药物的吸收9/22/202441 三、药物在胃肠道的稳定性三、药物在胃肠道的稳定性•1.1.受胃肠道的受胃肠道的pHpH的影响的影响 - -硝酸甘油片和硝酸戊四醇酯，口服后，水解失效，疗效很低硝酸甘油片和硝酸戊四醇酯，口服后，水解失效，疗效很低•2.2.受胃肠道酶（上皮细胞内的酶系、肠内菌丛）降解作用受胃肠道酶（上皮细胞内的酶系、肠内菌丛）降解作用 - -阿司匹林的脱乙酰化、水杨酰胺与葡萄糖醛酸的结合、左旋多巴的脱羧反阿司匹林的脱乙酰化、水杨酰胺与葡萄糖醛酸的结合、左旋多巴的脱羧反应及蛋白、多肽类药物等的酶解破坏应及蛋白、多肽类药物等的酶解破坏。

•防止药物在胃肠道不稳定的方法：防止药物在胃肠道不稳定的方法： - -制成药物的制成药物的衍生物和前体药物衍生物和前体药物，提高药物的稳定性提高药物的稳定性 青霉素青霉素------------氨苄青霉素氨苄青霉素 红霉素红霉素----------------红霉素丙酸酯红霉素丙酸酯 竹桃霉素竹桃霉素------------------三乙酰竹桃霉素在胃酸中稳定三乙酰竹桃霉素在胃酸中稳定 - -制剂制剂包衣包衣技术也是防止药物在胃酸中不稳定的有效措施技术也是防止药物在胃酸中不稳定的有效措施蕴墅住务伤希摧部渣樊缆癌肆厩统蚕赠撬训扩浦弦鼻喜匝成势涸仑惠陕词口服药物的吸收口服药物的吸收9/22/202442第四节第四节 剂型及剂型因素对药物吸收的影响剂型及剂型因素对药物吸收的影响一、固体制剂的崩解与溶出一、固体制剂的崩解与溶出 （一）崩解（一）崩解 崩解崩解(disintegration)(disintegration)系指固体制剂在检查时限内全部崩解或溶散系指固体制剂在检查时限内全部崩解或溶散成碎粒的过程。

成碎粒的过程 - -除不溶性包衣材料或破碎的胶囊壳外，应通过筛网除不溶性包衣材料或破碎的胶囊壳外，应通过筛网 - -固体药物制剂的崩解是药物从固体制剂中释放和吸收的前提，特别固体药物制剂的崩解是药物从固体制剂中释放和吸收的前提，特别是难溶性药物的固体制剂在崩解成碎粒后，有效表面积增加，有利是难溶性药物的固体制剂在崩解成碎粒后，有效表面积增加，有利于药物的溶解和释放，制剂崩解的快慢及崩解后颗粒的大小均有可于药物的溶解和释放，制剂崩解的快慢及崩解后颗粒的大小均有可能影响药物疗效能影响药物疗效 - -固体药物制剂的崩解度不能完全反映其内在质量、药物在体内的吸固体药物制剂的崩解度不能完全反映其内在质量、药物在体内的吸收和呈现药效的情况、药物之间及药物与赋形剂之间的相互作用收和呈现药效的情况、药物之间及药物与赋形剂之间的相互作用考窗糙勉譬邱莆焙票姆窜岩剩追砧碌铝佃稼醇迸抑腥作毗蔡洋介伦盲榷戊口服药物的吸收口服药物的吸收9/22/202443（二）溶出（二）溶出 1 1、溶出度的测定、溶出度的测定 溶出度溶出度(dissolution)(dissolution)是指在规定溶出介是指在规定溶出介质中，药物从片剂或胶囊剂等固体制剂溶出的速度和程度。

质中，药物从片剂或胶囊剂等固体制剂溶出的速度和程度 - -测定方法测定方法 溶出度测定有转篮法、桨法、循环法及崩解仪法溶出度测定有转篮法、桨法、循环法及崩解仪法等 2005 2005年版中国药典二部附录规定溶出度测定法第一法年版中国药典二部附录规定溶出度测定法第一法（转篮法）、第二、三法（桨法）转篮法）、第二、三法（桨法） - -溶出介质溶出介质 溶出介质有人工胃液，人工肠液，溶出介质有人工胃液，人工肠液，蒸馏水蒸馏水等，有等，有时还需加入适量的表面活性剂，有机溶剂等，满足时还需加入适量的表面活性剂，有机溶剂等，满足漏槽条件漏槽条件病办佑帖遏世芯乾尹氦井慨报胃边爷泉钳散折裕雇夜祖建烩礁霄沈戊咸障口服药物的吸收口服药物的吸收9/22/202444 2. 溶出度参数溶出度参数进行固体制剂溶出度研究及计算溶出度参数的进行固体制剂溶出度研究及计算溶出度参数的目的目的主要有主要有: : - -由体外实验求测出若干参数，用以由体外实验求测出若干参数，用以描述描述药物或药物制剂在体外溶出或药物或药物制剂在体外溶出或释放的规律；释放的规律； - -以体外若干参数为指标，以体外若干参数为指标，比较比较不同原料（粒度、晶型等的不同）、处不同原料（粒度、晶型等的不同）、处方、工艺过程、剂型等对制剂质量的影响关系；方、工艺过程、剂型等对制剂质量的影响关系； - -寻找寻找能与体内参数密切相关的体外参数，作为制剂质量的控制能与体内参数密切相关的体外参数，作为制剂质量的控制标准标准。

陕来交助泊稿喂烁保贴她咀懊绘穿遂去仗伴群爆垒授撞痈渍捻崔钻俘椎腰口服药物的吸收口服药物的吸收9/22/202445三种不同片剂（三种不同片剂（A A、、B B、、C C）和糖衣片）和糖衣片D D的累积溶出百分率示意图的累积溶出百分率示意图 把体躺灭陛悼增昏滁扎景忻坚年宫咽存亮坪出人摄此揍恰天劈瘩汤溃遭洒口服药物的吸收口服药物的吸收9/22/202446•理想的体外溶出数据应与体内药物吸收有相关性理想的体外溶出数据应与体内药物吸收有相关性•溶出试验的实验设计要尽可能根据体外－体内的相关性来制定溶出试验的实验设计要尽可能根据体外－体内的相关性来制定•中国药典中国药典20052005版二部附录中规定，版二部附录中规定，普通片剂普通片剂4545分钟内溶出的药物量必须分钟内溶出的药物量必须达到达到70%70%以上以上•缓控释制剂缓控释制剂通常可按以下规律设计释放度标准：释放度测定至少需三个通常可按以下规律设计释放度标准：释放度测定至少需三个时间点，第一个取样时间为四分之一给药间隔，释放量为时间点，第一个取样时间为四分之一给药间隔，释放量为20%20%～～50%50%；第；第二个取样时间为二分之一给药间隔，释放量为二个取样时间为二分之一给药间隔，释放量为45%45%～～75%75%；第三个取样时；第三个取样时间在二分之一至一个给药间隔之间，间在二分之一至一个给药间隔之间，释放量应不少于释放量应不少于75%75%。

3. 固体制剂溶出标准的制订固体制剂溶出标准的制订 徘翠椒购朗灾卿郧惊因畅混栈虏擒豁菏锤暮逸颁珐杂澈噪若军疑导膝违岁口服药物的吸收口服药物的吸收9/22/202447二、剂型对药物吸收的影响二、剂型对药物吸收的影响•剂型中药物的吸收和生物利用度情况取决于剂型释放药物剂型中药物的吸收和生物利用度情况取决于剂型释放药物的速度与数量的速度与数量•一般认为，口服剂型生物利用度高低的顺序为：一般认为，口服剂型生物利用度高低的顺序为： 溶液剂溶液剂 > > 混悬剂混悬剂 > > 颗粒剂颗粒剂 > > 胶囊剂胶囊剂 > > 片剂片剂 > > 包衣片包衣片丢画揉萤复夷圆悠烦魂捌良漆创妙愈捌枕郭识右石聪您颗抑析午省器漆绕口服药物的吸收口服药物的吸收9/22/202448 （一）液体制剂（一）液体制剂1. 1. 溶液剂溶液剂 - -吸收是吸收是口服剂型中最快、且较完全的，生物利用度高口服剂型中最快、且较完全的，生物利用度高2 2．乳剂．乳剂 - -口服乳剂生物利用度较高口服乳剂生物利用度较高 - -乳剂在胃肠道提供较大的油相表面积乳剂在胃肠道提供较大的油相表面积 - -乳剂中的乳化剂对胃肠道黏膜的作用乳剂中的乳化剂对胃肠道黏膜的作用 - -油相促进胆汁分泌，有利于难溶性药物吸收油相促进胆汁分泌，有利于难溶性药物吸收 - -油脂性药物在油相有利于向淋巴系统转运油脂性药物在油相有利于向淋巴系统转运3 3．混悬剂．混悬剂 - -溶解过程是否为吸收的限速过程取决于药物的溶解度和溶解过程是否为吸收的限速过程取决于药物的溶解度和溶出速度。

溶出速度镶共满疙印诀莫候遂阜坤迎蓉傻姚磅彦陨疙痕霄栽却劫秤姜妹蔫烯乞件震口服药物的吸收口服药物的吸收9/22/202449 （二）固体制剂（二）固体制剂 1 1．散剂．散剂 - -吸收较快，生物利用度较高吸收较快，生物利用度较高 2 2．胶囊剂．胶囊剂 - -服用后在胃中崩解快，囊壳破裂后，药物颗粒可迅速分散服用后在胃中崩解快，囊壳破裂后，药物颗粒可迅速分散, ,吸收较好吸收较好 - -明胶胶囊壳对药物的溶出有阻碍作用，通常有明胶胶囊壳对药物的溶出有阻碍作用，通常有1010～～20min20min的滞后现象，除需要快速起效的药物外，对大多数药物并的滞后现象，除需要快速起效的药物外，对大多数药物并不重要 3 3．片剂．片剂 咨搽奉婶抛料盗那海道亡劳府森蛊检支瓢涤篮邮器眨伤漂燃亿穿辟铅费僧口服药物的吸收口服药物的吸收9/22/202450三、制剂处方对药物吸收的影响三、制剂处方对药物吸收的影响 （一）辅料的影响（一）辅料的影响 1. 1.粘合剂粘合剂 过量能延缓片剂的崩解过量能延缓片剂的崩解。

2. 2.稀释剂稀释剂 对难溶性、小剂量药物具吸附和分散作用：对难溶性、小剂量药物具吸附和分散作用：如如吸附作用强吸附作用强，，药物很难释放出来，生物利用度会显著降低药物很难释放出来，生物利用度会显著降低 亲水性分散剂加到疏水性药物中能够减少粉末与液体接触时的结块亲水性分散剂加到疏水性药物中能够减少粉末与液体接触时的结块现象，使药物有合适的现象，使药物有合适的有效比表面积有效比表面积，有利于吸收有利于吸收 3. 3.崩解剂崩解剂 4. 4.润滑剂润滑剂 疏水性疏水性润滑剂可使药物与溶媒接触不良润滑剂可使药物与溶媒接触不良, ,影响片剂的崩解与影响片剂的崩解与溶出；溶出；亲水性亲水性润滑剂能够促进药物与胃肠液的接触，分散集结颗粒，增润滑剂能够促进药物与胃肠液的接触，分散集结颗粒，增加药物溶出加药物溶出 5. 5.增粘剂增粘剂 溶出度和扩散速度与粘度呈溶出度和扩散速度与粘度呈反比反比关系 6. 6.表面活性剂表面活性剂 增加药物表面的湿润性，增加溶出和吸收增加药物表面的湿润性，增加溶出和吸收。

锦狙憨陡纽酉突法栋些志帆刹捣跨蚀怨训叠私关扁焙澳形推倚立谭缨睁雨口服药物的吸收口服药物的吸收9/22/202451三、制剂处方对药物吸收的影响三、制剂处方对药物吸收的影响 （二）药物间及药物与辅料间的相互作用（二）药物间及药物与辅料间的相互作用 1. 1.胃酸调节胃酸调节 若若同时服用酸性药物和碱性药物同时服用酸性药物和碱性药物，则药物吸收就会受到影，则药物吸收就会受到影响 2. 2.络合作用络合作用 药物在制剂中可能与辅料形成络合物，药物络合物的性质，药物在制剂中可能与辅料形成络合物，药物络合物的性质，可能与原来的药物有很大的差别可能与原来的药物有很大的差别 3. 3.吸附作用吸附作用 若吸附物的若吸附物的解离趋势大解离趋势大，可能不影响药物的吸收，有的可，可能不影响药物的吸收，有的可能只是影响药物吸收的快慢，而不影响药物吸收的总量；吸附能只是影响药物吸收的快慢，而不影响药物吸收的总量；吸附解离趋势解离趋势小小的吸附剂如活性炭，可使药物的生物利用度减少的吸附剂如活性炭，可使药物的生物利用度减少 4. 4.固体分散作用固体分散作用 5. 5.包合作用包合作用 狠纽下讳锐良轿疟谋屁希樟痔从致裁先始弥蚀郁省额驼睬泞终椒滩蠢规喂口服药物的吸收口服药物的吸收9/22/202452四、制剂制备工艺对药物吸收的影响四、制剂制备工艺对药物吸收的影响 （一）混合与制粒（一）混合与制粒 1. 1.混合混合 2. 2.制粒制粒 （二）压片与包衣（二）压片与包衣 1. 1.压片压片 压力的大小影响片剂的孔隙率，进而影响片剂的崩解压力的大小影响片剂的孔隙率，进而影响片剂的崩解与药物的溶出。

与药物的溶出 2. 2.包衣包衣 包衣材料和衣层的厚度影响药物吸收的快慢及血药浓包衣材料和衣层的厚度影响药物吸收的快慢及血药浓度的高低度的高低苦莆蔓毡卵夷恍趁堕栗昂角鸯聂篡纠坦剂擞振胖章圣痛堆员谬维桨奢娄拆口服药物的吸收口服药物的吸收9/22/202453第五节第五节 口服药物吸收与制剂设计口服药物吸收与制剂设计一、生物药剂学分类系统一、生物药剂学分类系统 （一）分类（一）分类 1. 1.分类依据分类依据 BCS BCS是依据药物的是依据药物的渗透性渗透性(permeability)(permeability)和和溶解度溶解度(solubility)(solubility)，将药物，将药物分成四大类，并可根据这两个特征参数预测药物在体内－体外的相关性分成四大类，并可根据这两个特征参数预测药物在体内－体外的相关性药物的药物的BCSBCS分类与体内外相关性预测分类与体内外相关性预测类型类型 溶解度溶解度 渗透性渗透性 体内外相关性预测体内外相关性预测Ⅰ Ⅰ 高高 高高 如果药物胃排空速度比溶出速度快，如果药物胃排空速度比溶出速度快， 存在体内外相关性，反之则无存在体内外相关性，反之则无Ⅱ Ⅱ 低低 高高 如果药物在体内、体外的溶出速度相似，具有如果药物在体内、体外的溶出速度相似，具有 相关性；但给药剂量很高时就难以预测相关性；但给药剂量很高时就难以预测Ⅲ Ⅲ 高高 低低 透膜是吸收的限速过程，溶出速率没有透膜是吸收的限速过程，溶出速率没有体内外体内外 相关性相关性Ⅳ Ⅳ 低低 低低 溶出和透膜都限制药物吸收，不能预测其体内溶出和透膜都限制药物吸收，不能预测其体内 外相关性外相关性熄螟压锁帕个诀番陶迷笑婪睬墙戮之登俯巾碗腾泌臼与褒肉旱洛烁胰伺碌口服药物的吸收口服药物的吸收9/22/2024542 2．分类标准的定义．分类标准的定义 - -剂量值剂量值 在在BCSBCS中，剂量除以溶解度的比得到的剂量值是中，剂量除以溶解度的比得到的剂量值是WHOWHO推推荐的最大剂量（以荐的最大剂量（以mgmg计）。

计） - -溶解性溶解性 高溶解性的药物是指在高溶解性的药物是指在37℃37℃下，下，pH pH 在在1 1～～7.57.5的范围内，的范围内，剂量剂量/ /溶解度比值（溶解度比值（D:S ratioD:S ratio）小于）小于250ml250ml的药物在的药物在pH1pH1～～7.57.5范围，范围，如果单如果单次最大给药剂量的药物可溶于不多于次最大给药剂量的药物可溶于不多于250 ml250 ml的介质的介质中，则该药中，则该药物认为是物认为是高溶解性高溶解性的 - -渗透性渗透性 高渗透性药物是指在没有证据说明药物在胃肠道不稳高渗透性药物是指在没有证据说明药物在胃肠道不稳定的情况下，有定的情况下，有9090％以上的药物被吸收％以上的药物被吸收（指相对于给药剂量的药物被（指相对于给药剂量的药物被吸收部分，而不是指整个人体系统的生物利用度）吸收部分，而不是指整个人体系统的生物利用度）喀嚣拴硝厌殉齐盂碾煌撕遇窒括志蠢岛辜竖厨镐抑抗遏径郁础墨夫撞算昭口服药物的吸收口服药物的吸收9/22/2024553 3．分类系统与剂型设计．分类系统与剂型设计 -Ⅰ -Ⅰ型药物的溶解度和渗透率均较大，型药物的溶解度和渗透率均较大，药物的吸收通药物的吸收通常很好，进一步改善其溶解度对药物的吸收影响不大。

常很好，进一步改善其溶解度对药物的吸收影响不大 依据依据FDAFDA《依据生物药剂学分类系统对口服速释型《依据生物药剂学分类系统对口服速释型固体给药制剂采用免做人体生物利用度和生物等效性固体给药制剂采用免做人体生物利用度和生物等效性实验》的指导原则，实验》的指导原则，生物学实验免做（生物学实验免做（biowaiverbiowaiver））目目前只限于前只限于I I型药物，制剂还必须满足以下条件：型药物，制剂还必须满足以下条件：①①为速为速释型口服固体制剂（释型口服固体制剂（30min30min内释放内释放8585％以上）；％以上）；②②辅料辅料不能影响主药吸收的速度和程度但具有窄治疗窗的不能影响主药吸收的速度和程度但具有窄治疗窗的或应用于口腔的药物不适用于生物学实验免做原则或应用于口腔的药物不适用于生物学实验免做原则 葡步谱种寺狐谰赔窖体蓝弓维挫瞩瓜狭尊格诫嚎锋驼舔郊野壮戳瑚派炉入口服药物的吸收口服药物的吸收9/22/202456-ⅡⅡ型药物的溶解度较低，药物的溶出是吸收的限速过程型药物的溶解度较低，药物的溶出是吸收的限速过程，如果，如果药物的体内与体外溶出基本相似，且给药剂量较小时，可通过药物的体内与体外溶出基本相似，且给药剂量较小时，可通过增加溶解度来改善药物的吸收；若给药剂量很大，存在体液量增加溶解度来改善药物的吸收；若给药剂量很大，存在体液量不足而溶出较慢的问题，仅可通过减小药物粒径的手段来达到不足而溶出较慢的问题，仅可通过减小药物粒径的手段来达到促进吸收的目的。

促进吸收的目的 -ⅢⅢ型药物有较低的渗透性，则生物膜是吸收的屏障，型药物有较低的渗透性，则生物膜是吸收的屏障，药物的药物的跨膜转运是药物吸收的限速过程跨膜转运是药物吸收的限速过程，可能存在主动转运和特殊转，可能存在主动转运和特殊转运过程可通过改善药物的脂溶性来增加药物的吸收可通过改善药物的脂溶性来增加药物的吸收 -ⅣⅣ型药物的溶解度和渗透性均较低，药物溶解度或油型药物的溶解度和渗透性均较低，药物溶解度或油/水分水分配系数的变化可改变药物的吸收特性，主动转运和配系数的变化可改变药物的吸收特性，主动转运和P-gp药泵机药泵机制可能也是影响因素之一制可能也是影响因素之一对于对于ⅣⅣ型药物通常考虑采用静脉途型药物通常考虑采用静脉途径给药补媚着禽帚菱蒲嗽鼠锥浦符菌蘑僳教哄翌日衙邹躲线掌帐闰冲合惭挨宰至口服药物的吸收口服药物的吸收9/22/202457（二）分类系统与有关参数的关系（二）分类系统与有关参数的关系•生物药剂学分类系统可用三个参数来描述药物吸生物药剂学分类系统可用三个参数来描述药物吸收特征 - -吸收数（吸收数（absorption number, absorption number, A An n）） - -剂量数（剂量数（dose number, dose number, D Do o）） - -溶出数（溶出数（dissolution number, dissolution number, D Dn n）） 对这三个数进行综合分析，可判断药物被吸收的可能对这三个数进行综合分析，可判断药物被吸收的可能性，也可计算出药物的吸收分数性，也可计算出药物的吸收分数F F值，这对药物在生物药值，这对药物在生物药剂学分类系统中的类别划分有重要指导意义。

剂学分类系统中的类别划分有重要指导意义撮乏架梦拂漏毕莱粮逻报淖馆杉荐棘唐甥据柒忻爪微艰穆暗所韦嘿羞撞泛口服药物的吸收口服药物的吸收9/22/202458 二、二、 促进药物吸收的方法促进药物吸收的方法（一）提高药物溶出速度（一）提高药物溶出速度 1 1．增加药物的溶解度．增加药物的溶解度 -(1) -(1)制成盐类制成盐类 -(2) -(2)制成无定型药物制成无定型药物 -(3) -(3)加入表面活性剂加入表面活性剂 -(4) -(4)用亲水性包合材料制成包合物用亲水性包合材料制成包合物 2 2．增加药物的表面积．增加药物的表面积 通常采用微粉化技术、固体分散技术等来增加药物的通常采用微粉化技术、固体分散技术等来增加药物的表面积笛盛锋受颜旧近侮簿唾滩焰帽耙踊牢抹腑垮叭押进壤厦礼钱教碟索牛彤驼口服药物的吸收口服药物的吸收9/22/202459 二、二、 促进药物吸收的方法促进药物吸收的方法（二）加入口服吸收促进剂（二）加入口服吸收促进剂 - -透过促进剂（透过促进剂（permeation enhancerpermeation enhancer）或吸收促进剂（）或吸收促进剂（absorption enhancerabsorption enhancer）） 能能特异或非特异性地增强大分子或极性药物胃肠道透过性的物质特异或非特异性地增强大分子或极性药物胃肠道透过性的物质 - -影响口服药物透膜的主要生理因素有：影响口服药物透膜的主要生理因素有： 黏膜黏液层黏膜黏液层: :延缓药物的扩散延缓药物的扩散 不流动水层不流动水层: :限制药物在绒毛间的扩散限制药物在绒毛间的扩散 细胞间的紧密连接处细胞间的紧密连接处: :阻碍水溶性药物的通过阻碍水溶性药物的通过 生物膜生物膜: :限制低脂溶性药物的透过限制低脂溶性药物的透过 在制剂中加入吸收促进剂可改善上述特征，使药物的吸收速度和吸收量增加在制剂中加入吸收促进剂可改善上述特征，使药物的吸收速度和吸收量增加。

扼崭乌坷冀问吟串寇矗撕钉止峦伏算抨捂烙褥赂癣提宠吓嫂变音汪恍恩悼口服药物的吸收口服药物的吸收9/22/202460•改善跨细胞膜途径吸收机制有：改善跨细胞膜途径吸收机制有： - -改变黏液的流变学性质：降低黏液的粘度和弹性，如脱氧胆酸钠、甘胆酸钠改变黏液的流变学性质：降低黏液的粘度和弹性，如脱氧胆酸钠、甘胆酸钠 - -提高膜的流动性：脂肪酸、短碳链脂肪酸钠提高膜的流动性：脂肪酸、短碳链脂肪酸钠 - -膜成分的溶解作用：胆酸盐膜成分的溶解作用：胆酸盐 - -与膜蛋白的相互作用：使蛋白质变性、析出或蛋白质螺环延伸、展开，细胞间的与膜蛋白的相互作用：使蛋白质变性、析出或蛋白质螺环延伸、展开，细胞间的 空隙增大，开放极性通道空隙增大，开放极性通道•促进细胞旁路转运机制有：促进细胞旁路转运机制有： - -溶解拖动能力的增加：葡萄糖和氨基酸增强胰岛素扩散溶解拖动能力的增加：葡萄糖和氨基酸增强胰岛素扩散 - -肌动蛋白和肌球蛋白环的收缩：葡萄糖、氨基酸肌动蛋白和肌球蛋白环的收缩：葡萄糖、氨基酸 - -此外，细胞外此外，细胞外CaCa2+2+的螯合作用、上皮细胞的螯合作用、上皮细胞ATPATP的消耗、对磷脂酶的消耗、对磷脂酶C C介导的紧密连接介导的紧密连接 物的调节及物的调节及NONO对紧密连接处的膨胀作用等都与细胞旁路吸收有关。

对紧密连接处的膨胀作用等都与细胞旁路吸收有关去渊蹬宛本剖镰胶垛薯劫薯贼耙躬稍葱肋微惹孰蹭肚仑皮剿咕注开豆敬萨口服药物的吸收口服药物的吸收9/22/202461药物口服吸收促进剂一览表药物口服吸收促进剂一览表胆盐胆盐 胆酸钠、脱氧胆酸钠、硫磺胆酸钠、甘胆酸钠胆酸钠、脱氧胆酸钠、硫磺胆酸钠、甘胆酸钠表面活性剂表面活性剂 聚氧乙烯烷醚、聚氧乙烯烷酯、聚山梨酯、聚氧乙烯烷醚、聚氧乙烯烷酯、聚山梨酯、 月桂醇硫酸钠、二辛基磺基琥珀酸钠、月桂醇硫酸钠、二辛基磺基琥珀酸钠、脂肪酸脂肪酸 癸酸钠、油酸癸酸钠、油酸环糊精环糊精 羟丙基羟丙基β-β-环糊精、甲基环糊精、甲基β-β-环糊精环糊精甘油酯甘油酯 植物油、中链甘油酯、磷脂、聚氧乙烯甘油酯植物油、中链甘油酯、磷脂、聚氧乙烯甘油酯水杨酸盐水杨酸盐 水杨酸钠、甲氧水杨酸钠水杨酸钠、甲氧水杨酸钠螯合剂螯合剂 EDTAEDTA、皂角苷、皂角苷可溶胀性聚合物可溶胀性聚合物 淀粉、壳聚糖、淀粉、壳聚糖、polycarbophilpolycarbophil其他其他 柠檬酸、柠檬酸、COCO2 2泡腾剂、泡腾剂、NONO供体供体类类 别别 物物 质质盛谨瓦铆彻对披市寥执尾混钠秽衣彼翻碑秤音糯君妒们赁宣骨肺桃览宽诲口服药物的吸收口服药物的吸收9/22/202462三、控制药物释放剂型设计三、控制药物释放剂型设计•速释制剂速释制剂（（immediate-release preparationimmediate-release preparation）） - -相对于缓控释制剂的普通制剂相对于缓控释制剂的普通制剂 - -采用特殊的辅料和方法制备的比普通制剂释药速率还要快的制剂采用特殊的辅料和方法制备的比普通制剂释药速率还要快的制剂 口崩片和口溶片口崩片和口溶片 分散片和泡腾片分散片和泡腾片 •缓、控释制剂缓、控释制剂(sustained-release preparation and controlled-release (sustained-release preparation and controlled-release preparation)preparation) - -通过延缓或控制药物的释放来控制药物的吸收，药物能在较长时间内通过延缓或控制药物的释放来控制药物的吸收，药物能在较长时间内 持续释放以达到长效作用。

持续释放以达到长效作用镐厩匝栗农视薪骚则勾浓搁罩勒涤匿哲问厂螟棍喇洼嗜永佬千樊馁侣绸微口服药物的吸收口服药物的吸收9/22/202463设计缓、控释系统时主要应考虑以下因素设计缓、控释系统时主要应考虑以下因素•药物的油水分配系数药物的油水分配系数 - -药物的透膜能力取决于油药物的透膜能力取决于油/ /水分配系数水分配系数 •药物的稳定性药物的稳定性 - -在小肠生理环境下不稳定或经肠壁代谢的药物则不适于设计成口服缓、在小肠生理环境下不稳定或经肠壁代谢的药物则不适于设计成口服缓、控释给药系统控释给药系统 •药物体内吸收特征药物体内吸收特征 - -根据药物的吸收特性来决定某药是否适合制成缓、控释制剂根据药物的吸收特性来决定某药是否适合制成缓、控释制剂•昼夜节律昼夜节律 •药物的运行状态药物的运行状态 蛆炔糯嘴窘字狮敖浴遂逮凋淋胀犬涯镀祈蓖余街祷池氯钳俩伏幼墟亡阂苟口服药物的吸收口服药物的吸收9/22/202464迟释制剂（定位释药制剂）迟释制剂（定位释药制剂） 1.1.口服胃滞留制剂口服胃滞留制剂 -① -①胃内漂浮型胃内漂浮型：： 服药后在胃内环境作用下体积膨胀，导致其相对密度小于胃内容物而在胃服药后在胃内环境作用下体积膨胀，导致其相对密度小于胃内容物而在胃 液中呈漂浮状态，延长其在胃内停留时间液中呈漂浮状态，延长其在胃内停留时间 -② -②胃内膨胀型：胃内膨胀型： 可在胃内迅速膨胀至无法通过幽门进入肠道的程度，从而滞留在胃内释药可在胃内迅速膨胀至无法通过幽门进入肠道的程度，从而滞留在胃内释药 -③ -③胃壁粘附型：胃壁粘附型： 利用生物膜粘附性聚合物与胃黏膜之间静电或氢键作用，延长胃内滞留时间利用生物膜粘附性聚合物与胃黏膜之间静电或氢键作用，延长胃内滞留时间 沦禄拇菏怠略茵橡堆犹替繁狞凹厅宽仅形挡悦印直牧铁嘱丸申沛篮嫌更摊口服药物的吸收口服药物的吸收9/22/202465•2 2．口服小肠迟释制剂．口服小肠迟释制剂 - -防止药物在胃内失活或对胃产生严重刺激性或将药物输送防止药物在胃内失活或对胃产生严重刺激性或将药物输送至某一特殊部位至某一特殊部位 - -pHpH敏感型：敏感型：选用不同类型的选用不同类型的pHpH肠溶材料包衣肠溶材料包衣 - -时控型：时控型：通过改变释药系统时滞的长短控制药物释放时间通过改变释药系统时滞的长短控制药物释放时间及释放位置及释放位置绒耕奔厅纫氢微石害巾杠吩咖瞅滥鄂豁岂磋赃搁丢革峙芹化甚拯逻屈革贫口服药物的吸收口服药物的吸收9/22/202466 •3 3．口服结肠迟释制剂．口服结肠迟释制剂 即：口服结肠定位给药系统（即：口服结肠定位给药系统（oral colon-specific drug delivery system, oral colon-specific drug delivery system, OCDDSOCDDS）） - -适用于在胃肠道上段易降解的蛋白质和多肽类药物的口服给药适用于在胃肠道上段易降解的蛋白质和多肽类药物的口服给药 - -适用于改善结肠局部病变（溃疡性结肠炎、结肠癌和结肠性寄生虫等）的治疗适用于改善结肠局部病变（溃疡性结肠炎、结肠癌和结肠性寄生虫等）的治疗 -OCDDS -OCDDS的设计主要基于结肠的以下生理特征：的设计主要基于结肠的以下生理特征： ① ①结肠液结肠液pHpH值较高（值较高（6.56.5～～7.57.5或更高）或更高） ② ②小肠转运较恒定，口服后到达结肠约在小肠转运较恒定，口服后到达结肠约在5h5h左右左右 ③ ③结肠中含有丰富的菌群可产生偶氮还原酶、多糖酶或糖苷酶结肠中含有丰富的菌群可产生偶氮还原酶、多糖酶或糖苷酶 ④ ④结肠为水分吸收主要区域，内容物粘度增加而使肠腔压力较大结肠为水分吸收主要区域，内容物粘度增加而使肠腔压力较大 -OCDDS -OCDDS主要有以下几种类型主要有以下几种类型 ：： pHpH敏感型、时控型、酶解型、压力控制型敏感型、时控型、酶解型、压力控制型 距历骂毕掂人茅驹翅弘尝号迂克幅聊给鸵立贞顷胞煌门迹矣脐道愧瞅磷汲口服药物的吸收口服药物的吸收9/22/202467 四、口服药物吸收的研究方法四、口服药物吸收的研究方法1. 1. 体外法体外法 （（in vitroin vitro experimental model experimental model）） •组织流动室法（组织流动室法（tissue flux chamberstissue flux chambers）） •外翻肠囊法（外翻肠囊法（everted gut saceverted gut sac））•外翻环法外翻环法(everted rings) (everted rings) •细胞培养模型（细胞培养模型（Caco-2Caco-2细胞系，细胞系，Caco-2 cell lineCaco-2 cell line）） 2. 2. 在体法（在体法（in situ experimental modelin situ experimental model）） •原位实验模型（原位实验模型（in situin situ experimental model experimental model）） •肠道血管灌流技术肠道血管灌流技术(vascularly perfused intestine)(vascularly perfused intestine)，，•肠肝血管灌流技术（肠肝血管灌流技术（vascularly perfused intestine-vascularly perfused intestine-liverliver）） 3. 3. 体内法（体内法（in vivoin vivo experimental method experimental method）） 苟涸筋川拖肪敖称场弹出腥锨辞炸舰马艇国蔽躁惜琼姜蔗紊涟纯李硒啼颠口服药物的吸收口服药物的吸收9/22/202468。