时间知觉的脑机制时钟模型的困境和新导向.doc

时间知觉的脑机制:时钟模型的困境和新导向 　　摘 要 长期以来人们认为神经系统是通过类似于时钟的方式来实现对一段时间的知觉的，并认为多巴胺能系统(基地神经节)和时钟的快慢有关，与多巴胺信号有关的药物的动物实验的结果以及帕金森氏症(parkinson's disease)患者的行为表现被看作是支持以上看法的证据然而，最近的大量研究对这个理论提出了挑战，结合行为研究和脑机制研究的新成果，研究者提出了知觉信息可以通过神经活动状态或加工中的能量消耗来表达 　　关键词 时间知觉；脑机制；时钟模型；神经状态模型；能量消耗模型 　　分类号 B842 　　 　　时间是客观世界的基本属性之一，相应地，能够知觉以及利用时间信息也是认知系统的基本能力之一人的认知系统可以处理的时间信息的跨度极大，从毫秒级(10-3s，如利用同一声源发出的声波到达两耳的时间差进行空间定位)，到以24小时为周期的睡眠清醒节律(104s)(Buhusi&Meck，2005)其中，对数百毫秒到数秒的范围内的时间信息的准确加工，是运动控制、语音识别等过程的必要条件(Meck，2005)本文的讨论集中在认知系统加工这个尺度上的时间的过程和机制，这也是近年来时间知觉研究的焦点。

　　 　　1　时钟模型及其证据 　　 　　1.1　时钟模型概述 　　神经系统对非时间信息的加工通常依赖神经元的选择性，即某个神经元只对具有特定属性(某个颜色、某个朝向或者某个空间位置)的刺激进行反应，这些具有特征选择性的神经元的分布表现出很强的规律性，且在不同层级的相互联接中保持了对应关系对刺激的各个属性的加工正是以这样地图式、索引式的组织方式为基础的 　　然而，对于时间信息的处理，直观地来看，并不能通过这样的方式实现：时间是累积量，任何即时的信息都无法独立地反映时间影响最广泛的时间加工模型假设：神经系统是通过类似时钟的方式宋实现对时间信息的处理：内部时钟以节拍器和累计器为基础模块其中节拍器以稳定的时间间隔发出信号，节拍器的频率的决定了內部时钟的快慢；而累积器则记录节拍器所产生的信号的数量，用以代表主观时间(Meck，1996；Gibbon，Malapani，Dale，&Gallistel，1997) 　　 　　1.2　时钟模型的药理学证据 　　时钟模型的假定虽然可以解释大量行为实验的结果，它的神经基础却没有得到完全的确认支持它的神经生理学证据主要来自药理学的动物实验 　　这些实验中多采用峰值间隔(Peak Interval，PI)或时间二分(7emporal Bisection，TB)任务，在PI任务中，首先在固定间隔(Fixed Interval，FⅡ)阶段，训练实验动物在条件信号(通常是纯音或者光照)呈现固定间隔后反应，以得到食物奖励并同时结束条件信号；在随后的测试阶段中，加入了一类峰值试验(peak trials)，，其间条件信号在实验动物反应后持续呈现并且不提供强化物，这样实验动物会持续反应一段时间。

在峰值试验中，在固定的间隔到达前，实验动物的反应频率逐渐增加，在到达固定间隔的时刻达到峰值，随后以近乎对称的方式下降由于反应频率达到峰值的时间在正常情况下与固定间隔相同，因此这个时间被看作是实验动物主观时间的指标(Meck，1996) 　　在7B任务中，实验动物首先学习对持续时间短(如1s)的信号做某个反应(如按右边的杆)而对持续时间长(如4s)的信号做另一个反应(如按左边的杆)之后，增加了持续时间介于两者中间的多个信号，实验动物需要对每个信号做出反应对于这些信号，实验动物的反应表现出随机性，不过信号持续时间越长，“长”反应的概率越大实验者将“长”反应的率为50％时的信号持续时间作为“主观无差别点”(Indifference Point，IP)，用以表示实验动物的主观时间(Meek，1996) 　　调节中枢神经系统的多巴胺信号会改变这些能在正常情况下反映主观时间的指标在PI范式下，在测试前注射能增强多巴胺信号的药物(如methamphetamine，cocaine)，使得反应频率的峰值提早出现(Maricq，Robe,s，&Church，1981；Matell，King，&Meek，2004)。

相反地，若施以多巴胺D2型受体阻断剂(如haloperid01)，会使得峰值出现的时间延后(Drew,Fairhurst，Malapani，Horvitz，&Balsam，2003)若测试在药物条件下持续进行，峰值时间逐渐回复到正常状态；若再撤销药物，峰值时间则往相反方向变化(Meek，1996)，研究者认为这些现象反映了内部时钟的快慢受到了多巴胺信号的影响增强多巴胺信号使得内部时钟变快，从而经历相同的主观时间所需的客观时间减少，因而峰值提早出现：减弱多巴胺信号使得内部时钟变慢，从而经历相同的主观时间所需的客观时间增加，因而峰值延后出现(Meek，1996)而在药物持续的作用下，峰值时间逐渐恢复正常，则被认为是在新的时钟下重新学习的结果；而药物撤销时，反应峰值的反向变化则反映了这种重新学习的后效(Meek，1996) 　　在7B范式下，在测试前注射多巴胺增强剂，会使得IP偏向短的一端，这表明经历同样的客观时间所体验到的主观时间延长(Maricq ct a1，，1981；Maricq&Church，1983)；而注射多巴胺阻断剂，会使得IP偏向长的一端，表明主观时间相对的缩短了(Maricq&Church，1983)，而效应的大小与阻断剂和D2的亲和度呈正相关，而和其他多巴胺受体(DI、D3、D4)则不相关(Meek，1996；Buhusi&Meek，2005)。

更进一步，增强多巴胺信号造成的ⅡP变化，随着标准长短的不同(比如标准长短分别为4s和Ⅱs、标准长短分别为16s和4s)而等比例的变化(Maricq ct a1，，1981) 　　据此，研究者认为时钟的快慢和多巴胺能系统特别是包含D2受体的神经通路有关，传统上认为纹状体(striatum)中负责信号输出的神经元是D2主要分布区域之一(Missale，Nash，RobinsonJaber，&Caron，1998)进一步，研究者发现损毀纹状体，破坏了啮齿动物与时间有关的行为；并且施加左旋多巴胺{L-dopa)不会使得被破坏的时间行为得到改善；而破坏SNc所导致的时间相关行为的损伤，会在施加左旋多巴胺后得到改善(Malapani，Deweer,&Gibbon，2002)，Meek(2006b)直接考察了不同的多巴胺能系统对时间加工的贡献，发现纹状体而非其他结构与时钟的快慢有关 　　 　　1.3　其他证据 　　在对人类时间知觉的研究中也得到了一些支持以上认识的结果帕金森症(Parkinson'sDisease，PD)患者(由产生多巴胺的神经细胞，特别是基底神经节中的SNc的退化导致，SNc是纹状体中多巴胺的来源)通常表现出行动迟缓(bradykinesia)的症状，这曾被认为是多巴胺缺乏导致内部时钟变慢的表现(Malapani et a1，，2002)；另外，其在多种时间任务中的表现也是异常的(Malapani ct a!，，2002)，在脑成像的研究中，虽然无法获得直接将基底神经节与时钟的快慢相联系的证据，却发现它是在对多种时间任务的普遍活跃脑区的之一(Coull&Nobre，2008)。

在严格控制对照任务难度，甚至对照任务难度更高的情况下，纹状体依然活跃(Livesey,Wall，&Smith，2007)，将注意资源更多地分配到时间属性的加工中会相应地增加纹状体的活动(Coull，Vidal，Nazarian，&Maca~2004) 　　 　　2　时钟模型的局限 　　 　　然而，最近的研究使得认为BG和内部时钟的快慢有关甚至是时钟模型本身面临多方面的挑战 　　 　　2.1　药物作用的再分析 　　时钟快慢的变化并不能完全解释药物的作用在PI任务中，增强多巴胺信号的药物并没有使得峰值时间的变化随固定间隔的不同而不同(Maricq ct a1，，1981，)，若增强多巴胺信号加快了内部时钟，峰值提前的时间应该随着固定间隔的变动而等比例的改变而注射D2阻断剂虽然使得开始反应和结束反应的延迟时间均随着固定间隔变长而变长，然而这两者之间的时间间隔却在固定间隔较长时显著地缩短了(Drew ct al2003)，若减弱多巴胺信号减慢了时钟，这个间隔也应该相应地延长在7B任务中，虽然ⅡP的变化符合时钟快慢变化的假设，然而对持续时间为其他长度的信号的反应却无法用这个理论宋解释Methamphetamine并没有改变对时间间隔的差别阐限(Maricq et a1，，1981)；如果Methamphe—taml，ne加快了时钟，那么因为相同的主观间隔所需的时间较正常情况短，相应地，同样的主观间隔差异所代表的客观间隔差异也短，那么客观测得的差别闽限应当降低。

Haloperidol则在降低对持续时间较长的信号作出“长”反应的概率的同时提高了对持续时间较短的信号作出“长”的概率(Maricq&Church，1983)，这似乎说明实验动物对持续时间的长短的辨别能力下降或者反应的随机性增加，而非单纯的时钟快慢的变化另外，药物持续作用下峰值出现的时间恢复正常还可能仅仅是机体适应了药物的作用而非重新学习的结果Matell等人(2004)对比了持续提供和间隙注射可卡因(cocaine)两种方式下老鼠在PI任务中的表现，只观察到在间隙注射的条件下的显著影响；先前对药物的研究表明，只有间歇性地注射才能增加神经细胞的敏感性，而持续地提供则会使得神经系统对药物产生适应 　　 　　2.2　症状和注意过程 　　2.2.1　PD患者与PI任务 　　时钟变慢也不能解释PD患者在PI任务中的表现和动物实验中的PI任务不同，这里的PI任务中的固定间隔是以视觉或者听觉信号的持续时间表示的每次实验中，首先呈现固定持续时间的信号，然后被试被要求在开始信号后时间间隔达到这个固定间隔时持续反应直到时间间隔超过固定间隔时停止反应在学习阶段，被试会在反应之后得到反应情况的反馈：而在测试阶段则没有反馈(Malapani ct a1，，1998；Malapani eta1，，2002)。

若只学习一段固定间隔，PD患者反应频率的峰值出现的时间较理论时间(开始信号的时刻+固定间隔)晚(Malapani ct a1，，i998)；若缺乏多巴胺使得时钟变慢，那么PD患者出现峰值的时间应当与理论时间相同，因为学习和测试都在同样的多巴胺信号也就是同样的时钟下；同时，这个效应不受是否提供反馈的影响，也就是说反馈不能帮助被试修正这个偏差(Malapani et a1，1998)，Malapani等人(1998)认为这反映了对时间的记忆过程受到了影响另外，若同时学习两段固定间隔，对不同间隔的反应出现峰值的时间互相靠近，也就是对较短间隔的反应峰值延迟而对较长间隔的反应峰值则提前(Malapani et a1，2002)；Malapani等人(2002)认为这是对两段时长的记忆互相干扰的结果进一步，如果在学习和测试阶段均施以左旋多巴胺，那么PD患者的反应峰值的时间和正常人相同；如果只在测试阶段施以左旋多巴胺，那么其所重现的两段时长将出现一致的延长，出现峰值的时间相互靠近的现象消失了(Malapani ct a!，，2002)Malapani等人(2002)因而推断，峰值出现时间的推迟和“写入”记忆的过程有关，而不同间隔的混淆则和“读取”记忆的过程有关。

不过，由于固定的间隔在每次试验中都会首先呈现(这可以直接看作是对间隔时间的学习阶段)，这里依据否提供反馈来划分“学习阶段”和“测试阶段”可能不是有效的实际上，即使完全不提供反馈，对正常被试来说，反应峰值依然依然可以准确地在标准时间出现(Perbal et a1，，2005、。