抗癌药物紫杉醇.doc

抗癌药物紫杉醇简介1963年美国化学家瓦尼(M.C.Wani)和沃尔(MonreE.Wall)首次从一种生长在美国西部大森林中称谓太平洋杉(PacificYew)树皮和木材中分离到了紫杉醇的粗提物在筛选实验中，Wani和Wall发现紫杉醇粗提物对离体培养的鼠肿瘤细胞有很高活性，并开始分离这种活性成份由于该活性成份在植物中含量极低，直到1971年，他们才同杜克(Duke)大学的化学教授姆克法尔(AndreT.McPhail)合作，通过x-射线分析确定了该活性成份的化学结构——一种四环二萜化合物，并把它命名为紫杉醇(taxol)紫杉醇是红豆杉属植物中的一种复杂的次生代谢产物,也是目前所了解的惟一一种可以促进微管聚合和稳定已聚合微管的药物同位素示踪表明,紫杉醇只结合到聚合的微管上,不与未聚合的微管蛋白二聚体反应细胞接触紫杉醇后会在细胞内积累大量的微管，这些微管的积累干扰了细胞的各种功能,特别是使细胞分裂停止于有丝分裂期，阻断了细胞的正常分裂通过II-III临床研究，紫杉醇主要适用于卵巢癌和乳腺癌，对肺癌、大肠癌、黑色素瘤、头颈部癌、淋巴瘤、脑瘤也都有一定疗效主要性质【英文名称】Paclitaxel【别名】泰素，紫素，特素【化学名称】5卩，20-环氧-1，2a,4，7卩，10卩，13a-六羟基紫杉烷-11-烯-9-酮-4,10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13[(2'R,3'S)-N-苯甲酰-3-苯基异丝氨酸酯]【分子式】CHNO475114【分子量】853.92【CASNO】33069-62-4【产品来源】为红豆杉科植物红豆杉的干燥根、枝叶以及树皮。

规格含量】99.5%【物理性质】白色结晶体粉末无臭，无味不溶于水，易溶于氯仿、丙酮等有机溶高效分离纯化紫杉醇的方法a、萃取，以红豆杉为原料获得含有紫杉醇的提取物；b、去除胶质，除去提取物中的胶质杂质；c、分离纯化生产工艺如下：红豆杉树皮粉碎（越细越好），85%〜95%酒精35—551热回流浸提三次，50—70°C真空减压浓缩至热测比重1.1〜1.2g/ml,氯仿萃取，萃取液浓缩成膏状，得紫杉醇含量1%氯仿膏，将紫杉醇含量1%氯仿膏加氯仿溶解完全，加硅胶搅拌均匀,凉干，过筛，填装到层析柱中，氯仿一甲醇梯度洗脱，TLC检测，分段合并浓缩，得紫杉醇含量5〜8%半成品，将紫杉醇含量5〜8%半成品加丙酮溶解完全，加硅胶搅拌均匀，凉干，过筛，填装到层析柱中，丙酮一石油醚梯度洗脱，TLC检测，分段合并浓缩，得紫杉醇含量20〜25%半成品，用丙酮一石油醚系统结晶3〜4次，抽滤，50C真空减压干燥，得紫杉醇含量75〜80%半成品，16Mpa压力层析分离，TLC检测，分段合并浓缩，目标段浓缩物丙酮一石油醚结晶，抽滤，干燥，得紫杉醇含量＞99.5%成品；去除胶质的过程为：高压硅胶层析柱层析去除胶质，同时将紫杉烷化合物分离为紫杉醇、三尖杉宁碱、7—表紫杉醇3部分。

1971年首次从红豆杉中提取得到，并确定了其结构紫杉树长势极为缓慢，且紫杉醇含量极低，仅约0.007%为此用化学全合成的方法制备紫杉醇是近二十多年来摆在合成化学家面前的非常引人入胜的挑战紫杉醇的全合成分析逆合成分析BTaxolBzHNOOH紫杉醇有四个环A，B，C，D，其中A，C环为六元环，B为八元环，D为含氧的四元环，另外有十一个手性碳，是结构比较复杂的手性化合物对它进行全合成的战略选择采用了逆合成分析的方法►Wender(StanfordUniversity)的逆合成分析:亡Putrid5X=HbHVertienone6.X-Q根据Wender的逆合成分析，可用樟脑或者a-蒎烯为合成紫杉醇的起始物，由六环开始建造A环，再建造A，B环，再建造A，B，C环，最后完成A，B，C，D环的合成是由A环开始，逐环合成的战略►Mukaiyama(ScienceUniversityofTokyo)的逆合成分析:HeiroByntbabofTlkuI根据Mukaiyama的逆合成分析，可用新戊二醇或丝氨酸为合成紫杉醇的起始物，合成7后，首先合成B环再建造B，C环，然后建造A，B，C环，最后完成A，B，C，D环。

Mykaiyama采取的是首先合成B环的战略紫杉醇全合成的路线①根据逆合成分析，Wender研究组以樟脑或a一蒎烯为全合成起始物，造成A环，再由A环经过8个中间体的合成得到A，B环：{a)KO^Bu,|-bramu-3-tiwthy|-2-lMirfic{7)tDKE.—7ft1Ctori7$%n中1%canvcr'MwuU0?.CM^IE,MeOH,«5^,(c>帥.MeOH,S5^,(1)LDA刖口怦沏廊・THF*—尬匸iTMSCI,89%?McXMiU,EkQ,-78X：iflThAtOHrHjO^(1)恥QHPPte,)”NMO*aumnejT歸*(處》KHMDS^visQMuiriilinf.TKF.-78rio一汕E,的％at57%心任屈叮09LiAlH^EtRJ4%i(DBSCI,ImWjPFTS,2-nwtiiQxyprvpene,rt,EH轴j(j>ffl-CPBA1Kt^OT+CHzCI]|(k)DAB<0(cat>t€H[QiTZi|TIPSOTf,2,6-lutidinet—^H'Ccv*ltwosftps*12R=CH3OTMS13.Fl-CHO⑹KQ4Bu,D”P〔OEt片rTHF+—罚亡fflOH,^Oattree'bcats^st^zClj.C(fTMS-0ipyrjdjne,—7AX'^tnphc3(eneT0T?i勺E開i(fOPCC,〔皿跖由A，B环出发又经过合成中间体建造A，B，C环。

由A，B，C环继续反应建造了A，BC,D环，最后经过酯化反应得到目标产物；1€R=TIPS17饴X-Q〔*)P5|lPCIIOMcIniF»-7flcP9L%iINat加筠DM^nioni(c)TESChpyrjCHjC^—30V.9^%j(d)Ekas-Martin产根述帼)B*N^EschMr™cr,baalt詡allyl-MftBr.ZnC^^THFp-78^,89%i(f>BOM<1P(i-PT5rNItr55V;Cg>NHjF,MeOH,rt,93^evertwortrpmCh)PMJ*TKF・一iAozOjDMAF^pyr(7S^i(i)T.CHiCl^rhlti^a%at53%nn^rdomCj)OnCHzClrh-7»rPP(0Et)LlB6^OTkjcOTracWR-nps21；X-422X>H23：X=hCUs24：X=o孜20rX=OHY-H20bX-tH.Y・OH23烬HDMAP(xb>,Tiotd,32.0)NirfHa([ifl)taoetoTK,97JCat«onvmionpOsOt,p^rfTHF^.WaHSOiiimidCHClik76bi$4%conutTsionfirffilKB^cDeFpyr^CHiClt*^?f(q^KCN*EtOH*OP*F£%nx热cwveraon.卜｛门(i-Pr)iNEtPtoliMreillOC-95%atwnvmimip5)ACjO^DMAP,瞒斶①TASF^THF^ft'C|Phg—7SCt46^10-dewxtyltmccatinI，甜％taraitinV②Muhaiyama研究组的合成路线：根据Mukaiyama研究组的逆合成分析，他们是以新戊二醇或丝氨酸为全合成的起始物由新戊二醇或丝氨酸经过以下各步合成化台物：^RCHlOMej^CSA2^LAHAICI)JliSIWE卯BSCI.untdaiQliiajPwa-mdWtt11OHa^cCHHjCnHu^iiOA^tt45.artlif3ym=7^/H)OTBS冲叫jS%U呵怕]MdZHESCI,mEHESg^arumdticijrQH⑷"L2-)0IBACL-IIHCiCTJeh.TqS^wt化合物4经过以下步骤建造B环及B,C环:04点品・(anti/syn>91/19)MeO.OBnOBnoAhApmsOBh□TBS-OBrapApmb55!^(quaM.)DTBSOT12.S-Uidin«21OIHAL3j&^hqiMoMgsri5]9mwh©J鳴)Bibso,BiBnPMBOOBn12FhlBO95詰常瞪用JllNHti(32%}—OHn&r^VxY^OoOPMeInUB'J(65%)Syn^Ktif&>Crtn.fyWem10SNHC2|TP*PiIWQMN{03%>Bn£?很DIESL"4=的由IpMBTBSON^'Mc再由B,C环建造了含A,B,C环的化台物进而继续反应得到A,B,C,D环，最后A,B,C,D环的化合物同B-氨基酸衍生物反应得到目标产物紫杉醇；121iAcOHO2B0OHHOpHG>3_[H¥从IO24ores(93%iDds^don75%conjerwoniUtilLj.t01*JTE^iw时!*TmOTh趴AufeOPK'CHjCh.0匚丫fir洛<1>HHj・THF,THF,Ot!rti(iL>HQ’”NTMH.HQ*U1DFDC,CH£h.Of“KsOMt,MeaH,62%aKHMDS.KHF,-781：UiliFhNTf^ai^^Pdi({d^DEBALThtKM«r-7flr^9^i(e)Me^S^I-hKHMDSTTHFpOT：,99^KfIAJ(C^Pf>klPhM0Ttefluj£199%d0T6SOT3SOTBSOHHHHOTBSoiesOTBSHOTMSQkinRuuntai(«)BnBr^NaH,TBAJ.EHFtt>P—rt,38%r(b)TsOH』ceitre,H*Q,网t,刖城Ramentat(a)ObO^fNMOFic*»ne,HTO,6(XiTMSC,pyr.CHrCL,—帀匸~尙心〉TIQ.—遵P〜rhTM5OTItEt3N,CHj。