药理第二章课件.ppt

第二章第二章 药物代谢动力学药物代谢动力学（（Pharmacokinetics））掌握掌握v吸收、分布、代谢、排泄的概念；吸收、分布、代谢、排泄的概念；v首过消除、肝药酶诱导首过消除、肝药酶诱导/ /抑制及肝肠循环的概念抑制及肝肠循环的概念v零级消除动力学及一级消除动力学的概念、特点零级消除动力学及一级消除动力学的概念、特点v稳态血药浓度稳态血药浓度v半衰期、表观分布容积、生物利用度的概念半衰期、表观分布容积、生物利用度的概念教学基本要求教学基本要求熟悉熟悉v药物跨膜转运方式和影响因素药物跨膜转运方式和影响因素v分布：血浆蛋白结合率、药物与血浆蛋白结合的特分布：血浆蛋白结合率、药物与血浆蛋白结合的特点、再分布、血脑屏障、胎盘屏障点、再分布、血脑屏障、胎盘屏障v生物转化：药酶抑制剂、药酶诱导剂生物转化：药酶抑制剂、药酶诱导剂v消除速率常数、清除率、负荷量消除速率常数、清除率、负荷量教学基本要求教学基本要求Why do we need to know PK? Optimize drug therapy to obtain a predictable response!1. Drug of choice2. How much 3. How often 4. For how long4• 药物体内过程药物体内过程 机体对药物的处置机体对药物的处置 （（disposition））–吸收吸收(absorption)–分布分布 (distribution)–代谢代谢(metabolism) → 生物转化生物转化–排泄排泄 (excretion) • 体内药物浓度（血药浓度）随时间变化的动力体内药物浓度（血药浓度）随时间变化的动力学规律学规律 研究内容研究内容5结合型药结合型药代谢产物代谢产物作用部位作用部位结合结合游离游离组织结合组织结合结合结合游离游离游离型药游离型药吸收吸收排泄排泄生物转化生物转化药物的体内过药物的体内过程（程（ADME））体循环体循环6第一节第一节 药物分子的跨膜转运药物分子的跨膜转运一、药物在体内的跨膜转运方式一、药物在体内的跨膜转运方式•滤过滤过 (filtration) •简单扩散简单扩散(simple diffusion)•载体转运载体转运(carrier-mediated transport)•主动转运主动转运(active transport)•易化扩散易化扩散(facilitated diffusion)7一、一、 药物跨膜转运的方式药物跨膜转运的方式简单扩散简单扩散载体转运载体转运 l主动转运主动转运 l易化扩散易化扩散细胞膜主要由脂类（磷脂、胆固醇与糖脂）细胞膜主要由脂类（磷脂、胆固醇与糖脂）和蛋白质组成。

和蛋白质组成8简单扩散简单扩散 滤滤 过过载体转运载体转运-主动转运主动转运-易化易化扩散扩散9（一）滤过（（一）滤过（filtration））l定义：亦称水溶性扩散，定义：亦称水溶性扩散，直径小于膜直径小于膜孔的孔的水溶性的水溶性的极性或非极性药物分子，极性或非极性药物分子，借助于膜两侧的流体静压或渗透压通借助于膜两侧的流体静压或渗透压通过细胞膜的水性信道由细胞膜一侧到过细胞膜的水性信道由细胞膜一侧到达另一侧，为被动转运方式如肾小达另一侧，为被动转运方式如肾小球滤过l多数细胞（如结膜、肠道、泌尿道）多数细胞（如结膜、肠道、泌尿道）水性信道值很小，只允许分子量小于水性信道值很小，只允许分子量小于100~150道尔顿的药物通过道尔顿的药物通过l多数毛细血管上皮细胞孔隙较大多数毛细血管上皮细胞孔隙较大10毛毛细细血血管管内内皮皮孔孔道道40Å以以上上，，除除蛋蛋白白质质外外，，血血浆浆中中的的溶溶质质均均能能通通过过 11（二）简单扩散（二）简单扩散(Simple diffusion) 绝大多数药物通过生物膜的方式绝大多数药物通过生物膜的方式，也称被，也称被动扩散动扩散(Passive diffusion)。

是药物转运的是药物转运的最常见、最重要的形式最常见、最重要的形式 定义：定义：指非极性药物分子以其所具有的脂溶指非极性药物分子以其所具有的脂溶性溶解于细胞膜的脂质层，顺浓度差通过性溶解于细胞膜的脂质层，顺浓度差通过细胞膜12简单扩散过程简单扩散过程•1、药物首先分散在水相（利用水溶性）、药物首先分散在水相（利用水溶性）•2、进入脂层（利用脂溶性）、进入脂层（利用脂溶性）•3、从脂层通过扩散进入膜的另一侧、从脂层通过扩散进入膜的另一侧•4、、当可跨膜转运的药物分子在膜两侧浓度当可跨膜转运的药物分子在膜两侧浓度相等时达到动态平衡相等时达到动态平衡13简单扩散简单扩散 (Simple diffusion, Passive diffusion)脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过特特 点点：： 转运速度与脂溶度转运速度与脂溶度（（（（lipid solubilitylipid solubility））））成正比成正比顺浓度差，不耗能顺浓度差，不耗能转运速度与浓度差成正比转运速度与浓度差成正比转运速度与药物解离度转运速度与药物解离度 (pKa)、体液、体液pH有关有关–分子极性是脂溶性分子极性是脂溶性的决定因素的决定因素膜两侧药物膜两侧药物浓度差是浓度差是转运动力转运动力14（三）载体转运（三）载体转运•定义：跨膜蛋白在细胞膜的一侧与药物或定义：跨膜蛋白在细胞膜的一侧与药物或生理性物质结合后，发生构型改变，在细生理性物质结合后，发生构型改变，在细胞膜的另一侧将结合的内源性物质或药物胞膜的另一侧将结合的内源性物质或药物释出。

释出•特点：特点：–选择性选择性(seletivity)–饱和性饱和性(saturation)–竞争性（竞争性（competition, 竞争性抑制）竞争性抑制）15摄取性转运体摄取性转运体（（uptake transporter））外排性转运体外排性转运体（（efflux transporter））血管侧血管侧血管侧血管侧胆管侧胆管侧胆管侧胆管侧P-gpⅠⅠ相代谢相代谢ⅡⅡ相代谢相代谢药物转运体药物转运体16（三）载体转运（三）载体转运1.主动转运主动转运(active transport)•特点：特点：–耗能耗能–逆浓度梯度或电化学梯度转运逆浓度梯度或电化学梯度转运2.易化扩散易化扩散(facilitated diffusion)•特点：特点：–不耗能不耗能–顺浓度梯度或电化学梯度转运顺浓度梯度或电化学梯度转运–属被动转运属被动转运17•定义：定义：大分子物质通过膜的运动而转运，大分子物质通过膜的运动而转运，包括胞饮和胞吐包括胞饮和胞吐–胞饮（胞饮（pinocytosis））：又称吞饮或入胞，某些：又称吞饮或入胞，某些液态蛋白质或大分子物质可通过生物膜内陷形液态蛋白质或大分子物质可通过生物膜内陷形成吞饮小泡而进入细胞内的过程。

如垂体后叶成吞饮小泡而进入细胞内的过程如垂体后叶素粉剂，经鼻粘膜给药吸收素粉剂，经鼻粘膜给药吸收 –胞吐（胞吐（exocytosis），），又称胞裂外排或出胞，指又称胞裂外排或出胞，指将某些液态大分子通过胞裂外排或出胞，从胞将某些液态大分子通过胞裂外排或出胞，从胞内转运到胞外的过程如递质的释放内转运到胞外的过程如递质的释放 （四）膜动转运（四）膜动转运1819二、影响药物通透细胞膜的因素（一）药物的解离度和体液的酸碱度（二）膜两侧药物浓度差（C1－ C2） 、细胞膜通透性、膜通透系数（脂溶度）、膜面积和厚度（简单扩散）（三）组织血流量（四）细胞膜转运蛋白的量和功能21pH对简单扩散的影响对简单扩散的影响•大多数药物为弱电解质，在水溶液中有离子型和大多数药物为弱电解质，在水溶液中有离子型和非离子型状态非离子型状态pH影响解离度影响解离度•解离型药物分子极性大，水溶性高，脂溶性低，解离型药物分子极性大，水溶性高，脂溶性低，不易转运（不易转运（离子障离子障）•非解离型（分子型）极性小，脂溶性大，容易跨非解离型（分子型）极性小，脂溶性大，容易跨膜扩散•当分布达到动态平衡时，膜两侧非解离型的药物当分布达到动态平衡时，膜两侧非解离型的药物浓度相等。

浓度相等22酸性药酸性药 (Acidic drug): HA   H+ + A  碱性药碱性药 (Basic drug): BH+   H+ + B (分子型分子型)H+HAA-HAH+A-BBH+H+H+BBH+23Ka = [ H+ ] [ A  ][HA]pKa = pH - log [ A  ][HA][ A  ][HA]10 pH-pKa =酸性药酸性药 ：：碱性药：碱性药：pHpH和和pKapKa决定药物分子解离多少决定药物分子解离多少pKa-pHpKa(解离度解离度)是解离常数是解离常数(Ka)的负对数的负对数值值 ，等于弱酸，等于弱酸性或弱碱性药性或弱碱性药物在物在50％％ 解离解离时溶液的时溶液的pH值24 A  + H+ HAHA H+ + A  [ A  ] [HA] 10pH-pKa =pH=7pH=4 11102 105色甘酸钠色甘酸钠 (Cromolyn Sodium)：：pKa=2, 酸性酸性= 107-2 = 105[ A  ] [HA] 10pH-pKa == 104-2 = 102总量总量 100001总量总量 10125体液体液pH对单纯扩散的影响对单纯扩散的影响•弱酸药在酸性（弱碱药在碱性）体液中解弱酸药在酸性（弱碱药在碱性）体液中解离少，非解离型多，易跨膜转运；离少，非解离型多，易跨膜转运；•膜两侧膜两侧pH不等时，弱酸药易由较酸侧进入不等时，弱酸药易由较酸侧进入较碱侧，弱碱药易由较碱侧进入较酸侧。

较碱侧，弱碱药易由较碱侧进入较酸侧•扩散达平衡时，弱酸药在较酸侧的总浓度扩散达平衡时，弱酸药在较酸侧的总浓度小于较碱侧；弱碱药在较碱侧的总浓度小小于较碱侧；弱碱药在较碱侧的总浓度小于较酸侧于较酸侧酸酸碱碱易跨膜，酸碱碱酸难跨膜27某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法加速脑内药物排至外周,并从尿中排出？问￿ ￿题28离子障（离子障（ion trapping））•分子型药物分子型药物极性低，亲脂，可通过膜；离极性低，亲脂，可通过膜；离子型药物极性高，带有正电荷或负电荷，子型药物极性高，带有正电荷或负电荷，不易跨膜转运，被限制在膜的一侧，此种不易跨膜转运，被限制在膜的一侧，此种现象称为离子障（现象称为离子障（ion trapping））29一、吸收一、吸收(absorption)：•定义定义 药物自用药部位进入血液循环的过程药物自用药部位进入血液循环的过程•吸收速度影响药物产生作用的快慢吸收速度影响药物产生作用的快慢•吸收程度影响药物作用的强弱吸收程度影响药物作用的强弱第二节第二节 药物的体内过程药物的体内过程30影响药物吸收的因素影响药物吸收的因素•药物理化性质药物理化性质（（在胃肠中崩解程度；药物分在胃肠中崩解程度；药物分子量大小；脂溶性大小；极性大小和药物的子量大小；脂溶性大小；极性大小和药物的pH等）等）。

•环境因素环境因素（（体液体液pH ；吸收部位生物膜面积；；吸收部位生物膜面积；膜两侧药物浓度梯度；给药部位血循环情况）；膜两侧药物浓度梯度；给药部位血循环情况）；•给药途径给药途径31不同给药途径的吸收过程及特点不同给药途径的吸收过程及特点 （一）胃肠道给药（一）胃肠道给药 给药方式给药方式 口服口服(per os) 直肠直肠(per rectum) 吸收方式吸收方式 简单扩散简单扩散 影响口服吸收因素影响口服吸收因素32 口服给药 (Oral ingestion)吸收部位主要在小肠o 停留时间长，绒毛吸收面积大o 毛细血管壁孔道大，血流丰富o pH5～8，对药物解离影响小胃肠道各部位的胃肠道各部位的吸收面大小吸收面大小(m(m2 2) ) l l口腔口腔 0.5-l .0 0.5-l .0 l l直肠直肠 0.02 0.02 l l胃胃 0.1-0.2 0.1-0.2 l l小肠小肠 100 100 l l大肠大肠 33首关消除首关消除 (First pass eliminaiton) 药物经肝静脉药物经肝静脉入全身循环入全身循环上腔静脉上腔静脉药物经肝门静药物经肝门静脉入肝脏脉入肝脏小肠吸收药物小肠吸收药物34•首关消除首关消除(first pass elimination)–某些药物首次某些药物首次通过肠壁通过肠壁或或经门静脉进入肝脏经门静脉进入肝脏时时被其中的酶所代谢致使进入体循环药量减少的被其中的酶所代谢致使进入体循环药量减少的一种现象。

一种现象也称首关代谢（也称首关代谢（first pass metabolism)、首关效应（、首关效应（first pass effect））或第一关卡效应或第一关卡效应 如硝酸甘油口服如硝酸甘油口服 首关消除高，则生物利用度低首关消除高，则生物利用度低 舌下给药、直肠中下段给药能避免受关消除舌下给药、直肠中下段给药能避免受关消除35•直肠给药直肠给药（（ 粘膜吸收）粘膜吸收） §吸收面积小吸收面积小§吸收速度慢而不规则吸收速度慢而不规则§仍有首关消除（上段直肠，吸收后经上仍有首关消除（上段直肠，吸收后经上痔静脉进入门静脉系统）痔静脉进入门静脉系统）§用于少数刺激性强的药物或不能口服药用于少数刺激性强的药物或不能口服药物的病人物的病人（一）胃肠道给药（一）胃肠道给药36（二）吸入（呼吸道给药，（二）吸入（呼吸道给药，inhalation）） §经口鼻吸入的药物从肺泡吸收§适用于挥发性药物和气体药物§吸收迅速肺泡上皮细胞吸收5 m左右微粒肺泡表面积大(达200m2) ，局部血流丰富鼻咽部的局部治疗，如抗菌、消炎、祛痰喷雾剂37（三）局部用药（三）局部用药 皮肤、眼、鼻、咽喉、阴道给药皮肤、眼、鼻、咽喉、阴道给药 完整的皮肤吸收能力差完整的皮肤吸收能力差 粘膜远较皮肤的吸收能力强粘膜远较皮肤的吸收能力强 外用药物主要发挥局部作用。

外用药物主要发挥局部作用 §适用于脂溶性高的药或加促皮吸收剂如氮酮38（四）舌下给药（四）舌下给药 •口腔吸收口腔吸收 （颊粘膜吸收）（颊粘膜吸收）§无首过消除现象，起效快无首过消除现象，起效快§吸收面积小吸收面积小§药物溶出难药物溶出难§用于少数用量小及脂溶性高的药物用于少数用量小及脂溶性高的药物39（五）注射给药（五）注射给药 静脉注射静脉注射(intravenous injection,iv) 静脉滴注静脉滴注(intravenous infusion,iv in drop) 肌内注射肌内注射(intramuscular injection,im) 皮下注射皮下注射(subcutaneous injection,sc)40肌内和皮下给药•特点 § 通过毛细血管壁吸收（简单扩散、滤过）§可避免胃肠液中酸碱及消化酶对药物的影响§可避免首过消除现象§给药剂量准确§药物效应快速显著•影响因素 §药物在组织间液的溶解度§注射部位血流量§注射药物剂型41血管内给药§无吸收过程，可迅速起效§静脉注射、静脉滴注 •不同途径给药吸收速度排序：不同途径给药吸收速度排序：吸入吸入>肌内注射肌内注射>皮下注射皮下注射>舌下及直肠舌下及直肠>口口服服>粘膜粘膜>皮肤皮肤42给药方式与血药浓度的关系给药方式与血药浓度的关系43二、分布二、分布(distribution)•吸收入血的药物随血流转运至组织器官的过程吸收入血的药物随血流转运至组织器官的过程 。

大部分药物的分布过程属于被动转运，少数为主大部分药物的分布过程属于被动转运，少数为主动转运Blood Free drug  Bound Drug MetabolitesReceptor FreeboundTissue FreeboundExcretion44药物分布规律药物分布规律•药物由静脉回流到心脏，从动脉先向体循药物由静脉回流到心脏，从动脉先向体循环血流量相对大的组织器官分布，再转向环血流量相对大的组织器官分布，再转向血流量相对小的组织器官，最后达到各组血流量相对小的组织器官，最后达到各组织间分布的动态平衡织间分布的动态平衡45X脂溶度脂溶度 X局部局部 pH pH 和药物离解度和药物离解度 X毛细血管通透性毛细血管通透性 X组织通透性组织通透性 X转运载体的数量和功能状态转运载体的数量和功能状态 X器官和组织血流量器官和组织血流量X与血浆蛋白和组织蛋白结合能力与血浆蛋白和组织蛋白结合能力 Factors modulating drug distribution影响分布的因素影响分布的因素46•与血浆蛋白结合与血浆蛋白结合 D + P DP影响药物分布的因素影响药物分布的因素1.血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率[DP][PT]=[D]KD+ + [D]（（[PT]=[P]+[DP]））决定血浆蛋白结合率的因素：决定血浆蛋白结合率的因素：游离型药物浓度、血浆蛋白游离型药物浓度、血浆蛋白量、药物与血浆蛋白亲和力。

量、药物与血浆蛋白亲和力•可逆性可逆性 结合量与D、PT和KD有关 •饱和性饱和性•非特异性和竞争性非特异性和竞争性 (竞争性置换竞争性置换））47药物与血浆蛋白结合(可逆性、饱和性)游离型药物血浆蛋白+ +结合型药物•结合型药物的特点§分子量大§不能跨膜转运§暂时失去药理活性§不被肝代谢灭活§不被肾排泄•结合点的药物置换 竞争性置换血浆蛋白华法林 保泰松药物与血浆蛋白结合率48影响分布的因素影响分布的因素选择性、不均匀分布，如：碘 氯喹•高灌注量组织分布速度快,药量多；低灌注量相反局部器官的血流量并不能决定药物的最终分布浓度,许多因素可以使早期分布的药物在体内再分布•再分布 吸收的药物通过循环迅速向全身组织输送，首先向血流量大的器官分布，然后向血流量小的组织转移的现象血流量和药物脂溶性2.器官血流量器官血流量3.组织细胞结合组织细胞结合494、体液、体液pH值和药物的解离度值和药物的解离度影响分布的因素影响分布的因素50•血脑屏障血脑屏障(blood-brain barrier, BBB) 是血液－脑、血－脑脊液及脑脊液－脑三种屏是血液－脑、血－脑脊液及脑脊液－脑三种屏障的总称。

能阻碍药物穿透的主要是前二者障的总称能阻碍药物穿透的主要是前二者 X脂溶性高或小分子药物可通过；脂溶性高或小分子药物可通过；X葡萄糖以载体转运方式通过葡萄糖以载体转运方式通过X可变性，炎症时通透性可变性，炎症时通透性↑ 5.体内屏障体内屏障51血脑屏障血脑屏障 (Blood-brain barrier, BBB)由毛细血管壁和N胶质细胞构成非脑组织非脑组织脑组织脑组织52•胎盘屏障胎盘屏障(placental barrier)•是胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障是胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障•与一般毛细血管无显著差别与一般毛细血管无显著差别•不能保护胎儿免遭外源性化合物的影响不能保护胎儿免遭外源性化合物的影响l血眼屏障血眼屏障(blood-eye barrier)l血液与视网膜、血液与房水、血液与玻璃血液与视网膜、血液与房水、血液与玻璃体屏障的总称体屏障的总称l全身给药，药物在眼内很难达到有效浓度全身给药，药物在眼内很难达到有效浓度5.体内屏障体内屏障53•定义：药物在体内发生化学结构和药理活性的变定义：药物在体内发生化学结构和药理活性的变 化，是药物在体内消除的重要途径。

化，是药物在体内消除的重要途径•部位：肝脏（主要）、胃肠道、肺、皮肤、肾部位：肝脏（主要）、胃肠道、肺、皮肤、肾•后果：代谢失活，代谢活化，毒性增加后果：代谢失活，代谢活化，毒性增加•步骤：步骤： ⅠⅠ相反应（第一步）相反应（第一步） 氧化氧化 还原还原 水解水解 极性增加，极性增加，引入或脱引入或脱去基团去基团(-OH、、-CH3、、-NH2、、-SH) ⅡⅡ相反应（第二步）结合反应相反应（第二步）结合反应 极性进一步增加极性进一步增加 葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸 三、代谢（三、代谢（ metabolism ;生物转化生物转化biotransformation））54•主要酶系：细胞色素主要酶系：细胞色素P450酶系统酶系统（（cytochrome P450 enzymatic system））•药酶的诱导与抑制：药酶的诱导与抑制：–肝药酶诱导（剂）：肝药酶诱导（剂）：连续反复使用某些药物可使肝连续反复使用某些药物可使肝药酶数量增加、活性增强的现象，如巴比妥类药酶数量增加、活性增强的现象，如巴比妥类–肝药酶抑制（剂）：肝药酶抑制（剂）：如红霉素、异烟肼如红霉素、异烟肼•自身诱导自身诱导：药物本身就是它们诱导的药物代谢：药物本身就是它们诱导的药物代谢酶的底物，反复应用后，由于代谢酶活性提高，酶的底物，反复应用后，由于代谢酶活性提高，致使药物自身代谢加快致使药物自身代谢加快55肝肠循环肝肠循环 四、排泄四、排泄(excretion)定义：药物的原形或代谢物通过排泄器官定义：药物的原形或代谢物通过排泄器官或分泌器官排出体外的转运过程。

它与生或分泌器官排出体外的转运过程它与生物转化合称为消除物转化合称为消除肾脏排泄肾脏排泄肾小球滤过肾小球滤过肾小管分泌肾小管分泌(主动分泌通道主动分泌通道,竞争性抑竞争性抑制制)肾小管重吸收肾小管重吸收（被动扩散，尿液（被动扩散，尿液pH））消化道排泄消化道排泄其他途径其他途径汗液、泪液、唾液、乳汁、呼吸道、头汗液、泪液、唾液、乳汁、呼吸道、头发和皮肤发和皮肤同类药物间在肾小管主动分泌时，可使另同类药物间在肾小管主动分泌时，可使另一种药物排泄量减少、药量增加并使药效一种药物排泄量减少、药量增加并使药效延长的现象如丙磺舒和青霉素联用即可延长的现象如丙磺舒和青霉素联用即可出现出现56•胆汁排泄•肝肠循环经胆汁排入肠腔的药物经胆汁排入肠腔的药物部分可再经小肠上皮细部分可再经小肠上皮细胞吸收经肝脏进入血液胞吸收经肝脏进入血液循环，形成的肝循环，形成的肝—胆汁胆汁—小肠间的循环小肠间的循环LiverGutFeces excretionPortal veinBile duct57第三节第三节 房室模型房室模型 房室模型房室模型是分析药物体内过程动态规律的一种数学模型是分析药物体内过程动态规律的一种数学模型。

是假设人体作为一系统，内分成若干房室药物进入体内是假设人体作为一系统，内分成若干房室药物进入体内可分布于房室中，由于分布速率的快慢，可把该系统分为可分布于房室中，由于分布速率的快慢，可把该系统分为一室一室和和二室开放型模型二室开放型模型等1.一室模型一室模型 假定身体由一个房室组成药物进入全身血假定身体由一个房室组成药物进入全身血液循环后迅速分布，并在血液与细胞间液之间达到动态平液循环后迅速分布，并在血液与细胞间液之间达到动态平衡，此时整个机体可视作单一房室，此房室的容积就是药衡，此时整个机体可视作单一房室，此房室的容积就是药物在体内的分布容积物在体内的分布容积2.二室模型二室模型 假定机体由两个室组成，分别称中央室与假定机体由两个室组成，分别称中央室与周边室，药物首先进入中央室并在该室瞬间均匀分布，周边室，药物首先进入中央室并在该室瞬间均匀分布，然后再缓慢地分布到周边室多数药物属二室模型药物然后再缓慢地分布到周边室多数药物属二室模型药物58第四节第四节 药物消除动力学药物消除动力学（药物的转运速率过程）（药物的转运速率过程）•一级消除动力学一级消除动力学（first-order kinetics elimination，恒比消除，恒比消除，线性消除线性消除）–单位时间内体内药物浓度按恒定比例消除•零级消除动力学零级消除动力学（zero-order kinetics elimination，恒量消除，恒量消除，非线性消除非线性消除）消除消除(elimination)：药物代谢与排泄的总和。

药物代谢与排泄的总和59•正常用量时出现正常用量时出现•单位时间内消除某恒定比例单位时间内消除某恒定比例(百分率百分率)的药的药物物•消除速率与血药浓度有关消除速率与血药浓度有关•t1/2恒定，与血药浓度无关恒定，与血药浓度无关•在半对数坐标图中的药在半对数坐标图中的药――时曲线为直线时曲线为直线•Ct = C0e-ke t t1/2=0.693/ ke一级动力学消除一级动力学消除60 单位时间内吸收或消除恒定量的药物（超过机体单位时间内吸收或消除恒定量的药物（超过机体的消除能力），即血药浓度按恒定消除速度进行的消除能力），即血药浓度按恒定消除速度进行消除，也称恒量消除消除，也称恒量消除ü过量用药时出现过量用药时出现ü单位时间消除恒量的药物单位时间消除恒量的药物ü消除速率与药量或浓度无关，消除速率与药量或浓度无关，与初始浓度无关与初始浓度无关ü在普通坐标系中为直线，半对数坐标图中为曲线在普通坐标系中为直线，半对数坐标图中为曲线Cüt1/2不恒定，与初始血药浓度有关，剂量越大，不恒定，与初始血药浓度有关，剂量越大，t1/2越长越长üCt= -k0t+C0 t1/2=0.5C0/K零级动力学消除零级动力学消除61一级动力学消除一级动力学消除 零级动力学消除零级动力学消除消除消除 5单位单位/h2.5单位单位/h1.25单位单位/h消除消除2.5单位单位/h 2.5单位单位/h 2.5单位单位/h62时间时间时间时间零级零级一级一级零级零级一级一级浓浓度度对对数数浓浓度度零级和一级消除动力学的药零级和一级消除动力学的药零级和一级消除动力学的药零级和一级消除动力学的药- -时曲线时曲线时曲线时曲线63•一些药物在低浓度或低剂量时，按一级动一些药物在低浓度或低剂量时，按一级动力学消除，达到一定高浓度或高剂量时，力学消除，达到一定高浓度或高剂量时，因消除能力饱和，单位时间内消除的药量因消除能力饱和，单位时间内消除的药量不再改变，按零级动力学消除。

如水杨酸不再改变，按零级动力学消除如水杨酸混合消除动力学混合消除动力学dCdt=――Vmax· CKm+C米米-曼方程式曼方程式64第五节第五节 药量药量—时间关系时间关系时量关系与时量曲时量关系与时量曲线线(药药--时曲线时曲线) 峰浓度峰浓度(Cmax) 达峰时间达峰时间(Tmax)用药后所能达到的最高血药用药后所能达到的最高血药浓度，通常与药物剂量成正浓度，通常与药物剂量成正比，反映吸收速度与消除速比，反映吸收速度与消除速度相等用药后达到最高浓度的时间，用药后达到最高浓度的时间，反映药物的吸收速度反映药物的吸收速度65一、一次给药的药一、一次给药的药—时曲线下面积时曲线下面积药－时曲线下面积药－时曲线下面积(area under the time-concentration curve, AUC)：：药药物自零时至原形药物自零时至原形药物全部消除为止物全部消除为止药药－时曲线下总面积，－时曲线下总面积，与吸收后进入体循与吸收后进入体循环的药量成正比，环的药量成正比，反映进入体循环药反映进入体循环药物的总量，其单位物的总量，其单位是是 g/(ml · h)66梯形面积法梯形面积法 求求AUC0t68 药一时曲线意义药一时曲线意义l药一时曲线上升段的斜率：吸收快时，斜率药一时曲线上升段的斜率：吸收快时，斜率大；吸收慢时，斜率小大；吸收慢时，斜率小l降段的坡度：消除快的药物，下降坡度大；降段的坡度：消除快的药物，下降坡度大；消除慢的药物，则较平坦消除慢的药物，则较平坦lCmax的高低和的高低和Tmax的长短，反映药物吸收的长短，反映药物吸收程度的大小和吸收速度的快慢程度的大小和吸收速度的快慢l给药途径、剂量、分布可影响药一时曲线的给药途径、剂量、分布可影响药一时曲线的形态形态6970二、多次给药的稳态血浆浓度二、多次给药的稳态血浆浓度 稳态浓度稳态浓度(坪浓坪浓度，度，steady-state concentration，，Css) 按照一级动力学按照一级动力学消除的药物，连消除的药物，连续恒速给药或分续恒速给药或分次恒量给药，当次恒量给药，当进入体内的药物进入体内的药物量等于消除的药量等于消除的药物量时，血药浓物量时，血药浓度维持基本稳定度维持基本稳定的水平。

的水平71一级动力学药物的半衰期与体内残余量和累积量的关系一级动力学药物的半衰期与体内残余量和累积量的关系72§恒比消除的药物，在剂量和给药间隔不变时，经恒比消除的药物，在剂量和给药间隔不变时，经5个半衰期个半衰期可达稳态浓度可达稳态浓度§提高给药频率或增加给药剂量均不能提前到达稳提高给药频率或增加给药剂量均不能提前到达稳态浓度，只能改变体内药物总量或峰浓度与谷浓态浓度，只能改变体内药物总量或峰浓度与谷浓度之差§静脉恒速滴注能维持稳态浓度而无明显的上下波静脉恒速滴注能维持稳态浓度而无明显的上下波动分次肌注或口服给药可使稳态浓度有明显上动分次肌注或口服给药可使稳态浓度有明显上下波动，且给药间隔时间越长，稳态浓度上下波下波动，且给药间隔时间越长，稳态浓度上下波动越大§稳态浓度的高低取决于恒量给药时连续给药的剂稳态浓度的高低取决于恒量给药时连续给药的剂量剂量大则稳态浓度高，剂量小则稳态浓度低剂量大则稳态浓度高，剂量小则稳态浓度低稳态浓度的特点稳态浓度的特点73第六节第六节 药代动力学重要参数药代动力学重要参数•消除半衰期半衰期(t1/2, half life) 血浆药物浓度下降血浆药物浓度下降一半所需要的时间，也称血浆半衰期。

一半所需要的时间，也称血浆半衰期一、消除半衰期一、消除半衰期 t1/2•生物半衰期半衰期(biological half life) 药物效应下降药物效应下降一半所需要的时间一半所需要的时间74意义意义Ø确定给药间隔，一般略等于或接近该药的确定给药间隔，一般略等于或接近该药的t1/2 Ø反映药物消除快慢和间接反映肝肾功能，调整给反映药物消除快慢和间接反映肝肾功能，调整给药剂量药剂量Ø 预测连续给药达到预测连续给药达到稳态浓度稳态浓度或称或称坪值坪值的时间，即的时间，即需经过该药的需经过该药的4~5个个t1/2才能达到相反，停药后才能达到相反，停药后经过经过4~5个个t1/2后，血药浓度约下降后，血药浓度约下降95％％(消除时间消除时间)按一级动力学消除时按一级动力学消除时，，t1/2=0.693/kt ½ 为一常数，不受药物初始浓度和给药剂量的影响为一常数，不受药物初始浓度和给药剂量的影响75按零级动力学消除时按零级动力学消除时t1/2=0.5C0k0 t1/2随给药剂量或浓度而变化，即与血浆药随给药剂量或浓度而变化，即与血浆药物初始浓度成正比物初始浓度成正比76•定义：定义：机体消除器官在单位时间内清除药物的血浆容积，机体消除器官在单位时间内清除药物的血浆容积，即单位时间内有多少毫升血浆中所含药物被机体清除。

即单位时间内有多少毫升血浆中所含药物被机体清除•意义：意义：反映肝肾功能反映肝肾功能•公式：公式：CL=k Vd 或或 CL=A/AUC0→  单位单位 ml/min或或L/h二、清除率二、清除率CL三、表观分布容积三、表观分布容积Vd•定义：定义：药物在体内分布达到动态平衡时的体内药量与药物在体内分布达到动态平衡时的体内药量与 血药浓度的比值血药浓度的比值血浆和组织内药物分布达到平衡后，体内药物按此时的血浆药物浓度在体内分布时所需体液容积•公式：公式：Vd=A/C0 单位单位L (A: mg C0: mg/L) 77DrugVolume (L/70kg)阿的平（阿的平（Mepacrine））40000氯喹（氯喹（Chloroquine））17000苯丙胺（苯丙胺（Amphetamine））300普萘洛尔（普萘洛尔（Propranolol））250氨茶碱（氨茶碱（Theophylline））30甲苯磺丁脲（甲苯磺丁脲（Tolbutamide））6血浆血浆 3 L细胞间液细胞间液 12 L细胞内液细胞内液 27 L体液总量、组成和药物体液总量、组成和药物Vd的关系的关系Acidic drugsBasic drugsAmphoteric drugs Neutral drugs碱性药物因在组织内碱性药物因在组织内蓄积而致高蓄积而致高VdVd值值部分常用药物的部分常用药物的Vd总体液：总体液：42 L78意义：l 推测药物在体内的分布范围推测药物在体内的分布范围 （血药浓度（血药浓度越高，越高，Vd越小，反之，越小，反之，Vd越大）越大）Digoxin：：0.5mg 0.78 ng/ml Vd = 645 L 主要分布于肌肉（包括心肌，其浓度为血主要分布于肌肉（包括心肌，其浓度为血浓浓30倍）和脂肪组织倍）和脂肪组织 l 计算用药剂量计算用药剂量：： Vd=A/C0 A：体内药物总量：体内药物总量 C0:分布达平衡时血药浓度分布达平衡时血药浓度79绝对生物利用度绝对生物利用度F=血管外给药的血管外给药的AUC× 100%静注等量药物静注等量药物AUC 相对生物利用度相对生物利用度F=受试药受试药AUC× 100%标准药标准药AUC四四、、生生物物利利用用度度经血管外途径给予一定剂量经血管外途径给予一定剂量的药物后吸收进入体循环的的药物后吸收进入体循环的相对量。

相对量F=A/D×100%80第七节第七节 药物剂量的设计和优化药物剂量的设计和优化•1、、维持剂量维持剂量（（maintenance dose）：血）：血浆药物浓度达稳态后，所补充消除的药量浆药物浓度达稳态后，所补充消除的药量•2、、负荷量负荷量 （（loading dose）：首次用药）：首次用药即达血浆药物稳态的量即达血浆药物稳态的量•3、、个体化治疗个体化治疗 81。