新型释药技术与原理课件.ppt

第十章 新型释药技术与原理 延缓与控制释药透皮吸收释药透黏膜释药定位与靶向释药脉冲式给药自调式给药自乳化释药第一节 延缓与控制释药缓释制剂:用药后能在较长时间内持续释放药物，长效作用的制剂一级速率控释制剂：药物在预定时间内以可控速率释放，血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围内的制剂零级或接近零级速率特点 普通给药系统相比，具有以下 优点：减少给药次数，对半衰期短或需频繁给药的药物，可改善了病人的顺应性； 血药浓度平稳，减少“峰谷”现象； 降低毒副作用，提高疗效； 较好的发挥药物治疗效果； 按要求定时、定位释药 局限性：价格昂贵； 易产生体内药物蓄积； 降低了随机调节剂量的可行性； 受胃肠转运时间的限制，在体内吸收不完全，生物利用度低分类 按释药方式：一级释药制剂、零级释药制剂、自调式控释给药系统、脉冲式释放系统； 按直接供用的药剂形式：胶囊剂、片剂、丸剂、乳剂、注射剂等； 按给药途径：口服缓控释给药系统、透皮缓控释给药系统、植入缓控释给药系统、注射缓控释给药系统等； 还可以按释药机理:骨架型缓控释制剂、膜控型缓控释制剂、渗透泵型缓控释制剂等 第二节 透皮吸收释药 一、概 述1含义与特点 经皮治疗系统(transdermal therapeutic system，TTS)或称经皮给药系统(transdermal drug delivery system，TDDS)，是具有黏性的含药贴片，皮肤给药后，药物进入皮肤层或体循环。

局部治疗、全身治疗作用，为一些慢性疾病和局部镇痛的治疗及预防提供一种简单、方便和有效的给药方式 常用的剂型为贴剂(patch)，还有软膏剂、硬膏剂、涂剂和气雾剂等 我国传统的膏药是世界上最早出现的透皮吸收制剂，但现代的透皮吸收制剂在制作方法、基质和疗效等方面与传统的膏药已有很大的区别优点：n 可避免口服给药可能发生的肝首过效应及胃肠灭活； 可维持恒定的最佳血药浓度或生理效应，减少胃肠给药的副作用； 延长有效作用时间，减少用药次数； 通过改变给药面积调节给药剂量，减少个体差异，且患者可以自主用药，也可以随时停止用药TDDS的局限性 药物起效慢，一般给药后几小时才能起效； 多数药物不能达到有效治疗浓度； 一些本身对皮肤有刺激性和过敏性的药物不宜设计成TTS； 某些制剂的生产工艺和条件较复杂 2分类组成及材料u按处方组成及制备工艺：储库型、骨架型及混合型贮库型指药物被控释膜包裹成贮库，控制药物释放；骨架型指药物分散于聚合物骨架中，由骨架控制药物释放u根据能量驱动，又分为被动释药和主动转运型u按基质的不同又分为贴剂与巴布剂，贴剂常用压敏基质，而巴布剂则采用水溶性高分子材料作载药基质 二、释药机制1.膜控型药物的透皮吸收 膜介导经皮给药系统。

膜材料：乙烯一醋酸乙烯共聚物(ethylene vinyl acetate，EVA)，微孔聚乙烯 特点：药物溶液或混悬液为储库，包封在渗透膜中，胶黏剂均匀分布在控释膜和防黏层之间2.骨架型药物的透皮吸收 药物混合在黏性基质或胶黏剂(drug inadhesive，DIA)形成的一类经皮给药系统 胶黏剂层既作为皮肤黏附剂，又可成为药物储库和释药限速层 3.能量驱使药物的透皮吸收 通过化学能、热能、电能、声能等促进药物释放和透皮吸收 (1)(1)化学能化学能： 即药物的热力学活性，药物分子的自由能超饱和态药物和透皮吸收促进剂药物的热力学活性，促进药物的被动扩散2)(2)热能：热能： 加热，其能量形式可用来设计主动扩散的经皮给药系统 ( (3)3)电能：电能：1)离子导入(ion to phoresis)：利用电场将离子型药物经电极定位导入皮肤2)电致孔法：采用瞬时高电压脉冲电场持续时间（104 103 s) ，细胞膜等脂质双层形成暂时可逆的亲水性孔道，增强渗透性4)(4)声能：声能：将超声用于促进药物透皮吸收的方法称为超声导入法(sonophorersis)，多采用频率在10kHz和15MHz以上的超声波。

三、经皮给药系统的基础剂型和透皮促进剂 1.经皮给药系统的基础剂型 给药面积不应超过50cm2贴剂，剂量小 凝胶、软膏剂、喷雾剂、乳剂和脂质体制剂面积扩大1)磷脂体：以脂质为基础设计的新剂型如卵磷脂囊、脂质体、微乳、固态脂质纳米粒、传递体等2)固态脂质纳米粒(solid lipid nanoparticle，SLN)：以脂肪油为基质，外包磷脂，粒径200nm的微球/微粒靶部位，可将药物传输到皮肤的特定区域 2.透皮促进剂u皮肤的基本生理结构 皮肤的结构主要分为四个层次，即角质层、生长表皮、真皮和皮下脂肪组织角质层和生长表皮合称表皮(epidermis)u药物在皮肤内的转移l 透过角质层和表皮进入真皮，扩散到毛细血管，转移到体循环，是药物透过皮肤吸收主要途径l 通过毛囊、皮脂腺和汗腺等附属器官吸收 经皮吸收促进剂(penetration enhancers) 是指能够降低药物通过皮肤的阻力，加速药物穿透皮肤的物质 理想的经皮吸收促进剂应对皮肤无损害或刺激、无药理活性、无过敏性、理化性质稳定、与药物及材料有良好的相容性、无反应性、起效快以及作用时间长 常用经皮吸收促进剂：表面活性剂，二甲基亚砜(DMSO)，氮酮类化合物，醇类化合物，其他吸收促进剂四、经皮给药系统的制备要素基本要求：药物渗透性调节、皮肤黏性的建立和保持。

(1)压敏胶：应根据每一类型的不同亚型选择合适的压敏胶丙烯酸酯类压敏胶、聚异丁烯类树脂2)赋形剂：改善系统的性质注意赋形剂与其他组分的相容性3)黏性、耐受性和渗透性的平衡：良好的疗效，提高病人的长期顺应性，必须保持黏性、耐受性和渗透性三因素的平衡第三节 透黏膜释药 一、概 述1含义与特点 药物通过与生物黏膜表面紧密接触而通过该处上皮细胞给药系统经黏膜的药物传输称为透黏膜释药 作用部位：口腔、鼻腔、眼、消化道、阴道及直肠 即可局部作用，又可全身作用 特点：血药浓度平稳、作用时间长、应用方便，剂量小、生物利用度高及作用时间快 许多药用聚合物具有黏膜黏附特性，如：纤维素衍生物(MC、HPC、CMC等)或聚丙烯酸类似物(卡波姆或聚卡波非)、多糖(polysaccharide)、透明质酸(hyaluronic acid)和壳聚糖(chitosan) 卡波姆(carbopol，CP) 最常用的强黏附力生物黏附剂白色细粉状、吸湿性水中成低黏度酸性溶液，碱中和后为澄清的黏稠凝胶，其增黏效果稳定，比天然树脂纯度高而耐老化，黏性受T影响小，不受微生物影响 2各类黏膜给药系统的释药特点 (1)胃肠道黏膜给药系统：药物与适宜载体制成制剂通过胃肠道黏膜给药。

对于胃肠道内吸收窗较窄的药物，采用延长释药体系在胃肠道滞留时间来改善药物吸收 (2)口腔黏膜给药系统： 舌下给药：舌下黏膜体循环； 颊黏膜给药：颊黏膜体循环； 局部给药：黏膜、牙组织、牙周袋起局部治疗作用 局部作用和全身作用避免胃肠道、肝脏；血液供应好，利于吸收；易于给药，除去 强效药物通过颊内或舌下给药 亲脂性药物快吸收达缓释 亲水性大分子药物不易透过，生物利用度极低 (3)鼻腔黏膜给药系统： 滴鼻剂、气雾剂、粉剂、凝胶剂，微粒、纳米粒、脂质体等亲水性凝胶微球、乙基纤维素微球 (4)眼部黏膜给药系统：目的：药物有效在眼部滞留；眼黏膜吸收后，进入病变部位特点：起效快、维持时间长 剂型：滴眼剂和眼膏剂必须考虑刺激性及可视性等5)阴道及子宫给药系统： 剂型主要有：传统的避孕用阴道环、阴道栓剂、阴道片剂、气雾剂、凝胶剂等6)结肠给药系统： 胃肠道上端稳定性差或吸收利用差而结肠吸收良好的药物进行结肠给药二、生物黏附机制 生物黏附(bioadhesion) 由三种机制产生1)机械嵌合：(2)相互作用：共价键，作用过于持久强烈，给药系统不适用3)综合作用：包括不同吸引力(如静电吸引力、范德瓦尔斯力、氢键和疏水键构成的综合作用)。

第四节 定位与靶向释药 靶向制剂：载体将药物通过局部给药或全身血液循环，选择性地浓集于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的给药分类：被动靶向(passive targeting)、主动靶向(active targeting)、转移靶向(diversional targeting)和物理靶向(physical targeting) 靶向制剂适用于：药剂学方面稳定性低或溶解度小；生物药剂学方面的吸收小或生物不稳定性（酶、pH值等）；药物动力学方面的半衰期短和分布面广而缺乏特异性；临床方面的治疗指数(中毒剂量和治疗剂量之比)低和解剖屏障或细胞屏障等靶向制剂的三要素： 成功的靶向制剂应具备定位浓集、控制释药以及无毒可生物降解三个要素，即靶向制剂不仅要求药物选择性地到达特定部位的靶组织、靶器官、靶细胞甚至细胞内的结构，而且要求有一定浓度的药物滞留相当时间，以便发挥药效，而载体应无遗留的毒副作用1.肝靶向 将药物输送至肝脏的病变部位或细胞内 传输机制：载体传输受体介导清除介导静电作用2肺靶向 一定粒径大小的微囊或脂质体可实现肺靶向 3.结肠靶向 优点是：易被胃酸破坏或被胰酶代谢的药物，生物利用度。

蛋白多肽类药物，解决生理屏障问题夜间发作疾病，长效释药结肠疾病，更有效结肠直肠癌，提高局部药物浓度和疗效杀肠虫药和结肠诊断试剂，较小剂量和副作用 4脑靶向 理想的靶向药物条件：趋脑性，能有效透过血脑屏障血脑屏障和血脑脊液屏障的存在，使几乎所有大分子药物和98%小分子药物不能顺利进入大脑及中枢神经系统利用抗体技术iang药物与能通过血脑屏障的肽或蛋白质偶联，利用血脑屏障上载体的转运，将药物运输之中枢神经系统5骨髓靶向 骨髓血屏障(MBB)是药物难以进入骨髓实现骨髓靶向给药的主要障碍： MBB及肝脾的强大吞噬能力12)含量较高(40)或表面活性剂加上助乳化剂，自微乳化释药系统(SMEDDS)，r100nm，透明且各向同性，所需机械能低 粒子细小，口服后整个胃肠道中广泛分布，胃肠壁局部的长t接触的刺激性较大的O/W界面，S小药物,水不稳定药物的水解，制备简单，性质稳定，将溶液分装于软胶囊中，剂量准确且服用方便 处方组成和设计 可供选择的辅料很多，包括油脂类、亲水或亲脂的表面活性剂及水溶性助乳化剂，但只有一些特殊的组合才能得以自乳化 处方设计的基本原则是：选择简单有效的处方，所用辅料的种类尽量少；选用毒性低的辅料；保持制剂对药物的溶解能力。

三元相图中的自乳化区域和自乳化后液滴的粒径分布 (1)油相：天然植物油最早，结构改造后的植物油如聚乙二醇化植物油等更易形成SEDDS中链脂肪酸甘油酯优先使用；多用中链三酰甘油(MCT)SEDDS要求油相能以较少的用量溶解处方量的药物，低温贮藏，不应有药物析出，易被乳化剂乳化 (2)乳化剂：HLB高的非离子型乳化剂为使SEDDS在胃肠道内自乳化并维持乳剂状态，处方内必需有3060的乳化剂，大量乳化剂胃肠道刺激性， 乳化剂的安全性不同种类的液体或固态乙氧基聚氧乙烯甘油酯、聚氧乙烯油酸酯、Tween-80等混合乳化剂3)助乳化剂：自乳化给药系统常含有超过30(WW)的表面活性剂，加可口服的有机溶剂作助乳化剂可促进溶解这些表面活性剂和药物，并能降低界面张力，增加界面膜的流动性，调节HLB值软胶囊剂或硬胶囊剂型，醇综合考虑4)药物：加入药物后可能会改变油/表面活性剂的最佳比例处方前溶解度试验和相图研究疏水性药物，选用脂质处方较小的剂量对于在任何脂质处方中都不能溶解的药物，特别是那些在油和水相中都不溶的药物(1gP2)、疏水性强的药物、治疗指数低的药物都不适合制成脂质制剂 SEDDS和SMEDDS为大量水溶性差、水中不稳定、生物利用度差的药物提供新选择。