甲亢新进展与再认识.ppt

甲亢诊治的新进展与再认识甲亢诊治的新进展与再认识第三军医大学西南医院第三军医大学西南医院内分泌科内分泌科当前甲亢治疗的难点抗甲状腺药物仍是GD甲状腺功能亢进的首选治疗方法，问题是: 服药时间长，有5-10年的； 复发率高(30%～60%) ，永久缓解率较低； Graves眼病治疗困难； 妊娠甲亢诊治要慎重、严密观察治疗进展的新亮点•TRAb的意义：发病、早期诊断（症状、体征轻）、治疗方法选择、个体化用药物、预后预测；•放射碘的治疗的新认识；•Graves眼病的治疗：TRAb持续高滴度的严重GO患者则需长时间免疫抑制治疗；•妊娠甲亢治疗与新生儿甲亢发生的预防一一 般般 概概 述述　　甲状腺功能亢进症（甲亢）：甲状腺功能亢进症（甲亢）： 是由于甲状腺激素产生过多引起的，以氧化过程加速，代谢率增高，神经兴奋性增强为特点的一种临床症群　　也称甲状腺毒症（Thyrotoxicosis）　　　　“甲亢”只是一个功能诊断，为了正确地治疗必需了解其病因 病 因 分 类甲状腺功能亢进症：甲状腺功能亢进症：•弥漫性毒性甲状腺肿（Graves病、Basedow病）•多结节性毒性甲状腺肿•甲状腺自主性高功能腺瘤（Plummer disease）•桥本甲状腺毒症（Hashitoxicosis）•新生儿甲状腺功能亢进症　•HCG相关性甲状腺功能亢进症（妊娠、绒毛膜癌、葡萄胎等）•碘致甲状腺功能亢进症（IIH）•滤泡状甲状腺癌　•垂体TSH瘤或增生致甲状腺功能亢进症非甲状腺功能亢进（症状性、暂时性）：非甲状腺功能亢进（症状性、暂时性）：Ø亚急性甲状腺炎亚急性甲状腺炎（亚急性肉芽肿性甲状腺炎）•亚急性淋巴细胞性甲状腺炎（无痛性甲状腺炎）Ø慢性淋巴细胞性甲状腺炎（桥本甲状腺炎、萎缩性甲状腺炎）•产后甲状腺炎（PPT）•外（医）源性甲状腺激素过多•放射损伤　•异位甲状腺激素产生（卵巢甲状腺肿、异位内分泌肿瘤等）流流 行行 病病 学学•Graves病约占甲亢中80%-85%80%-85%•人群中患病率约1%（发病率×病程）•发病率15/10万(年4500)－50/10万•女:男为 4-6:1•高发年龄为20-5020-50岁岁•随着全国食盐碘化，甲状腺疾病发病率显著增加，这是由于碘过量对于具有甲状腺自身免疫遗传背景、碘缺乏和潜在自身免疫甲状腺炎的人群是不安全的；现正实行有区别的补碘政策，颁布新的食盐加碘标准GD的发病机制 遗传因素 vGD的易感基因主要包括人类白细胞抗原（如HLA-B8、DR3等）、CTLA-4基因和其他一些与GD特征性相关的基因（如GD-1, -2）v一项针对英国高加索人的调查显示，存在甲状腺功能异常家族史的女性和男性患者分别占47.4% 和40.0%; 孪生同胞患病一致性研究也提示，GD发病危险性中80%80%由由遗遗传传因因素所致素所致•环境因素（危险因素） v细菌感染（肠耶森杆菌）、精神刺激、雌激素、妊娠与分娩、某些X染色体基因等 GD的发病机制 GDGD的发生与自身免疫有关的发生与自身免疫有关 •本病的特征之一，是患者血清中存在针对甲状腺细胞促甲状腺激素（TSH）受体的特异性抗体，即TSHTSH受体抗体（受体抗体（TRAbTRAb））•（1）TSH刺激性Ab(TSAb) ，•（2）TSH阻断性Ab(TBAb)，•（3）甲状腺生长免疫球蛋白（TGI）。

•TRAb与TSH受体结合后，产生类似TSH的生物效应，即使甲状腺组织增生，合成和分泌过多的甲状腺激素是Graves病的直接致病原因体液免疫　GD患者 TSHTSH受体抗体受体抗体（TSH reseptor antibody, TRAb） 类TSH作用，能与受体结合（膜受体作用机制－七穿膜肽段），启动腺苷酸环化酶－ CAMP、磷脂酰肌醇－Ca2+信号传导途径，产生生物学效应：　　　　－甲状腺细胞增生 －甲状腺激素合成和分泌增加　　　TRAb 分三类：TSAb　TSH受体刺激性抗体刺激性抗体（类TSH生物学效应）TSBAb　TSH受体刺激阻阻断断性性抗抗体体（抑制甲状腺增生和激素的合成、分泌）TGI 甲状腺生长免疫球蛋白（只刺激甲状腺增生，不增加激素的合成、分泌）•甲状腺功能亢进或减退　取决于TSAb与TSBAb双方，谁占优势　　破坏性破坏性甲状腺自身抗体：•甲状腺球蛋白抗体（TgAb、TG）、•甲状腺微粒体抗体（TgMb、TM） (或称甲状腺过氧化物酶抗体，TPOAb)－均为组织破坏性抗体，在桥本氏甲状腺炎（慢性淋巴性甲状腺炎）高滴度，易进展为甲减甲减TRAbTRAb的重要意义的重要意义•由于TRAb 是GD 甲状腺功能亢进发生、发展的主要免疫标志，•TRAb 在GD甲状腺功能亢进诊断、治疗选择、转诊断、治疗选择、转归预测归预测等方面有重要意义•为制订个体化的治疗方案提供科学依据•一般认为，初诊GD甲状腺功能亢进患者TRAb阳性率为80%～95%。

•有报道5%～10%的HTHT患者血中可以检测到TRAb，一般滴度较低(1.5～3.0U/L)•抗甲状腺药物仍是GD甲状腺功能亢进的首选治疗方法，但问题是复发率高(30%～60%) ，永久缓解率较低TRAb是否能有效预测预后一直是研究者关注的热点•研究显示：GD甲状腺功能亢进患者治疗前后TRAb滴度水平越低，甲状腺功能亢进缓解期越长、复发的可能性越小复发的可能性越小. .Brand OJ，Barrett JC，Simmonds MJ，et al． Association of the thyroidstimulating hormone receptor gene( TSHR) with Graves' disease［J］． Hum Mol Genet，2009，18( 9) : 1704-1713．•Cappelli等对216例接受抗甲状腺药物治疗的初诊GD患者进行长达10年随访研究，发现初诊时初诊时TRAbTRAb滴度滴度≥13≥13. .5U/L5U/L的患者将无法获得长期缓解，•治疗后6个月TRAb下降幅度＜52.3%或者不降反升者将不可能获得永久缓解，其灵敏度和特异度分别为55%和79.1%。

可见，TRAb 滴度对GD甲状腺功能亢进终点结局有良好的预示作用，•因此，对于初诊TRAb滴度高的GD甲亢患者考虑行131I I或手术治疗，或许能获得更好的疗效Cappelli C，Gandossi E，Castellano M，et al． Prognostic value ofthyrotropin receptor antibodies( TRAb) in Graves' disease: a 120months prospective study［J］． Endocr J，2007，54( 5) : 713-720． 131I I治疗早发甲状腺功能减退的机制不明，可能与甲状腺组织损伤过度、放射性甲状腺炎或自身免疫性有关亦有报道认为131I I治疗后GD甲状腺功能亢进患者血清可检测到新出现的具有TSBAbTSBAb活性的活性的TRAbTRAb，这可能是引起早早发甲状腺功能减退发甲状腺功能减退的主要原因Kung AW，Lau KS，Kohn LD． Characterization of thyroid-stimulatingblocking antibodies that appeared during transient hypothyroidismafter radioactive Iodine therapy［J］． Thyroid，2000，10 ( 10) :909-917．促甲状腺素受体抗体（TRAb）TRAbTRAb检测临床意义如下：检测临床意义如下：•1.辅助诊断甲亢和甲状腺炎的诊断：约95℅甲亢患者TRAb阳性，对Graves甲亢（亚临床）有早期诊断意义。

•2.判断甲亢病情及疗效：经治疗恢复过程中TRAb趋向正常然后转阴，表明患者病情得到有效缓解•3.指导抗甲亢用药： TRAb持续阳性，如停药很易复发•4.预测甲亢复发：若转阴一段时间后又重新转阳，虽无临床症状，常是病情复发的预兆•5.鉴别诊断“无症状甲状腺炎”•6.预测新生儿甲亢℅•研究发现：儿童与成人之间TSAb值存在显著差异，儿童组明显低于正常成人组；男、女性别性别组之间差异无统计学意义，正常成人组各年龄年龄亚组之间差异无统计学意义•检测TRAb(以TSAb为主)对Graves病甲状腺功能亢进症诊断和鉴别诊断有临床意义，TSAb检测有助于Graves病甲状腺功能亢进症（无明显甲状腺肿大的轻微甲状腺功能亢进症）与其他原因引起的甲状腺功能亢进症（如毒性结节性甲状腺肿、无痛性甲状腺炎和医源性甲状腺功能亢进症）的鉴别，•对鉴别自身免疫性和非自身免疫性甲状腺疾病也有重要意义可用于Graves病治疗中的评价及停药时间的确定，并可作为预测复发的指标周静1585例正常人及不同甲状腺疾病患者血清TRAb水平的临床研究，国际内分泌代谢杂志2012年5月第32卷第3期实验室诊断实验室诊断TBG(甲状腺素结合球蛋白) TBG+T3→结合型T3 TBG+T4→结合型T4 FT3(游离型T3) 0.3 ％TT3｛结合型T3 99.7％ FT4(游离型T4) 0.02 ％TT4｛结合型T4 99.98％鉴鉴 别别 诊诊 断断 TRAb Graves甲亢 T3,T4合成↑ 桥本,亚甲炎 T3,T4释放↑×﹌﹌﹏﹏临 床 表 现•甲状腺激素分泌过多症候群甲状腺激素分泌过多症候群•弥漫性甲状腺肿大弥漫性甲状腺肿大•甲亢眼症甲亢眼症•浸润性皮肤病变浸润性皮肤病变甲 状 腺临 床 表 现•甲状腺激素分泌过多症候群甲状腺激素分泌过多症候群 -能量代谢：能量代谢：怕热、多汗、皮肤潮湿、低热、体重减轻、IGT、DM、TC降低- -神经系统：神经系统：多言多动、焦躁易怒、失眠不安、思想不集中、幻想、手舌振颤- -心血管系统：心血管系统：心悸、心动过速、心律失常、S1亢进、心脏扩大、脉压增大- -内分泌系统内分泌系统：交感兴奋消化系统：消化系统：多食消瘦、排便次数增多- -肌肉和骨骼系统：肌肉和骨骼系统：肌无力、肌萎缩、周期性麻痹、骨质疏松、增生性骨膜下骨炎- -生殖系统：生殖系统：月经减少、阳痿、男性乳房发育- -造血系统：造血系统：淋巴、单核细胞增多、白细胞总数减少、贫血、血小板减少临 床 表 现*甲状腺体征体征 Graves甲亢：弥漫性肿大，质软或韧，无压痛，甲状腺上下极可触及震颤闻及血管杂音 结节性甲状腺肿伴甲亢---多结节 自主高功能腺瘤---单结节 甲 亢 眼 症单纯性突眼单纯性突眼(非浸润性突眼非浸润性突眼)1.轻度突眼：突眼度不超过18毫米;2.Stellwag征：瞬目减少,炯炯发亮;3.上睑挛缩， 眼裂增宽; 4.von Graefe征：(上睑挛缩症)5.Joffroy征：(症皱额减退症)6.Mobius征：(辐辏无能症辐辏无能症) )Graves眶病眶病(浸润性眼征浸润性眼征 )1.症状：眼内异物感、胀痛、畏光、流泪、复视、斜视、视力下降2.眼球显著突出,突眼度多超过18毫米 二侧多不对,少数患者仅有单侧突眼 3.眼睑肿胀，结膜充血水肿4.眼球活动受限，严重者眼球固定5.眼睑闭合不全 见于见于见于见于5050％的病例，与病程、甲亢严重程度无关％的病例，与病程、甲亢严重程度无关％的病例，与病程、甲亢严重程度无关％的病例，与病程、甲亢严重程度无关浸润性皮肤病变•多见于胫前、足背多见于胫前、足背•皮肤厚而硬，酷似橘皮皮肤厚而硬，酷似橘皮实验室诊断•TT3 、 FT3FT3、、TT4 TT4 、、 FT4FT4升高，升高，•s-TSH下降,一般<0.1mIU/L•甲状腺吸碘率升高，高峰提前•TRAb阳性•其他： TRH 兴奋试验 T3 抑制试验 影像学检查影像学检查血甲状腺激素与促甲状腺激素的“非平衡期” 正常状态下，下丘脑—垂体—甲状腺功能正常时，TSH可作为反映甲状腺活动的“标志”。

但在病理状态下，TSH未能完全反映甲状腺功能，甲状腺激素和TSH的反馈需要一个过渡时间来重新适应、重新调节在这段时期，血FT3、FT4和TSH浓度出现矛盾现象，FT3、FT4已正常，但TSH仍升高或降低的现象，称为甲状腺激素与促甲状腺激素的“非平衡期”（period of nonequilibrium）治治 疗疗 一般治疗一般治疗 忌碘: 海产品,盐,碘酒,药物(如善存,胺碘酮)注意休息、避免感染补充足够热量和营养、糖、蛋白质和B族维生素失眠较重者可给镇静安眠剂心悸明显者给β受体阻滞剂治 疗Ø抗甲状腺药物等Ø手术Ø131IGraves病的治疗比较抗甲药物Non ablative（非烧蚀 ）发生率低 药物副作用 +？放射性碘治疗作用确切100%？忧虑++手术治疗作用确切100%？手术并发症和手术带来的不适+++优点甲减其它缺点花费Vaidya et al Clin Endocrinol 2008ATD治疗是欧洲与亚洲的首选治疗治治 疗疗适应症：适应症：适应症：适应症： ① ① 病情轻病情轻 ② ② 甲状腺轻中度肿大甲状腺轻中度肿大 ③ ③ 年龄在年龄在2020岁以下岁以下 ④ ④ 妊娠甲亢妊娠甲亢 ⑤ ⑤ 年老体弱或合并严重年老体弱或合并严重心、肝、肾疾病不能耐受心、肝、肾疾病不能耐受手术者手术者* *反指症：反指症：反指症：反指症：•对药物过敏对药物过敏•（甲状腺特别肿大）（甲状腺特别肿大）•难以长期服药或随访难以长期服药或随访•腺瘤引起的甲亢腺瘤引起的甲亢•（哺乳妇女（哺乳妇女-丙基丙基））抗甲状腺药物（抗甲状腺药物（ATDATD））甲状腺激素的分泌调节甲状腺激素的分泌调节                                                            短反馈短反馈                                     下丘脑下丘脑  长长                      TRH                     超短反馈超短反馈  反反                               腺垂体腺垂体  馈馈                      TSH                                                             甲状腺甲状腺                                                T3、、T4                                                                          靶组织靶组织 NCNSOCH2CH2CH36-丙基, 2-硫脲嘧啶 (PTU)1 甲基, 2 巯基咪唑 (MMI)抗甲状腺药物-OCH2CH3 (CBZ)llONCNH2SH2CHNCNSNCNSOCH2CH2CH3硫脲甲状腺内抗甲状腺药物的作用机制12• 细胞免疫减弱？• 缓解?• 降低RAI治疗后的TSI升高程度?抑制TPO催化的酪氨酸残基碘化对甲状腺内淋巴细胞和免疫系统的作用甲状腺激素的代谢甲状腺激素的代谢 血浆碘　 碘氧化　 酪氨酸碘化/缩合 　　　ATP酶　　他巴唑－过氧化物酶　　 碘化酶 腺泡储存　 水解酶 水解释放　　　　　　　　　　　　　　　＋TBG　　　丙基硫氧嘧啶－脱碘酶　　产生效应 　　脱碘 运输ATD§目前临床应用的主要目前临床应用的主要药物包括：药物包括：    甲巯咪唑甲巯咪唑（（MMI，他巴唑），他巴唑）    卡比马唑（卡比马唑（CMZ，甲亢平），甲亢平）     丙基硫氧嘧啶丙基硫氧嘧啶（（PTU））    •ATD的作用机制：的作用机制：§作用于甲状腺过氧化物酶（TPO）抑制碘的氧化，干扰碘化甲腺酪氨酸的偶联§PTU可以通过抑制外周组织中的I型脱碘酶的活性，从而使外周组织中T4转化为T3减少§可抑制甲状腺内细胞因子的产生§改变甲状腺球蛋白的构像，使其不易碘化和裂解§抑制甲状腺滤泡上皮细胞的功能和生长ATD治疗的作用机制•抑制甲状腺素合成（抑制甲状腺素合成（碘化过程碘化过程））•抑制抑制T4向向T3转化（转化（PTU>600mg/d））•免疫调节作用免疫调节作用Ø降低TRAB、细胞间黏附分子-1、IL-2和IL-6受体Ø诱导甲状腺内淋巴细胞凋亡，减少活化的T淋巴细胞Ø增加抑制性T淋巴细胞，Ø减少辅助性T淋巴细胞、自然杀伤细胞Ø减少HLA II类抗原表达•赛治、他巴唑赛治、他巴唑（甲巯咪唑） 30mg30mg-45mg/天(血中半衰期3-6h) 有提出：每每天天15mg15mg，，一次给药与30mg,分次给药血中浓度相似，疗效相当 维持量5mg/天(剂量过小不能抑制免疫，大大于于维持量必要时加维持量必要时加L-T4L-T4）•丙基硫氧嘧啶 50-100mg/次(血中半衰期1h)，每天三次，维持量25-50mg/次，每天二次（仅适合妊娠、危象、他巴唑过敏）抗甲状腺药物（ATD）治疗•药物治疗分分三期：•症症状状控控制制期期（1-2月，甲状腺激素血中半衰期约10天）•减量期减量期（2-3个月），•甲亢治疗“非非平平衡衡期期”－－药物治疗2-6个月TSHTSH才逐升高到正常才逐升高到正常，减量不宜太快•维持量期维持量期（1.5-21.5-2年年）儿童、青少年应延长服药Nakamura et al. JCEM 2007FT4 > 7 ng/dlMMIMMI和和PTUPTU治疗治疗GravesGraves病甲亢的比较病甲亢的比较1212周时严重甲亢组游离周时严重甲亢组游离T3T3恢复正常的比例恢复正常的比例%%       ATDATD的不良反应的不良反应 §ATD不良反应总的发生率约不良反应总的发生率约1-5%，他巴唑和，他巴唑和PTU均可引起，均可引起，低剂低剂量他巴唑几乎不引起不良反应量他巴唑几乎不引起不良反应，而，而PTU在任何剂量都可引起。

在任何剂量都可引起§轻轻微不良反微不良反应应包括：包括：§皮疹、皮疹、风风疹、瘙痒、关疹、瘙痒、关节节痛、痛、发热发热、胃、胃肠肠道反道反应应、白、白细细胞减胞减少等，多数少等，多数为为一一过过性，有性，有时时无需停无需停药药§应应注意甲亢本身也能造成白注意甲亢本身也能造成白细细胞减少胞减少，所以开始，所以开始药药物治物治疗疗前前应应作血常作血常规检查规检查，以区分白，以区分白细细胞减少是由于甲亢本身引起或胞减少是由于甲亢本身引起或是由是由ATD引起 §严重不良反应包括严重不良反应包括§粒细胞缺乏症粒细胞缺乏症§药药物性肝物性肝损损害害§ANCA （抗中性粒细胞胞桨抗体）阳性小血管炎（抗中性粒细胞胞桨抗体）阳性小血管炎§剥脱性皮炎剥脱性皮炎粒细胞缺乏症•发生率为发生率为0.2%-0.5%，是最严重的不良反应，，是最严重的不良反应，PTU和和MMI均能引发，但均能引发，但MMI用量低于用量低于10mg/日时很少发生日时很少发生•一般于治疗的一般于治疗的前前3个月内个月内出现，表现为咽痛、出现，表现为咽痛、发热、感染等发热、感染等•白细胞白细胞<3×109/L，中性粒细胞，中性粒细胞<1.5×109/L应应立即停药，加用广谱抗生素、立即停药，加用广谱抗生素、糖皮质激素和集糖皮质激素和集落细胞刺激因子（落细胞刺激因子（G-CSF））ATD 致 肝 损•发发生率低于生率低于0.5%，机制不清，，机制不清，多由多由PTU引起。

引起•ATDATD引起的肝损害多见于引起的肝损害多见于用药后用药后3 3个月内个月内．据报道最早可在．据报道最早可在服药服药1 1天内发生．最长者可在天内发生．最长者可在1 1年后发生年后发生•PTUPTU肝损害肝损害为变态反应性肝炎伴肝细胞损伤为变态反应性肝炎伴肝细胞损伤活检显示活检显示以不以不同程度的肝细胞坏死为主同程度的肝细胞坏死为主•主要表现为转氨酶升高主要表现为转氨酶升高•他巴唑肝损害以肝内淤胆为主他巴唑肝损害以肝内淤胆为主活检显示肝细胞结构得到保活检显示肝细胞结构得到保留，有小管内胆汁淤积和轻度门静脉周围炎症留，有小管内胆汁淤积和轻度门静脉周围炎症•主要表现为胆红素升高主要表现为胆红素升高ANCA阳性小血管炎vANCA（抗中性粒细胞胞桨抗体）阳性的自身免疫性小血管炎，多见于应用PTU的患者可累及皮肤或全身，表现为紫癜、风疹、发热、肌肉关节疼痛等症状，肾脏损害常见vPTU引起的ANCA相关小血管炎是多克隆免疫反应引起的自身免疫性疾病v应立即停用ATD，采用抗组胺药、非甾体类消炎药、糖皮质激素治疗  硫脲类药物的的药理MMIPTU与血清蛋白结合与血清蛋白结合很少很少80%-90%血清半衰期血清半衰期4-6小时小时1-2小时小时药物代谢药物代谢肝病肝病减少减少正常正常肾病肾病正常正常正常正常胎盘通过胎盘通过多多          少少乳汁浓度乳汁浓度高高低低*临床上临床上MMI可以一天单次服用，而可以一天单次服用，而PTU需要一天分三次服用。

需要一天分三次服用PTU可抑制外周可抑制外周T4转化为转化为T3，且不易透过胎盘，所以主张，且不易透过胎盘，所以主张严重严重甲亢、甲亢危象、妊娠期及哺乳期甲亢甲亢、甲亢危象、妊娠期及哺乳期甲亢选用选用PTU治疗MMZ vs PTUNakamura et al JCEM 2007MMZ 在生化方面在生化方面的优越性的优越性 -大部分研究使用PTU的剂量属于亚治疗量MMZ副作用少副作用少 -PTU导致的血管炎, +ANCAMMZ依从性好依从性好 -单日剂量赛治：一次给药持续24小时有效•赛治®在甲状腺内药物浓度仅与每日剂量有关,与投药间期或最后一次服药的时间无关•赛治®在甲状腺内有效药物浓度持续有效药物浓度持续20-24h20-24h　　N N甲状腺内甲状腺内MMIMMI浓度浓度　　　　(um/kg)(um/kg)10mg10mg××3 3次次/ /天天5 543.943.9±±12.012.030mg30mg××1 1次次/ /天天5 540.840.8±±18.718.7赛治甲状腺内赛治甲状腺内赛治甲状腺内赛治甲状腺内药代动力学药代动力学•有效性有效性•安全性安全性•依从性依从性PTU相关的急性肝衰竭对服用对服用PTUPTU后产生痒疹、黄疸、白陶土样便、尿色后产生痒疹、黄疸、白陶土样便、尿色加深、关节痛、腹痛腹胀、厌食、恶心或乏力的患加深、关节痛、腹痛腹胀、厌食、恶心或乏力的患者应检测肝脏功能者应检测肝脏功能p 甲亢本身可以导致轻度肝功异常p 服用PTU者，30%患者有血清转氨酶一过性升高， 4%可以升高到3倍以上p 服用PTU要监测肝功。

如果血清转氨酶升高达到 2-3倍，且经1周复查不见好转者，需要停用PTU PTU相关的急性肝衰竭p 致急性肝衰竭的PTU总剂量为300mgp 发生时间在服用PTU后的6～450天，平均120天p 儿童肝脏衰竭的发生机会大于成人，大约1/1000p 肝脏衰竭的预后：FDA-AERS报告22例成人PTU相关的 肝衰竭，9例死亡，5例接受肝移植；12例儿童PTU相关 的肝衰竭，3例死亡，6例接受肝移植 1/1/1990---12/30/2007期间美国因PTU诱发肝衰竭而接受肝脏移植的患者数量者数量 (N = 23)(N = 23)UNOS未发表资料赛治肝功能安全性显著优于PTUHirotoshi Nakamura, Jaeduk Yoshimura Noh, Koichi Itoh, et al. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 92(6):2157–2162.FDAFDA对医护专业人员的建议如下：对医护专业人员的建议如下：•PTUPTU可以在如下情况使用：治疗可以在如下情况使用：治疗GravesGraves病或者多结节性毒性甲状病或者多结节性毒性甲状腺肿造成的甲状腺功能亢进症，腺肿造成的甲状腺功能亢进症，不能耐受甲巯咪唑不能耐受甲巯咪唑且拟行甲状腺外且拟行甲状腺外科手术或者放射性碘治疗患者的甲亢症状科手术或者放射性碘治疗患者的甲亢症状•因为观察到在怀孕早期使用赛治会造成胎儿畸形，所以因为观察到在怀孕早期使用赛治会造成胎儿畸形，所以PTUPTU可以作可以作为为怀孕前怀孕前3 3个月或者怀孕期间的药物选择个月或者怀孕期间的药物选择。

•除非其治疗方案不适用，除非其治疗方案不适用，PTUPTU不推荐用于儿童患者不推荐用于儿童患者 •有效性有效性•安全性安全性•依从性依从性MMI和PTU的比较任何一个选择任何一个选择ATDATD治疗治疗GDGD的患者均可应用的患者均可应用MMIMMI三种情况下况下不选择不选择MMIMMI：妊娠早期的甲亢、甲状腺危象、对：妊娠早期的甲亢、甲状腺危象、对MMIMMI治疗不敏感治疗不敏感p MMI应用方法：起始建议用较大剂量(每日10～20mg) 使甲功恢复正常，可逐渐减至维持量(每日5～10 mg)p MMI的优点：控制严重甲亢的效果好、每日一次服药、 低剂量和低副作用等方面的优点药物的副反应与毒性所有副作用肝脏 (AST/ALT > 2x 正常上限)皮疹白细胞减少 (<1000)PTU 300mg51.9%*26.9%*22.1%4.8%*MMI 15mg13.9%*9%6.6%*0.7%MMI 30mg30%6.6%22.3%0% MMI和PTU治疗Graves病甲亢的比较 Nakamura et al. JCEM 2007两药比较，哪个药物好?MMI和PTU的比较 MMIPTU24小时后小时后TPO抑制率抑制率 % 72.5028.60抑制外周抑制外周T4转为转为T3 无无有（有（600mg/天）天）血浆半衰期血浆半衰期 长长 (4-6h)短短 (1h) 作用强度作用强度强、快（强、快（1mg)弱、慢（弱、慢（20~30mg)甲功正常所需时间（周）甲功正常所需时间（周）6.7 ±4.6w 16.08 ±13.7w 血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率 较低较低 较高较高 通过胎盘及进入乳汁通过胎盘及进入乳汁 少许少许 更少更少 轻微副作用轻微副作用5 %5%粒细胞缺乏粒细胞缺乏0.3-0.5%剂量依赖剂量依赖极少极少其他严重副作用其他严重副作用胆汁淤积性黄疸胆汁淤积性黄疸肝细胞损害肝细胞损害ANCA血管炎血管炎治疗要持续多长时间？（抗甲状腺药物的治疗期限）•一般需要一般需要 2 2 2 2年年年年•停药指证停药指证停药停药继续用药继续用药甲状腺大小明显缩小仍较大TSAb阴性阳性治　疗抗甲状腺药物抗甲状腺药物 *复发率较高，高达高达50%左右。

左右 *停药指征： TRAb抗体抗体转转阴性阴性Cooper教授本人认为对甲亢病人的药物治疗时间，以教授本人认为对甲亢病人的药物治疗时间，以1-2年较为合适，年较为合适，但是对但是对儿童甲亢需要长期治疗儿童甲亢需要长期治疗，以减少复发率关于抗甲状腺药物剂量，以减少复发率关于抗甲状腺药物剂量是否和复发率有关，荟萃分析说明抗甲状腺药物剂量和甲亢复发率没有是否和复发率有关，荟萃分析说明抗甲状腺药物剂量和甲亢复发率没有关系其 它 药 物•碘碘剂剂和和锂锂剂剂也也可可抑抑制制甲甲状状腺腺激激素素释释放放；；造造影影剂剂碘碘泊泊酸酸(ipodate)可可以以抑抑制制外周外周T4T3转化转化•糖糖皮皮质质激激素素可可以以抑抑制制甲甲状状腺腺体体内内激激素素的的释释放放，，同时抑制外周同时抑制外周T4T3转化转化•但但是是这这些些药药物物在在治治疗疗甲甲亢亢中中的的作作用用是是有有限限的的，，临临床床上上也也很很少少应应用用，，除除非非在在一一些些特特殊殊情情况况下下，，如如硫硫脲脲类类药药物物致致粒粒细细胞胞缺缺乏乏症症时可以考虑短期应用时可以考虑短期应用甲状腺制剂：甲状腺制剂： 甲状腺片甲状腺片 优甲乐（优甲乐（L-T4L-T4）） （加衡、伏甲索）Ø对甲亢的缓解率无影响对甲亢的缓解率无影响 Ø可用于抗甲状腺药物治疗过程中可用于抗甲状腺药物治疗过程中出现甲状腺功能低下出现甲状腺功能低下 Ø甲状腺进一步增大甲状腺进一步增大甲亢治疗其它药物 ββ受体阻断剂受体阻断剂•从受体部位阻断儿茶酚胺的作用，减轻甲状腺毒症的症状•抑制外周T4向T3转换•独立机制阻断甲状腺激素对心肌的直接作用•对严重心动过速导致的心功能不全有效碳 酸 锂 治疗白细胞减少症•碳酸锂可迅速控制血清中甲状腺激素水平（可迅速抑制甲状腺激素及碘从甲状腺内释放） •碳酸锂可刺激骨髓，治疗白细胞减少症•碳酸锂用于131I治疗前准备，有助于较大甲肿的缩小，提高放射性碘的摄取率•用法：200－300mg/次,3次/d,共3－4周•近期疗效与丙基硫氧嘧啶相似，短期小剂量应用临床证实无明显副作用硒对弥漫性甲亢自身免疫抗体的影响•将96 例弥漫性毒性甲状腺肿患者随机分成两组，治疗组50例，每天服用硒母胶囊200ug加甲巯咪唑，对照组: 46例，单服用甲巯咪唑，观察两者患者基线时及治疗12个月后甲状腺功能、甲状腺抗体滴度、阳性率的变化。

•结果: 治疗12个月后治疗组和对照组的甲状腺功能差异不显著，TPOAB、TGAb、TRAb 水平呈明显下降，下降幅度大于对照组同时，治疗12个月对照组TPOAB 、TGAb 、TRAb 的阳性率降至42%、36%、28%，治疗组的TPOAB 、TGAb 、TRAb 的阳性率分别为18%、26%、14%，明显优于对照组•结论: 补硒能有效降低患者体内甲状腺自身抗体滴度，对补硒能有效降低患者体内甲状腺自身抗体滴度，对GD GD 患者的异常免疫反应有一定的调节作用患者的异常免疫反应有一定的调节作用朱翠颜吉林医学2013 年6 月第34 卷第16 期3147，•目前有证据证明硒元素与甲状腺疾病密切相关硒是人体必需的微量元素，适量摄入硒能够提高体内硒水平，使体内谷胱甘肽过氧化酶谷胱甘肽过氧化酶(GSH--PX)(GSH--PX)活性增加，由于GSH--PX在体内有保护细胞膜完整性、消除自由基、增强体内免疫功能等作用，因而起到防病治病的作用•硒元素是一种人体必需的微量元素，在人体内主要起抗氧化、抗炎、提高免疫功能等的作用甲状腺是人体内含硒量最高的器官之一，含有多种硒蛋白当硒缺乏时导致甲状腺抗氧化系统下降，甲状腺细胞被破坏，甲状腺球蛋白及甲状腺过氧化物酶释放入循环，引起自身免疫反应。

有研究表明，低硒时可使甲状腺自身免疫性疾病遗传易感性的个体发病或病情加重•适应症：甲状腺抗体阳性 甲状腺明显肿大放射碘治疗 （（Radioactive iodine, RAI））•作用机制作用机制•放射性放射性131I进入体内后被甲状进入体内后被甲状腺摄取，其可释放出腺摄取，其可释放出γ和和β射线射线•起治疗作用的是起治疗作用的是β射线，利用其射线，利用其来破坏功能亢进的甲状腺组织来破坏功能亢进的甲状腺组织•β射线在组织内的波长只有射线在组织内的波长只有2mm，不会累及毗邻组织不会累及毗邻组织 •在北美地区，在北美地区，RAI是甲亢治疗的是甲亢治疗的首选方法首选方法•美国在美国在20岁以下的青少年中甚岁以下的青少年中甚至儿童中都有所应用，但有争至儿童中都有所应用，但有争议议•我国和欧洲国家的我国和欧洲国家的RAI治疗适应治疗适应症比较保守，主张年龄在症比较保守，主张年龄在25岁岁以上才能应用以上才能应用•由于由于131I能通过胎盘作用于胎儿能通过胎盘作用于胎儿甲状腺，所以孕妇应避免应用甲状腺，所以孕妇应避免应用RAI治疗治疗36年分析年分析131I治疗的有效性和安全性治疗的有效性和安全性•116 名，年龄名，年龄 <20y的患者的患者 (3-19y)•平均随访平均随访 36.2y•无任何癌症或白血病发生无任何癌症或白血病发生•仅仅2例变成甲减例变成甲减•未增加先天性异常未增加先天性异常/怀孕流产怀孕流产 Read et al JCEM 2004I131治疗 国际上最推崇的治疗国际上最推崇的治疗• 优点优点 缺点缺点 疗效确切 甲低（终身） 快捷、方便 可操作性强 较重的疾病 较轻的疾病难治的疾病 易治的疾病易治的疾病可能治愈的疾病 终身服药终身服药的疾病同位素治疗指征同位素治疗指征中国甲状腺疾病诊治指南中国甲状腺疾病诊治指南中国甲状腺疾病诊治指南中国甲状腺疾病诊治指南 2008 2008 第一版第一版第一版第一版 适应征：适应征：适应征：适应征： Ø成人成人Graves甲亢伴甲状腺肿大甲亢伴甲状腺肿大II度以上度以上ØATD治疗失败或过敏治疗失败或过敏Ø甲亢手术后复发甲亢手术后复发Ø甲亢性心脏病或甲亢伴其他病因甲亢性心脏病或甲亢伴其他病因的心脏病的心脏病Ø甲亢伴白细胞和（或）血小板或甲亢伴白细胞和（或）血小板或全血细胞减少全血细胞减少Ø老年甲亢老年甲亢Ø甲亢并糖尿病甲亢并糖尿病Ø毒性多结节性甲状腺肿毒性多结节性甲状腺肿Ø自主功能性甲状腺结节合并甲亢自主功能性甲状腺结节合并甲亢相对适应征：相对适应征：ØØ青少年和儿童甲亢，用青少年和儿童甲亢，用ATDATD治疗失败、拒绝手术治疗失败、拒绝手术或有手术禁忌症或有手术禁忌症ØØ甲亢合并肝、肾等脏器功甲亢合并肝、肾等脏器功能损害能损害ØØ浸润性突眼（对轻度和稳浸润性突眼（对轻度和稳定期的中、重度浸润性突定期的中、重度浸润性突眼可单用眼可单用RIARIA治疗甲亢，治疗甲亢，对进展期患者，可在对进展期患者，可在RIARIA治疗前后加用泼尼松）治疗前后加用泼尼松）    同位素治疗的禁忌症禁忌症★★： 1 1、、妊娠期和哺乳期妇女； 2、年龄在20岁以下者； 3、重度心、肝、肾功能不全或活动性肺结核者； 4、中重度（活动性）浸润性突眼者； 5、周围血白细胞低于3000/mm或中性粒细胞低于 1500/mm者。

6、甲状腺危象 GDGD治疗现状治疗现状美国甲状腺学会调查结果美国甲状腺学会调查结果Solomon B et al. 1991放射碘（RAI）治疗 v应根据甲状腺组织的重量计算131I的使用剂量，一般每克甲状腺组织一次给予131I 3.0MBq (80μCi)v对于病情较重者，先用他巴唑控制症状，因为其抑制甲状腺摄取131I的作用在24小时后即会消失，而PTU的作用可持续数(2)周v131I治疗前停他巴唑1天，PTU停药2周RAI的治疗方法放射碘（RAI）治疗 vRAI主要并发症是最终有40-80%患者发生甲减，可为永久性，需终身服用甲状腺激素替代治疗v个别患者在接受RAI治疗后第7-10天发生放射性甲状腺炎？，用非甾体类抗炎药和糖皮质激素治疗v甲亢危象：个别可诱发，重症要先甲亢危象：个别可诱发，重症要先ATDATD控制症状控制症状 v突眼加重：原突眼约占突眼加重：原突眼约占1 1／／3 3加重，皮质激素治疗加重，皮质激素治疗RAI治疗的并发症     同位素治疗的缺点 ★★并发症等：并发症等： 1 1、永久甲状功能减退— 终身服药 2、放射性甲状腺炎— 7天后的“治疗致病” 3、诱发甲状腺危象—发生率国内外报道趋势↑ 4、加重浸润性突眼 5、始终为破坏性治疗 TRAb与放射碘后早发甲减的关系•将123例GD患者按治疗前血清TRAb水平分为TRAb阳性组(TRAb>15IU／mL)和TRAb阴性组(TRAb≤15IU／mL)，分别于放射碘治疗前及治疗后3、6、12个月测定血清 (FT3)、(FF4)、促甲状腺激素(TSH)水平，并判定早发甲减发生情况。

•结果TRAb阳性组和TRAb阴性组早发甲减率分别为54.72％(29／53)、31.43％(22／70)，两组比较P<0.05•结论 血清TRAb水平在GD患者放射碘治疗后早发甲减发生中起重要作用，临床可据此采取相关防治措施李燕 ，覃伟武血清TRAb水平与Graves病患者I治疗后早发甲减的关系山东医药2012年第52卷第11期76• 在美国，75%的医师以131I I作为GD甲状腺功能亢进的首选治疗方法，很多研究报道131I I治疗后TRAb滴度呈现一过性升高，这可能是由于甲状腺组织短时间内被大量破坏，自身抗原暴露，引起针对TSHR的自身免疫暂时增强自身免疫暂时增强所致， 治疗1年后血清TRAb滴度逐渐降低，但在5年随访结束时接受131I I治疗的GD甲亢患者获得免疫缓解的比例约为60%60%，低于其他两种方法(约90%)Laurberg P，Wallin G，Tallstedt L，et al． TSH-receptor autoimmunityin Graves' disease after therapy with anti-thyroid drugs，surgery，or radioiodine: a 5-year prospective randomized study［J］． Eur JEndocrinol，2008，158( 1) : 69-75． 治 疗 方 法•剂量计算：剂量计算：甲状腺的估重甲状腺的估重X(60-120µCi) X100% 24摄碘率摄碘率§与与ATD药物的联合治疗：药物的联合治疗：对于病情较重者，先用对于病情较重者，先用MMI控制症状，因控制症状，因为其抑制甲状腺摄取为其抑制甲状腺摄取131I的作用在的作用在24小时后即会消失，而小时后即会消失，而PTU的作用可持续的作用可持续数周。

数周 =并发症并发症§主要的并发症：主要的并发症：甲状腺功能减退症，可为永久性，需终身服用甲状腺激甲状腺功能减退症，可为永久性，需终身服用甲状腺激素替代治疗发生率为素替代治疗发生率为40-80%40-80%§放射性甲状腺炎：放射性甲状腺炎：少数患者在接受少数患者在接受RAIRAI治疗后第治疗后第7-107-10天发生，可用非甾天发生，可用非甾体类抗炎药和糖皮质激素治疗体类抗炎药和糖皮质激素治疗 131I治疗前使用ATD药物的效果？Prospective study of MMI resumptionBonnema S EJE 2003Cooper JCEM 2003RAIRAI治疗后治疗后MMIMMI 对早期甲状腺功能的影响（随机对照研究） •79例患者仅接受RAI治疗•80例患者在RAI治疗4天后接受MMI 10mg tid治疗•患者在年龄、性别、甲状腺大小和RAI剂量方面均匹配012345678weeksMMINoMMI(8w)Kung et al. 1995达到T4正常的时间P<0.02*RAI治疗前、后应用ATD的益处Ø在老年和有心血管疾病的甲亢患者，RAI治疗前应当进行ATD预治疗准备ØRAI治疗前、后应用ATD将会使甲状腺功能更快恢复甲状腺功能更快恢复并维持正常Ø前瞻性研究结果显示ATD治疗一旦停止，T4 和T3 水平即刻升高Ø关于与放射性碘治疗相关的甲亢恶化，目前仍没有确切的证据，ATD不能预防病情加重，但可以使恶化程度减轻Graves病甲亢严重生化学改变 (e.g., 血清T3 >700 ng/dl, 很大的甲状腺肿 (>4 倍于正常）轻中度甲亢、轻中度甲状腺肿、儿童或妊娠/哺乳女性、严重眼病患者 放射碘治疗老年人或患有心脏疾病者，RAI治疗前应用ATD使甲功达到正常水平考虑首选ATD治疗告知副作用、测定血细胞总数和分数后，起始MMI 5-30 mg/d。

妊娠时适用PTU每4-6周监测甲功，直到恢复正常12-18个月后停药半年内每2个月监测甲功，以后可减低监测频率复发缓解每年监测甲功Cooper NEJM 2005儿童和青少年采用儿童和青少年采用第二疗程第二疗程ATDATD治疗治疗手术治疗的适应症和禁忌症§适应症适应症§中、重度甲亢长期药物治疗中、重度甲亢长期药物治疗无效者无效者§停药后复发，甲状腺较大停药后复发，甲状腺较大§结节性甲状腺肿伴甲亢结节性甲状腺肿伴甲亢§对周围脏器有压迫或胸骨后对周围脏器有压迫或胸骨后甲状腺肿甲状腺肿§疑似与甲状腺癌并存者疑似与甲状腺癌并存者§儿童甲亢用儿童甲亢用ATD药物治疗效药物治疗效果差者果差者§妊娠甲亢需大剂量抗甲状腺妊娠甲亢需大剂量抗甲状腺药物方能控制症状者药物方能控制症状者 （可在妊娠中期第（可在妊娠中期第13-24周周进行手术治疗）进行手术治疗） §禁忌症禁忌症§严重突眼患者严重突眼患者§妊娠第妊娠第3 3个月之前和第个月之前和第6 6个月之后个月之后§全身状态差不能耐受手全身状态差不能耐受手术者术者手 术 治 疗 手术治疗前准备手术治疗前准备§前应使用抗甲状腺药物和前应使用抗甲状腺药物和β-β-受体阻滞剂受体阻滞剂使甲状腺功使甲状腺功能恢复正常能恢复正常§术前术前1 1周加用周加用复方碘溶液复方碘溶液，，以防止术后甲状腺危象的以防止术后甲状腺危象的出现出现 •手术治疗的并发症手术治疗的并发症•甲状旁腺和喉返神经甲状旁腺和喉返神经损伤损伤，发生率约为，发生率约为1-2%•永久性甲减永久性甲减–患者在术后患者在术后1-16年，年， 平均发生率为平均发生率为28%–术后术后25年年 ，平均发生，平均发生率为率为50%–TPOAb阳性的患者术阳性的患者术后甲减的出现率较高。

后甲减的出现率较高 手术治疗并发症手术治疗并发症•我国一组论文报告了20 世纪60～80 年代甲状腺次全切除手术的并发症,手术总数7 406 例•发生喉返神经损伤、手足搐搦、甲亢危象等共326 例占4. 4 % ,另有术后死亡5 例•徐亚娟等报告术后6 个月～28 年的随访结果：术后2 年、5 年、10 年及10 年以上的 甲亢复发率分别为8. 5 %、10. 9 %、11. 3 %和14. 3 % 甲减发生率分别为1. 4 %、2. 5 %、6. 3 %和8. 9 %GO（甲状腺相关眼病）（甲状腺相关眼病） 的的 诊诊 疗疗 最易出现于Graves 病患者，此外少数桥本甲状腺炎(HT) 、甲状腺功能减退患者和甲状腺功能正常者也可出现程度不同的眼病 GO的发病机制: 甲状腺和眼的共同抗原学说Wiersinga, TEM 2002眶部细胞免疫和体液免疫相互作用Drexhage,Endocrinology 2006GO发生发展的危险因素GravesGravesGravesGraves眼病眼病眼病眼病内源性因素内源性因素内源性因素内源性因素外源性因素外源性因素外源性因素外源性因素基因基因性别性别年龄年龄吸烟吸烟甲亢甲亢/甲减甲减放射线碘放射线碘Bartalena & Tanda, New Engl J Med 2009表 导致眼外肌肥大和/或突眼的非Graves眼病原因•眶假瘤 •特发性肌炎•眶蜂窝织炎•白血病 •横纹肌肉瘤、眶淋巴瘤、脑膜瘤•转移灶（乳腺癌，黑色素瘤，肺癌，胰腺癌，精原细胞瘤，类癌）•血管疾病（动静脉血管畸形，颈动脉海绵窦瘘，血管瘤）•系统疾病（淀粉样变，肉瘤样病，血管炎）•Wegener氏肉芽肿、嗜酸性肉芽肿•囊肿•肥胖病•Cushing综合征Bartalena & Tanda, NEJM 2009急性Graves眼病的诊断标准症症 状状Ø无法解释的视力减退无法解释的视力减退Ø单眼或双眼视物颜色强度或亮度改变单眼或双眼视物颜色强度或亮度改变Ø突发眼球突发眼球““脱出脱出””（眼球半脱位）病史（眼球半脱位）病史体体 征征Ø明显明显角膜角膜浑浊浑浊Ø视乳头视乳头水肿水肿Wiersinga & EUGOGO, EJE 2006; 155: 387-9眼球运动障碍眼球运动障碍角膜外露角膜外露软组织炎症软组织炎症视神经损伤视神经损伤突眼突眼眼睑挛缩眼睑挛缩Courtesy of Dr. Petros Perros非急性非急性GravesGraves眼病的诊断标准眼病的诊断标准症症 状状Ø近近1-21-2月出现畏光月出现畏光Ø严重的眼部异物感或沙砾感，经人工泪液治疗无好转严重的眼部异物感或沙砾感，经人工泪液治疗无好转Ø近近1-21-2月感到眼部或眼部后方疼痛月感到眼部或眼部后方疼痛Ø近近1-21-2月眼部或眼睑的外型出现变化月眼部或眼睑的外型出现变化Ø近近1-21-2月出现复视月出现复视体体 征征Ø眼睑挛缩眼睑挛缩Ø眼睑眼睑/ /结膜异常水肿或充血结膜异常水肿或充血Ø因复视而引起头部因复视而引起头部倾斜倾斜Wiersinga & EUGOGO, EJE 2006; 155: 387-9GO活动度评分判断标准（新10分版）序号序号 临床表现和体征临床表现和体征现场判定现场判定比较判定比较判定 分值分值1眼球后疼痛，超过眼球后疼痛，超过4周周 YES 12眼球运动疼痛，超过眼球运动疼痛，超过4周周 YES 13眼睑发红眼睑发红 YES 14球结膜发红球结膜发红 YES 15眼睑肿胀眼睑肿胀 YES 16复视（球结膜水肿）复视（球结膜水肿） YES 17泪阜肿胀泪阜肿胀 YES 18突眼度增加突眼度增加 ≥ 2mm YES 19眼球运动（向任何方向）眼球运动（向任何方向）≥ 5° YES 110视力减少视力减少1行（行（Snellen 视力表）视力表） YES 1ATA/AACE：甲亢处理指南：甲亢处理指南  2010 CAS ≥ 3分判定为分判定为GO活动活动Graves眼病的活动度评估ØClinical Activity Score（CAS） ① 自发性球后疼痛 ② 眼球运动时疼痛 ③ 眼睑红斑 ④ 结膜充血 ⑤ 结膜水肿 ⑥ 泪阜肿胀 ⑦ 眼睑水肿Ø以上7项各为1分， CAS≥3分为GO活动Ø积分越多，活动度越高GO病情程度的判断标准（EUGOGO） 分分 级级上睑挛缩上睑挛缩 软组织受累软组织受累突突 眼眼复复 视视 角膜暴露角膜暴露视视N压迫压迫轻度轻度＜＜2mm轻度轻度＜＜3mm无或者一无或者一过性过性无无无无中度中度 ≥2mm中度中度 ≥3mm不持久不持久轻度轻度无无重度重度 ≥2mm重度重度 ≥3mm持久持久轻度轻度无无威胁视力威胁视力重度重度有有中国人群的正常突眼度：18.6mmATA/AACE：甲亢处理指南：甲亢处理指南  2010王朝点TRAb水平测定在Graves眼病中的临床意义探讨国际放射医学核医学杂志2013年3月第37卷第2期37• TRAbTRAb对指导对指导GOGO预后有意义，预后有意义，•Eckstein等对152例GO患者随访12～24个月后，将其分为严重组和轻微组，结果发现严重组TRAb滴度明显升高，除在病程的前4个月外，以后任意时间TRAb度升高均提示预后不良，尤其是病程的第病程的第5 5～～8 8个月个月(此阶段的抗体水平可能与临床相关性最大) ，TRAb滴度每升高1.0U/L，将使GO发展为严重过程的风险增加1.27%。

•因此，对TRAb滴度较低的患者避免应用免疫抑制治疗，相反，TRAb持续高滴度的严重GO患者则需长时间免疫抑制治疗，并缩短治疗间期autoantibodiesare Independent risk factors for Graves' ophthalmopathy andhelp to predict severity and outcome of the disease［J］． J Clin EndocrinolMetab，2006，91( 9) : 3464-3470． GO患者患者·改善甲状腺功能改善甲状腺功能·力劝戒烟力劝戒烟·专眼科医院就诊专眼科医院就诊·局部检查局部检查·鼓励患者鼓励患者 轻度轻度中至重度中至重度威胁视力威胁视力局部检查局部检查等待等待-观察观察康复手术康复手术 (必要时必要时)稳定无活动稳定无活动有活动有活动无活动无活动糖皮质激糖皮质激素治疗素治疗(+/- 眶放眶放疗疗)立即减压手术立即减压手术疗效欠佳疗效欠佳 (1-2 周周)仍有活动仍有活动病情进展病情进展稳定无活动稳定无活动稳定无活动稳定无活动康复手术康复手术康复手术康复手术糖皮质激素治疗糖皮质激素治疗糖皮质激糖皮质激素治疗素治疗(+/- 眶放眶放疗疗) Bartalena & EUGOGO, Thyroid & EJE 2008Graves’眼病治疗Ø一般治疗一般治疗（（ 高枕卧位，限制钠盐及使用利尿剂）高枕卧位，限制钠盐及使用利尿剂）Ø戒烟戒烟Ø维持甲状腺功能正常维持甲状腺功能正常( (TRAbTRAb高，宜抗甲状腺药物高，宜抗甲状腺药物+L-T4)+L-T4)Ø眼局部治疗（眼局部治疗（保护眼睛保护眼睛- -戴有色眼镜，眼药，睡眠时可用眼罩或盐戴有色眼镜，眼药，睡眠时可用眼罩或盐水纱布水纱布））Ø皮质激素治疗皮质激素治疗（（静脉冲击静脉冲击、球后注射、口服）、球后注射、口服）Ø免疫抑制剂和免疫调节剂的使用（免疫抑制剂和免疫调节剂的使用（环孢菌素，环磷酰胺）Ø球后放射治疗球后放射治疗Ø眶内减压术眶内减压术，矫形修复手术，矫形修复手术Ø生长激素（生长激素（somatostatatinsomatostatatin ssss）类似物（）类似物（奥曲肽（Octreotide） 兰瑞肽（Lanreotide)Ø其它治疗措施：换血浆法，静脉给予大剂量免疫球蛋白（其它治疗措施：换血浆法，静脉给予大剂量免疫球蛋白（IVIGSIVIGS））中重度中重度GO的治疗的治疗•已确立的治疗方法已确立的治疗方法•糖皮质激素糖皮质激素•眶部放射线治疗眶部放射线治疗•糖皮质激素联合眶部放射线治疗糖皮质激素联合眶部放射线治疗•非公认的治疗方法非公认的治疗方法•环孢菌素环孢菌素•免疫球蛋白静点免疫球蛋白静点•生长抑素类似物生长抑素类似物•抗氧化剂抗氧化剂•细胞抑制因子细胞抑制因子•利妥昔单抗利妥昔单抗GO治疗方法选择的原则Ø轻度GO：症状和体征对生活的影响较轻，不需要采取免疫抑制治疗。

Ø中、重度GO：尚未威胁到视力，但是已经影响了 正常的生活如果病情活动，采取免疫抑制治疗；Ø威胁视力的GO：已经并发视神经病变或/和角膜损坏，需要立即治疗 ATA/AACE：甲亢处理指南：甲亢处理指南  2010®®每每4-64-6周甲状腺功能监测周甲状腺功能监测, ,有效地恢复和维持有效地恢复和维持正常甲状正常甲状腺功能腺功能®®如果要对如果要对““活动期活动期GOGO患者患者””进行放射碘治疗，应当预进行放射碘治疗，应当预防性应用类固醇（放射碘防性应用类固醇（放射碘治疗后治疗后1-31-3天口服泼尼松天口服泼尼松0.3-0.3-0.5 mg/kg/d 0.5 mg/kg/d ，逐渐减量，，逐渐减量，2 2个月后停药）个月后停药）®®对对““非活动期非活动期GOGO患者患者””，只要能，只要能避免甲减，放射碘治避免甲减，放射碘治疗就是安全的疗就是安全的 ; ;尤其在没有其它尤其在没有其它GOGO进展的危险因素（如进展的危险因素（如吸烟等）的情况下吸烟等）的情况下 (IV, C) (IV, C)Bartalena & EUGOGO, EJE & Thyroid 2008EUGOGO EUGOGO 关于甲状腺功能和GO的推荐 眶后放射 Ø眶后放疗与“假放射”的对照，证明对CAS效果不显著。

仅是对复视有治疗效果放射的剂量大是20GyØ放疗的安全性得到证实一项29年的随访研究证实，眶肿瘤和视网膜病变没有增加放疗后第一个10年的视网膜病变的发病率是1-2%Ø放疗可以辅助糖皮质激素治疗，效果优于单纯糖皮质激素治疗但是对视力和突眼没有改善康复整形手术单侧突眼眼眶手术术前术后比较单侧突眼眼眶手术术前术后比较GRAVES眼病治疗小结 慎用放射治疗（刺激性TSAb增加） 慎用抗甲状腺药物（如过量,则TSH↑)低钠饮食，利尿剂,高枕甲状腺制剂甲状腺制剂：L-T4　50-150 μg/d奥曲肽（生长抑素八肽）能抑制TSH免疫抑制剂：皮质激素、环磷酰胺，来氟米特眼药：抗菌素、皮质激素眼药水、眼膏（迪非、迪可乐）、眼罩眼球后注射：透明质酸酶、醋酸曲安奈德（确炎松）眼球后放射治疗、眼眶减压手术云克治疗Graves‘眼病•治疗方法：将云克(锝[ Tc]亚锡亚甲基二膦酸盐)100mg冻干品加入生理盐水250ml中，在室温下静置5分钟后，静脉缓慢均匀滴人，2—3小时内静脉滴注完：每日1次，5日为一个疗程根据病情需要，可适当增加剂量，延长疗程•待治疗显效后，改用云克A剂(高锝 Tc酸钠，5ml／支)注射液、云克B剂冻干粉(亚锡亚甲基二膦酸盐，5．5mg／支)，混合制成无菌溶液，在室温下静置5分钟后静脉缓慢推注，隔日1次，20次为1个疗程云克治疗Graves‘眼病•31例GO患者经用云克治疗1—3个疗程•显效者19例(突眼由重度或中度变为轻度、眼胀痛明显减轻、结膜充血消失)•好转者11例(眼突度改善，眼肿胀减轻，结膜充血好转)，随疗程的延长更显著•无效者1例(临床症状突眼及眼胀疼、结膜充血、流泪等均无改善)•机理：不断清除人体的自由基，抑制免疫复合物的形成，调节人体免疫功能，防止抗原抗体复合物的产生，从而减少细胞再生和葡萄糖氨基聚糖合成，防止眶内胶原聚集，防止结缔组织增加和眼肌肥厚，减少眼眶内容物甲 亢 危 象定义：定义： 在甲亢未得到治疗，或虽治疗但病情未得到控制的情况下，在甲亢未得到治疗，或虽治疗但病情未得到控制的情况下，因某种应激使病情加重，达到危及生命的状态。

因某种应激使病情加重，达到危及生命的状态诱因：诱因：诱因：诱因：外科危象：外科危象： 手术、创伤(大大减少大大减少) )内科危象：内科危象：感染感染 骤停抗甲状腺药物骤停抗甲状腺药物同位素治疗同位素治疗 过度挤压甲状腺过度挤压甲状腺脑血管意外脑血管意外 酮症酸中毒酮症酸中毒激动激动 外伤外伤非甲状腺手术非甲状腺手术甲 亢 危 象临床表现：临床表现：临床表现：临床表现： 各种甲亢表现进一步加重各种甲亢表现进一步加重 高热高热(39℃(39℃以上以上) ) 严重心动过速严重心动过速(HR > 140(HR > 140次次/ /分分) ) 神志改变，严重患者出现昏迷神志改变，严重患者出现昏迷 部分患者可出现心力衰竭部分患者可出现心力衰竭 多脏器受损多脏器受损 甲状腺激素的增加不十分突出甲状腺激素的增加不十分突出治疗原则：治疗原则：治疗原则：治疗原则： • • 抑制甲状腺激素的合成、抑制甲状腺激素的合成、释放释放• • 拮抗甲状腺激素的外周拮抗甲状腺激素的外周作用作用• • 逆转失代偿机制逆转失代偿机制• • 去除、治疗诱因去除、治疗诱因• • 支持全身支持全身甲亢危象治疗一一一一. . 针对甲状腺的治疗针对甲状腺的治疗针对甲状腺的治疗针对甲状腺的治疗( (一一). ).抑制新激素的合成抑制新激素的合成：：PTU 600PTU 600～～1000mg P.O1000mg P.O负荷，负荷，200 200 ～～ 250mg250mg，，q4h P.Oq4h P.O( (二二). ).抑制新激素的释放抑制新激素的释放：： Lugol’sLugol’s液液 8 8滴滴 q6hq6h；； 需在应用抗甲状腺药物后需在应用抗甲状腺药物后1 1小时小时才能应用才能应用二二二二. .针对诱因的治疗针对诱因的治疗针对诱因的治疗针对诱因的治疗三三三三. .针对甲状腺激素外周作用的治疗针对甲状腺激素外周作用的治疗针对甲状腺激素外周作用的治疗针对甲状腺激素外周作用的治疗  - -受体阻滞剂受体阻滞剂 大剂量地塞米松大剂量地塞米松 血透血透四四四四. .针对机体失代偿机制的治疗针对机体失代偿机制的治疗针对机体失代偿机制的治疗针对机体失代偿机制的治疗( (一一). ).解热解热: : 禁用水杨酸类药物禁用水杨酸类药物* *与与T3T3、、T4T4竞争结合竞争结合TBG,TBG,提高游离提高游离甲状腺激素浓度甲状腺激素浓度* *加快机体代谢率加快机体代谢率 ( (二二). ).补液补液3~5L/3~5L/天天 5 5～～1010％％GS GS 补充补充VitBVitB 纠纠正电解质正电解质( (三三). ).心衰的治疗：剂量可略大心衰的治疗：剂量可略大( (四四). ).肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素 妊娠甲亢妊娠甲亢§妊娠期甲亢的鉴别诊断妊娠期甲亢的鉴别诊断妊娠期高甲状腺素血症（妊娠期高甲状腺素血症（HCG相关性甲亢）相关性甲亢）*患病率：患病率：多发生在妊娠多发生在妊娠T1T1期，妊娠妇女中为期，妊娠妇女中为1.5%1.5%*症状和体征症状和体征§表表现为长现为长期期严严重的重的恶恶心、呕吐，心、呕吐，体重减少体重减少5%以以上、脱水和上、脱水和酮酮症症§甲状腺无阳性体征甲状腺无阳性体征* *诊诊断断标标准准 §出现上述症状出现上述症状§血清血清hCGhCG水平增高，并且增高的水平与病情的程水平增高，并且增高的水平与病情的程度相关度相关§血清血清TSHTSH降低、降低、FTFT4 4增高、少数增高、少数患者FT3增高妊娠期甲亢：诊断将参考范围调至非妊娠期的将参考范围调至非妊娠期的1.51.5倍后，倍后，TT4TT4和和TT3TT3可以用可以用来诊断妊娠期甲亢，或者使用妊娠期特异的血清来诊断妊娠期甲亢，或者使用妊娠期特异的血清TSHTSH、、 FT3FT3及及FT4FT4的正常参考值来诊断的正常参考值来诊断p 妊娠期不同阶段，甲功的参考值不同是诊断的关键p 在正常妊娠的前半期，血清TSH低于非妊娠期参考范围， 此种变化与血清中高hCG水平对甲状腺的刺激有关p 在妊娠早期血清TSH值降低伴正常FT4水平并不提示 甲状腺功能异常p 在妊娠的后半期，非妊娠人群的TSH下限可以参考妊娠期妊娠期HCGHCG对对THTH水平的影响水平的影响Harada A, J Clin Endocrirol Metab,1979妊娠期甲亢：诊断p 在妊娠10周左右，FT3和FT4水平轻度高于非妊娠 水平(5% -10 %)；随着妊娠进展，FT3和FT4水平 逐渐下降， 在妊娠后期，参考值低于非妊娠参考值10% -30 %。

p 血清TT4和TT3在妊娠早期上升从妊娠早期的后段 开始，TT3、TT4保持稳定，在妊娠中期及晚期，其 参考范围接近非妊娠参考值的1.5倍这是妊娠期雌 激素升高刺激TBG增加所致妊娠期血清TSH、TT4和 FT4 的正常参考范围不同，应该确定妊娠期特异性的，特别是妊娠早期的正常参考范围妊娠期甲状腺功能评价指标的变化Mandel SJ, Thyroid.2005,15:44-53.  HCGHCG相关性甲亢：相关性甲亢：•hCG与TSH的а－亚基相同，与TSH受体结合存在交叉反应，•当hCG显著增多（絨毛癌、葡萄胎、妊娠剧吐、多胎妊娠）时，刺激TSH受体而出现血FT3/FT4增高，TSH降低，hCG增高，但甲状腺抗体（TRAb)不高此症终止妊娠和分娩后可消失 妊娠期甲亢：ATD治疗妊娠期妊娠期GravesGraves病，应使用病，应使用ATDATD治疗甲亢在妊娠早期治疗甲亢在妊娠早期推荐使用推荐使用PTUPTU，，MMIMMI在妊娠早期后可开始使用在妊娠早期后可开始使用p PTU通常被作为妊娠早期甲亢治疗的首选，因为MMI可能造成的皮肤发育不全、鼻后孔或食管闭锁，PTU的致畸率较低p 最近研究表明PTU可能造成罕见的致死性肝脏衰竭。

美国FDA最近建议对于妊娠早期，或者对MMI过敏或不耐受的患者保留使用PTU妊娠期甲亢：ATD治疗接受接受MMIMMI治疗的患者应在怀孕最早的征象出现时接受妊治疗的患者应在怀孕最早的征象出现时接受妊娠测试确定怀孕之后尽快在妊娠早期娠测试确定怀孕之后尽快在妊娠早期改为改为PTUPTU进行治进行治疗，可再在疗，可再在妊娠中期开始时换回妊娠中期开始时换回MMIMMI治疗治疗pMMI和PTU反复变换可能导致甲功的控制不良p两种药物的药代动力学和剂量换算并不确定 通常MMI和PTU的效价比至少为20～30:1，例如300mgPTU粗略相等于10～15mg MMIp甲功控制不良还与孕期TRAb水平的改变有关妊娠期甲亢：妊娠期甲亢：ATDATD治疗治疗妊娠期妊娠期GravesGraves病患者应使用病患者应使用最低剂量最低剂量的的ATDATD将母亲的血清将母亲的血清TT3TT3和和TT4TT4保持在稍高于正常值的水平，并使保持在稍高于正常值的水平，并使TSHTSH受到抑制受到抑制血清血清FT4FT4应该保持在稍高于非妊娠期参考值的上限甲功应该保持在稍高于非妊娠期参考值的上限。

甲功应该每月监测一次，调整应该每月监测一次，调整ATDATD的剂量的剂量p 即使经过ATD治疗后母亲的甲功正常，当妊娠中后期 胎儿的甲状腺开始发育时，还有造成胎儿甲减的危险 性因此，ATD的剂量尽可能保持最低p 阻断-替代治疗（ATD+L-T4），在孕期不应使用p FT4与胎儿发育最相关TSH恢复正常可以用于妊娠 期指导ATD减量，但是血清TSH妊娠期可能被抑制， TSH不能被用为指导治疗的唯一指标妊娠期甲亢：TRAb对胎儿的影响 对妊娠前因对妊娠前因GDGD有过手术或有过手术或131-131-碘治疗史的妇女，建议在怀孕碘治疗史的妇女，建议在怀孕2222～～2626周时测其周时测其TRAbTRAb 水平或在怀孕开始三个月内测定，水平或在怀孕开始三个月内测定，若有升高在若有升高在2222～～2626周时复测周时复测p 母体产生的TRAb能通过胎盘，可能在怀孕后期影响 胎儿的甲状腺功能p 新生儿对母体转运来的IgG代谢速度缓慢，出生后甲 状腺功能障碍可能存在长达数月p 若发现TRAb水平很高，须监测胎儿及出生后的甲功p 对曾被诊断为GD，但未行手术或放射碘治疗，且目前 未服用ATD，甲功正常的妊娠妇女，不必测定TRAb妊娠期甲亢：TRAb对胎儿的影响 用用22-2622-26周周测得的测得的TRAbTRAb水平指导新生儿的监测方案水平指导新生儿的监测方案 p 对妊娠期仍在服用ATD的GD患者，TRAb(TBII或 TSI)的测定能帮助评估其病情p 很多患者的GD在妊娠时缓解。

若血中TRAb消失 则应停止应用ATD，否则有可能造成胎儿的甲减p 对妊娠末三个月仍需服用MMI控制甲亢的妇女， TRAb水平有助与评估迟发性新生儿甲亢发生的风险p 新生儿出生后对MMI的代谢迅速，但对TARb的代谢 缓慢(其半衰期约为3周)，故妊娠末高水平的TRAb是 新生儿出生后数日内需要监测甲功的指征妊娠期GD处理总结治疗时机特殊环境建 议妊娠期诊断GD妊娠早期被诊断开始使用PTU治疗检测TRAb水平，若升高，妊娠22-26周时再测若选择甲状腺切除术, 妊娠中期为最佳时段妊娠中期后被诊断可使用MMI治疗检测TRAb水平，若升高，妊娠22-26周时再测若选择甲状腺切除术, 妊娠中期为最佳时段妊娠前诊断GD，并接受治疗正在服用MMI尽快确定妊娠，并改用PTU治疗在妊娠22-26周时检测TRAb，或在妊娠早期检测，若升高，在妊娠22-26周时再检测一次曾使用ATD治疗，现甲功正常并停药TRAb测定不必要曾用131I或手术治疗在妊娠22-26周时检测TRAb，或在妊娠早期检测，若升高，在妊娠22-26周时再检测一次•TRAb是评估新生儿甲亢风险新生儿甲亢风险的一个指标。

母体TRAb可通过胎盘进入胎儿体内导致新生儿甲亢的发生，尤其多见于顽固性甲亢患者•Hamada等通过回顾性研究发现，妊娠期间，尤其是妊娠后期TRAb维持在高水平状态的孕妇其后代患甲状腺功能亢进的风险较大，经131I I治疗的GD患者，妊娠时TRAb较治疗前升高＜50%，新生儿甲状腺功能亢进发生率并不高，因为随着妊娠的进行，TRAb滴度逐渐降低Hamada N，Momotani N，Ishikawa N，et al． Persistent high TRAbvalues during pregnancy predict increased risk of neonatal hyperthyroidismfollowing radioiodine therapy for refractory hyperthyroidism［J］． Endocr J，2011，58( 1) : 55-58． 妊娠期甲亢的治疗妊娠期：妊娠期：监测甲状腺功能监测甲状腺功能 *有有主张使用主张使用FT4作为指标，作为指标，因为孕妇血清因为孕妇血清FT4水平与水平与脐带血脐带血的的FT4水平显著相水平显著相关关 *FT3指标缺乏这种相关指标缺乏这种相关 *开始治开始治疗疗的前的前2个月，个月，TSH水平不能作水平不能作为监测为监测指指标标 *TSH水平达到正常是甲亢得水平达到正常是甲亢得到有效控制的指到有效控制的指标标，此，此时时ATD应应当减量或者停当减量或者停药药 产后：产后：ATDATD与哺乳与哺乳*哺乳期治疗甲亢，PTU应当应当作为首选，作为首选，MMI的乳汁透过率较PTU高。

*从目前搜集到的文献报告：哺乳期间使用PTU 300毫毫克克/天或天或MMI 20毫克毫克/天对天对胎儿甲状腺功能没有明显胎儿甲状腺功能没有明显影响影响应当监测婴儿的甲状腺功能监测婴儿的甲状腺功能  妊娠期甲亢的治疗小结妊娠期甲亢的治疗小结ATD药药物的物的剂剂量和量和维维持持*通常认为PTU小于每日小于每日150mg较较安全安全*但病情较重者，也可用较大剂量，如PTU 100mg，q8h，或者MMI 10mg，Bid*由于合用L-T4，可使ATD控制甲亢的需要剂量增加，所以不主张合用*治疗数周后，临床症状和甲功改善，ATD的剂量应当减半 *目前主张维维持治持治疗疗达妊娠达妊娠32周，周，避免复避免复发发其他治疗其他治疗* *ββ受体阻断剂受体阻断剂- -禁止使用禁止使用Ø文献报告可引起自发性流文献报告可引起自发性流产、宫内生长迟缓、产程产、宫内生长迟缓、产程延长、新生儿心动过缓、延长、新生儿心动过缓、低血压、低血糖和高胆红低血压、低血糖和高胆红素血症等并发症素血症等并发症 * *碘剂碘剂 Ø用于甲状腺手术之前和甲用于甲状腺手术之前和甲状腺危象抢救状腺危象抢救* *手术治疗手术治疗 Ø 较少应用较少应用 * * 131131I I Ø禁止使用禁止使用。