一文读懂幽门螺杆菌的耐药机制.docx

一文读懂幽门螺杆菌的耐药机制用于根除 Hp 的常用抗生素的抗菌机制包括：• 阻断细菌核酸合成，如喹诺酮类（左氧氟沙星）、利福平和硝基 咪唑类（甲硝唑）• 阻断细菌核糖体合成，如大环内酯类（克拉霉素）和四环素•影响细菌细胞壁合成，如P-内酰胺类（阿莫西林）幽门螺杆菌关键的抗菌靶基因发生突变可能使其逃避抗生素的杀 菌作用此外，细菌屏障功能的改变，或某些抗性相关酶或毒力因子 的分泌，以及球形变的形成或诱导自噬，也可能导致细菌产生耐药性一、细菌靶基因突变逃避抗生素杀菌作用1. 核酸合成相关基因的突变一些抗生素能阻断细菌DNA的复制和 转录，抑制细菌的分裂和繁殖在耐药的情况下，幽门螺杆菌的靶基 因突变可能使其逃避抗生素的杀菌作用• DNA 回旋酶基因突变DNA回旋酶由gyrA和gyrB基因编码，属于细菌裂解酶的一类， 是维持 DNA 螺旋结构必需的酶，在 DNA 复制、重组和转录中起着重 要作用有些药物能抑制细菌的 DNA 回旋酶，导致细菌 DNA 的不可 逆损伤gyrA和gyrB基因突变可以阻止抗生素和酶的结合，这是幽 门螺杆菌产生喹诺酮类耐药的主要原因导致喹诺酮类药物耐药的主 要因素是在喹诺酮类药物耐药决定区的gyrA基因突变。

类似地，gyrB 基因突变可能在喹诺酮类耐药中起作用，但其常与gyrA基因突变同时 存在• DNA 依赖性 RNA 聚合酶基因的突变DNA 依赖性 RNA 聚合酶是一种由多个蛋白亚基组成的复合酶， 负责将DNA转录成RNArpo基因编码的B亚单位在幽门螺杆菌耐 药中起重要作用°rpoB基因突变可抑制一系列抗生素和酶的活性，是 幽门螺杆菌对利福平耐药的主要原因• 氧化还原酶编码基因的突变氧化还原系统在微生物的生长发育中起着重要的作用氧化还原 系统通过电子转移完成一系列反应，维持病原体的生长和存活一些抗生素可以从氧化还原系统中获得电子，从而被还原成具有抗菌活性 的物质来消灭病原体在幽门螺杆菌中，氧化还原酶编码基因包括 rdxA frxA和fdxB这些氧化还原酶编码基因的移码、插入和缺失突 变可导致酶活性丧失，这是幽门螺杆菌对甲硝唑产生耐药的主要机制2. 蛋白质翻译相关基因的突变• 23S rRNA编码基因V区的突变核糖体RNA（ rRNA ）作为mRNA的支架，促进肽链的合成原 核生物的rRNA包括5S、16S和23S，23SrRNA是核糖体50S大亚 基的一部分，其V区具有肽酰基转移酶活性。

一些抗生素与23S rRNA 的V区结合，抑制细菌蛋白质合成已经证实，23SrRNA基因的V区 内的点突变可降低大环内酯类药物（如克拉霉素）与 23S rRNA 亚基 的结合能力90%以上的克拉霉素耐药菌株与23SrRNA V区的三个点 突变有关它们包括在2143位腺嘌呤替换为鸟嘌呤（A2143G），在 2142位腺嘌呤替换为鸟嘌呤或胞嘧啶（A2142G或A2142C）• 16S rRNA编码基因的突变16S rRNA是原核生物30S核糖体小亚基的一部分，具有与23S rRNA相似的功能16SrRNA编码基因的突变可降低抗生素对核糖体 的亲和力，是幽门螺杆菌对四环素等抗生素耐药的主要原因3. 细胞壁合成相关基因的突变青霉素结合蛋白（ PBPs ）是一类具有糖基转移酶和酰基转移酶活 性的蛋白质，参与细菌细胞壁主要成分肽聚糖的合成一般来说，抗 生素和PBPs的共价结合阻止了肽聚糖的合成并抑制细胞壁的形成事 实上，幽门螺杆菌中有9种PBPs，其中包括3种大分子PBPs和6种 小分子PBPs在编码这些PBPs的基因中，pbp1A基因突变是幽门螺 杆菌对阿莫西林耐药的常见机制PBPs包含三个结构域，即SXXK、 SXN和KTG （其中X是可变氨基酸残基）。

阿莫西林的耐药性主要与 第二个（SXN402-404 ）或第三个（KTG555-557）保守PBP基序中的或与其相邻区域的多种突变有关，进而引起对PBP1的亲和力降低二、外排系统或细胞膜的改变减少了细菌内抗生素浓度，进而降 低了其抗菌作用1. 细胞膜通透性降低近期的研究表明，幽门螺杆菌外膜蛋白在耐 药中起着重要作用在耐药的情况下，高表达的外膜蛋白可形成一个 天然屏障，以减少细菌内抗生素的积累HobB和HopE是外膜蛋白 家族的成员，由这些基因编码的“孔蛋白”的狭窄孔通道调节小分子 溶质的通过hobB和hopE基因突变导致细菌内阿莫西林浓度降彳氐， 与阿莫西林耐药有关2. 生物膜形成Costerton 等人将生物膜定义为“相互粘附和/或粘附在物体表面 的基质中的菌群”生物膜最显著的特征是丰富的胞外聚合物，由多 糖、蛋白质、核酸、脂类和一些保护性基质组成在生理上，在生物 膜中生长的细菌与浮游状态的细菌不同生物膜可以形成一个特殊的 通道，将营养物质传递到生物膜深处的细菌，并将代谢废物从菌体中 排出，从而增强细菌对外界环境压力的抵抗力形成生物膜的病原体 表现出 10-1000 倍的抗生素耐药性，生物膜形成是反复难治性幽门螺 杆菌感染的主要促成因素。

Yonezawa 等人发现，生物膜的形成将幽 门螺杆菌对克拉霉素的耐药性提高了4-16 倍此外，幽门螺杆菌生物 膜与耐药结节细胞分化（RND ）夕卜排泵家族共同参与了克拉霉素的耐 药3. 外排泵 外排泵由一系列转运体组成，也被称为多药转运体，在细菌外排有毒物质方面发挥作用有五种类型的外排泵家族： ABC（ATP 结合 盒） 、MFS （主要催化剂超家族） 、 RND （耐药结节细胞分化） 、SMR （小多药耐药）和MATE （多药及毒素化合物外排）家族其中，RND 家族中的 AcrAB-TolC 外排泵是最重要的多药耐药外排系统幽 门螺杆菌外排泵主要介导对阿莫西林、甲硝唑、克拉霉素和四环素的 耐药性药物外排泵不仅介导内源性和获得性多药耐药，而且还参与 其他功能，包括细菌应激反应和致病力此外，外排泵与其他耐药机 制（如与外膜渗透屏障）协同作用，导致耐药性增加三、灭活抗生素的酶的表达或影响抗生素活性的毒力因子的分泌已知幽门螺杆菌能分泌酶，如B-内酰胺酶和毒力因子，如细胞毒 素相关基因A（ CagA ）、空泡细胞毒素A （VacA）和十二指肠溃疡促 发基因（DupA）这些因素可以通过增加药物浓度、促进炎症因子的 释放和引起耐药相关基因的突变来灭活抗生素。

1. P-内酰胺酶的产生B-内酰胺酶是最常见的细菌修饰酶（或灭活 酶）之一，它能特异性地打开抗生素分子结构中的B-内酰胺环，导致 其抗菌活性完全丧失2. 毒力因子的分泌DupA是由位于幽门螺杆菌基因组可变区的dupA1（功能性）和 dupA2 （非功能性）基因编码的毒力因子dupAl基因型与A2147G 克拉霉素耐药突变有显著相关性Shiota等人认为dupA 1阳性菌株可 诱导胃泌素和胃酸分泌水平升高，这可能是根除失败的主要原因另 —种与药物相关的毒力因子OipA （又称HP0638 ）是一种能够诱导胃 粘膜分泌 IL-8 的外膜蛋白一项研究报告说，在接受短期四联疗法的 患者中,oipA “关闭”状态显示出比oipA “打开”状态更高的根除率 但是，目前各研究间的结果存在矛盾，因此，oipA与Hp根除治疗的 关系有待进一步研究四、启动耐药逃逸机制防止被抗生素杀灭1. 球形幽门螺杆菌大量研究表明， H.pylori 可在不利条件下发生形态变异，并能从 螺旋形转变为可存活但不可培养的状态，即球形研究表明，这种病 原体的球形仍然能够感染小鼠和猪，但对抗生素治疗不敏感在根除 幽门螺杆菌的过程中，在胃粘膜中可以看到大量的球状物，在停止抗 生素治疗 2-4 周或更长时间后，这些球状物能够恢复生长。

这是根除 失败的一个重要原因2. 诱导自噬幽门螺杆菌是一种细胞外病原体，但越来越多的研究发现，它可 以在胃上皮细胞或巨噬细胞中存活和繁殖，而在这些细胞或巨噬细胞 中，抗生素不能有效地清除它因此，对幽门螺杆菌的这种细胞内避 难所的使用，尽管是短暂的，可能是该生物体避免被细胞外作用的抗 生素杀死的一个重要策略在急性感染过程中，幽门螺杆菌可以通过 自噬被清除；在慢性感染过程中，幽门螺杆菌可以在自噬体中继续生 存和复制，从而促进幽门螺杆菌的持续感染参考文献：Yuehua Gong & Yuan Yuan (2018): Resistance mechanisms of Helicobacter pylori and its dual target precise therapy, Critical Reviews in Microbiology.。