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第一章第一章￿￿￿￿免疫学概免疫学概论l免疫学是一门免疫学是一门古老古老又又年轻年轻的学科l免疫学（免疫学（Immunology））:l是是研研究究机机体体免免疫疫系系统统识识别别和和清清除除有有害害生生物物及其成分的应答过程及机制的科学；及其成分的应答过程及机制的科学；l是是研研究究免免疫疫系系统统对对自自身身抗抗原原耐耐受受，，防防止止自自身免疫病发生的科学；身免疫病发生的科学；l是是研研究究免免疫疫功功能能异异常常与与相相应应疾疾病病发发病病机机制制及其防治措施的科学及其防治措施的科学           第一第一节￿￿￿￿免疫的基本概念免疫的基本概念l一、一、免疫免疫的含义的含义l免疫的原意免疫的原意：    免税， 引伸为免除疾病l免免疫疫的的传传统统概概念念：针对外来病原微生物产生的抗感染防御能力l现现代代免免疫疫的的概概念念：：对“自己”或“非己”的识别，并排除“非己”以保护体内环境稳定的一种生理反应l二、免疫的功能二、免疫的功能l三、免疫的类型三、免疫的类型l  (一一)先天性免疫（固有性免疫）先天性免疫（固有性免疫）l 1. 特征特征  l（（1）出生时即具有，遗传获得）出生时即具有，遗传获得l（（2））反反应应迅迅速速，，针针对对范范围围广广，，也也称称非非特异性免疫。

特异性免疫l2. 2. 组成组成 l（（1 1））屏障结构屏障结构 l皮肤和粘膜屏障，血脑屏障，胎盘屏障皮肤和粘膜屏障，血脑屏障，胎盘屏障 l（（2 2））吞噬细胞吞噬细胞 l吞噬、分解生物大分子，杀灭病原体吞噬、分解生物大分子，杀灭病原体l（（3 3））正常组织和体液中的杀菌物质正常组织和体液中的杀菌物质 l抗体、补体、溶菌酶等抗体、补体、溶菌酶等l（二）适应性免疫（获得性免疫）适应性免疫（获得性免疫）l1. 特征特征  l（（1）个体出生后，由于接触抗原而获得个体出生后，由于接触抗原而获得l （（2））针针对对性性强强（（特特异异性性强强）），，也也称称特特异异性免疫l  （（3））有有多多样样性性、、记记忆忆性性、、耐耐受受性性和和自自限性l2. 组成组成  l（（1）） 体液免疫体液免疫   B细胞介导细胞介导l（（2）） 细胞免疫细胞免疫   T细胞介导细胞介导l四、四、医学免疫学分类医学免疫学分类l1. 基础免疫学 l主要研究抗原物质、机体的免疫系统、免疫应答过程及免疫耐受、免疫调节、免疫效应、免疫遗传等生理现象l2. 临床免疫学l主要研究人体健康和临床疾病密切相关的各种免疫现象，如超敏反应、免疫缺陷病、自身免疫病、肿瘤免疫和移植免疫等。

l 第二第二节￿￿￿￿免疫学免疫学发展展简史史l根据所用的技术和方法，免疫学的发展历史可分为三个时期：l一、免疫学的经验时期一、免疫学的经验时期l 1.用人痘苗接种预防天花l 2.接种牛痘苗预防天花             Jenner l二、二、免疫学的兴盛时期免疫学的兴盛时期l1. 人工主动免疫和被动免疫的研究人工主动免疫和被动免疫的研究l 减减毒毒疫疫苗苗（（鸡鸡霍霍乱乱杆杆菌菌、、炭炭疽疽杆杆菌菌、、狂狂犬病毒）犬病毒）                                        Pasteurl 抗抗毒毒素素血血清清（（白白喉喉杆杆菌菌外外毒毒素素、、破破伤伤风风杆菌外毒素）杆菌外毒素）l2. 免疫应答机制的研究免疫应答机制的研究l 细胞学说：吞噬细胞发挥吞噬作用细胞学说：吞噬细胞发挥吞噬作用l 体体液液学学说说：：体体液液中中产产生生了了针针对对各各种种病病原原微微生生物物的的相相应应抗抗体体，，并并发发现现在在试试管管中中这这些些抗抗体体能能与与相相应应的的病病原原微微生生物物发发生生凝凝集集、、沉淀等现象沉淀等现象3. 3. 免疫病理概念的形成免疫病理概念的形成海葵触角的甘油提取液海葵触角的甘油提取液 狗狗 死亡死亡 存活（少数）存活（少数） （（3~4周后注射周后注射1/20量）量）    立即死亡立即死亡（反常现象）（反常现象） 这种反常现象被称为这种反常现象被称为“过敏反应过敏反应”。

l三、三、 近代免疫学时期近代免疫学时期l抗体生成的抗体生成的克隆选择学说克隆选择学说：l免免疫疫细细胞胞在在分分化化成成熟熟过过程程中中，，能能随随机机地地形形成多样性的细胞成多样性的细胞克隆克隆（（clone，即细胞系，即细胞系）l每一克隆只表达同一特异性的抗原受体每一克隆只表达同一特异性的抗原受体l抗抗原原进进入入机机体体后后选选择择相相应应的的细细胞胞系系与与之之结结合合、、活活化化，，使使之之克克隆隆扩扩增增，，并并产产生生大大量量具具有有相同特异性相同特异性的抗体禁忌克隆禁忌克隆:某种抗原某种抗原胚胎期间接触胚胎期间接触相应细胞系相应细胞系细胞系被排除细胞系被排除或失去活性或失去活性致使机体失去针对这种抗原的反应性，致使机体失去针对这种抗原的反应性，形成形成免疫耐受性免疫耐受性   （一）（一）免疫系统的研究免疫系统的研究l1. 外外周周淋淋巴巴细细胞胞不不是是终终末末细细胞胞，，可可以以再再循循环环；；可以母细胞化，可以成为记忆细胞可以母细胞化，可以成为记忆细胞l2.T细细胞胞可可以以分分化化为为淋淋巴巴母母细细胞胞，，完完成成细细胞胞免免疫疫应答l3.胸腺是中枢免疫器官，胸腺是中枢免疫器官，T细胞的成熟与其有关。

细胞的成熟与其有关l4.T-B细胞协作才能诱导细胞协作才能诱导B细胞产生抗体细胞产生抗体l5.胚胚胎胎期期T细细胞胞迅迅速速增增殖殖后后又又迅迅速速凋凋亡亡，，这这也也许许与自身免疫耐受有关与自身免疫耐受有关    （二）（二）抗体的研究抗体的研究l产产生生抗抗体体的的细细胞胞、、抗抗体体的的活活性性、、基基本本化化学学结结构构、、克克隆隆出出编编码码产产生生抗抗体体的的基基因因及及T细细胞胞抗抗原原受受体体的基因等的基因等l（三）（三）免疫遗传学的研究免疫遗传学的研究l主主要要组组织织相相容容性性复复合合体体的的基基因因座座、、表表达达产产物物、、功能l （四）（四）单克隆抗体技术的发展单克隆抗体技术的发展l单克隆抗体的制备、检测（单克隆抗体的制备、检测（CD抗原）等抗原）等l第三第三节￿￿￿￿免疫学免疫学发展近况及展望展近况及展望l近年医医学学免免疫疫学学发发展展的的内内容容很很多多，，结结合合临床较为感兴趣的主要有临床较为感兴趣的主要有l1.淋巴细胞信号转导途径的发现淋巴细胞信号转导途径的发现l2.免疫突触的研究免疫突触的研究l3.免疫耐受的研究免疫耐受的研究l4.危险信号假说危险信号假说l5.细胞凋亡的研究细胞凋亡的研究l 6.蛋白工程新技术蛋白工程新技术l 7.转转基基因因动动物物和和基基因因敲敲除除动动物物模模型型的的应应用用l8.展望免疫学的发展展望免疫学的发展l基础免疫学方面：基础免疫学方面：l临床免疫学方面：临床免疫学方面：要求要求   掌握免疫的概念、免疫的三大功能（包掌握免疫的概念、免疫的三大功能（包括异常情况）。

括异常情况）   掌握免疫应答的类型、固有免疫和适应掌握免疫应答的类型、固有免疫和适应免疫的比较（特征、组成）免疫的比较（特征、组成）   熟悉对免疫学作出巨大贡献的伟人及了熟悉对免疫学作出巨大贡献的伟人及了解免疫学发展史解免疫学发展史第二章第二章￿￿￿￿抗抗￿￿￿￿原原（（antigen，，Ag））第一节第一节    抗原的概念抗原的概念1.概念概念          能能刺刺激激机机体体免免疫疫系系统统启启动动免免疫疫应应答答，，并并能能与与相相应应的的免免疫疫应应答答产产物物在在体体内内或或体体外外发发生生特特异异性结合的物质，即性结合的物质，即抗原抗原2. 特性特性 （（1））免疫原性免疫原性 （（2））免疫反应性免疫反应性     抗原性抗原性(免疫反应性免疫反应性)免疫原性免疫原性            抗体和致敏淋巴细胞抗体和致敏淋巴细胞抗体和致敏淋巴细胞抗体和致敏淋巴细胞机机机机体体体体l 3. 相关名词术语l半半抗抗原原  只有免疫反应性，而无免疫原性的小分子物质如药物、多糖、类脂等l载载体体   赋予半抗原具有免疫原性的蛋白质分子，即为载体l半抗原 结合  某些蛋白质         抗原（完全抗原完全抗原）vv载体载体(Carrier，，C) ：大分子，：大分子，Pro.等等vv半抗原半抗原(Hapten，，H)：： H1、、H2、、H3 ……vv完全抗原完全抗原(Ag)  =  C + nH第二第二节￿ ￿影响抗原分子免疫原性的影响抗原分子免疫原性的因素因素 l一、异物性一、异物性 l1.抗原与自身成分相异（异种物质、异体物质）l2.未与宿主胚胎期免疫细胞接触过的自身物质。

隔绝的自身成分和修饰的自身成分）l二、理化状态二、理化状态l ( (一一) )化学性质化学性质 l天天然然抗抗原原多多为为大大分分子子有有机机物物一一般般蛋蛋白白质质是良好的抗原是良好的抗原l多糖及多肽也具有一定的免疫原性多糖及多肽也具有一定的免疫原性  （二）分子量大小（二）分子量大小      l要求分子量一般在要求分子量一般在10.0kD以上 l（三）化学结构的复杂性（三）化学结构的复杂性l必必须须有有较较复复杂杂的的化化学学组组成成和和特特殊殊的的化化学学基团（要含有大量的基团（要含有大量的芳香族氨基酸芳香族氨基酸）l（四）物理状态（四）物理状态l 聚聚合合状状态态的的蛋蛋白白质质较较其其单单体体免免疫疫原原性性强强，，颗粒性颗粒性抗原强于可溶性抗原抗原强于可溶性抗原 l（五）分子结构和易接近性（五）分子结构和易接近性l分分子子结结构构是是指指抗抗原原分分子子中中一一些些特特殊殊化化学学基基团的团的立体构象立体构象l易易接接近近性性是是指指抗抗原原表表面面这这些些特特殊殊的的化化学学基基团团与与淋淋巴巴细细胞胞表表面面相相应应受受体体相相互互接接触触的的难难易程度。

易程度l易易接接近近性性常常与与这这些些化化学学基基团团在在抗抗原原分分子子中中分布的部位有关分布的部位有关    三三、机体因素、机体因素 l遗传、年龄、生理状态、个体差异等因素遗传、年龄、生理状态、个体差异等因素l抗原进入机体的方式和途径也有关四、四、抗原进入机体的方式抗原进入机体的方式抗抗原原进进入入机机体体的的数数量量、、途途径径、、两两次次免免疫疫间间的的时时间间间间隔隔、、次次数数以以及及免免疫疫佐佐剂剂类类型型等等都都影影响机体对抗原的应答响机体对抗原的应答l第三第三节￿￿￿￿抗原的特异性与交叉反抗原的特异性与交叉反应l特特异异性性既既表表现现在在免免疫疫原原性性上上，，也也表表现现在在免疫反应性上免疫反应性上l特特异异性性的的物物质质基基础础是是抗抗原原表表位位或或抗抗原原决决定簇l一、表位或抗原决定簇一、表位或抗原决定簇1.概念概念表表 位位 （（ epitope）） 或或 抗抗 原原 决决 定定 簇簇（（antigenic determinant））是是指指存存在在于于抗抗原原分分子子中中决决定定抗抗原原特特异异性性的的特特殊殊化化学学基基团团其其性性质质、、数数量量和和空空间间构构象象决决定定了了抗原的特异性。

抗原的特异性抗原籍表位结合抗原籍表位结合 相相应应淋淋巴巴细细胞胞表面受体表面受体相应抗体相应抗体表表位位是是免免疫疫细细胞胞识识别别的的标标志志及及免免疫疫反反应应具有特异性的物质基础具有特异性的物质基础l2.2.种类种类 分两类分两类l  (1)(1)构象表位（决定簇）构象表位（决定簇）  l①①序序列列上上不不相相连连的的多多肽肽或或多多糖糖，，由由空空间间构构象形成的；象形成的；l②②一般位于抗原分子的表面一般位于抗原分子的表面l③③易易被被相相应应的的淋淋巴巴细细胞胞识识别别，，启启动动免免疫疫应应答，称为功能性表位答，称为功能性表位l（2）顺序顺序表位（表位（决定簇）决定簇）  l①一段顺序相连的氨基酸序列，又称线性决定簇；l②多存在于抗原分子的内部l③一般不能引起免疫应答，称为隐隐蔽蔽性性表表位位l3.抗原结合价抗原结合价  l能和相应抗体结合的功能性表位的数目l半抗原为单价，天然抗原为多价二、二、T细胞表位与细胞表位与B细胞表位细胞表位 实验实验： BSA 免疫动物免疫动物 抗抗BSA抗体抗体 针对针对BSA的效的效应淋巴细胞应淋巴细胞 天然天然BSA 结合抗结合抗BSA的抗体的抗体 刺激刺激T细胞增殖细胞增殖 加热变性加热变性BSA 不结合抗不结合抗BSA抗体抗体  刺激刺激T细胞增殖细胞增殖表表明明TSA中中含含有有两两类类不不同同性性质质的的表表位位，，分分别别称为称为T细胞表位和细胞表位和B细胞表位。

细胞表位l 1. B细胞表位细胞表位 （（B细胞决定基）细胞决定基）l①①构象决定簇或顺序决定簇；构象决定簇或顺序决定簇；l②②一一般般存存在在于于抗抗原原分分子子表表面面或或转转折折处处，，呈呈三级结构三级结构l③③可可直直接接与与B细细胞胞抗抗原原受受体体（（BCR））结结合合，，被被B细胞识别细胞识别l2. T细胞表位细胞表位  l①①顺序决定簇；顺序决定簇；l②②存在抗原分子的任何部位；存在抗原分子的任何部位；l③③需需经经抗抗原原递递呈呈细细胞胞（（APC））加加工工处处理理，，并并与与其其MHCⅡ类类分分子子结结合合后后，，才才能能与与T细细胞抗原受体（胞抗原受体（TCR）结合，被）结合，被T细胞识别细胞识别l l表表表表3-1  3-1  T T细胞表位和细胞表位和细胞表位和细胞表位和B B细胞表位的特性比较细胞表位的特性比较细胞表位的特性比较细胞表位的特性比较l                  T细胞表位细胞表位            B细胞表位细胞表位表面受体表面受体    TCR                        BCRMHC分子分子  必需必需                         无需无需表位性质表位性质    主要是线性短肽主要是线性短肽     天然多肽天然多肽,多糖多糖表位大小表位大小    8-12个个aa （（CD8+Tc）） 5-15个个aa,核苷酸核苷酸                    12-17个个aa(CD4+ Th)    或或5-7个单糖个单糖表位类型表位类型     线性表位线性表位                 构象和线性表位构象和线性表位表位位置表位位置    抗原分子任意部位抗原分子任意部位       抗原分子表面抗原分子表面抗原种类抗原种类     TD-Ag                      TD-Ag + TI-Ag三、三、半抗原半抗原-载体效应载体效应半抗原半抗原+蛋白质载体蛋白质载体 人工复合抗原人工复合抗原  免疫免疫 动物动物 产生针对载体产生针对载体蛋白的抗体蛋白的抗体 产生针对半产生针对半抗原的抗体抗原的抗体 在在免免疫疫应应答答中中，，B细细胞胞识识别别半半抗抗原原，，T细细胞胞识识别别载载体体表表位位。

并并以以此此将将T、、B细细胞胞连连接接起起来，共同发挥效应来，共同发挥效应抗原抗原l四、抗原抗体反应的特异性抗原抗体反应的特异性l1.含有不同化学基团的复合抗原只能与相应抗体特异性结合l2. 同种化学基团由于连接位置不同所获得抗体也只能与相应抗原发生强结合反应l 3. 同种化学基团的空间构象不同特异性亦不同 l 五、共同抗原和交叉反应五、共同抗原和交叉反应l共同抗原：共同抗原：l两种不同的物质间有相同或相似的表位（抗原决定簇），称为共同抗原l交叉反应交叉反应：：l抗体与具有相同或相似表位的其他抗原之间的反应，称交叉反应特异性特异性  反应反应l第四第四节￿ ￿抗原的分抗原的分类l一、根据抗原与机体的亲缘关系分类一、根据抗原与机体的亲缘关系分类   l1.  异种抗原异种抗原          l2. 同种异型抗原同种异型抗原l3. 自身抗原自身抗原l二二、、根根据据抗抗原原刺刺激激机机体体发发生生免免疫疫应应答答过过程中是否需要程中是否需要T细胞的协助分类细胞的协助分类l 1.胸腺依赖性抗原胸腺依赖性抗原l（（thymus dependent antigen，，TD-Ag））l 2.胸腺非依赖性抗原胸腺非依赖性抗原l（（thymus independent antigen，，TI-Ag））l三、依据抗原是否在抗原提呈细胞内合成三、依据抗原是否在抗原提呈细胞内合成l1. 外源性抗原外源性抗原l2. 内源性抗原内源性抗原     l三、其他分类方法三、其他分类方法l1.根据抗原组成不同分根据抗原组成不同分  l   蛋白质抗原、脂蛋白抗原等蛋白质抗原、脂蛋白抗原等l2.根据抗原性质分根据抗原性质分        全抗原、半抗原全抗原、半抗原l3.根据抗原获得方式分根据抗原获得方式分 l 天然抗原、人工抗原和合成抗原等天然抗原、人工抗原和合成抗原等第五第五节￿医学上重要的抗原物质l 一、病原微生物及其代谢产物一、病原微生物及其代谢产物l各种病原微生物的化学组成复杂，是含有多各种病原微生物的化学组成复杂，是含有多种抗原决定簇的复合物。

种抗原决定簇的复合物l细菌的代谢产物有些也是良好的抗原，如细细菌的代谢产物有些也是良好的抗原，如细菌外毒素菌外毒素                                外毒素外毒素机体机体产生抗毒素抗毒素注入注入甲醛脱毒甲醛脱毒类毒素类毒素（失去毒性，保留免疫原性）（失去毒性，保留免疫原性） 二、动物免疫血清二、动物免疫血清      动物免疫血清对人体具有动物免疫血清对人体具有两重性两重性①①提供了特异性抗体，中和细菌的外毒素，防治疾病提供了特异性抗体，中和细菌的外毒素，防治疾病②②是异种蛋白质，可引起超敏反应是异种蛋白质，可引起超敏反应  类毒素类毒素免疫动物免疫动物（动物免疫血清）动物免疫血清）注入注入人体人体动物血清中含大量抗毒素（ 特异性治疗和紧急预防用特异性治疗和紧急预防用））l 三、三、异嗜性抗原异嗜性抗原（（Forssman 抗原）抗原）l概念概念：是一类与种属特异性无关，存在于不同：是一类与种属特异性无关，存在于不同种系生物间的共同抗原种系生物间的共同抗原l如：溶血性链球菌的多糖抗原或蛋白质抗原与如：溶血性链球菌的多糖抗原或蛋白质抗原与人的心肌、心瓣膜或肾小球基底膜之间；人的心肌、心瓣膜或肾小球基底膜之间；l大肠杆菌大肠杆菌O14型的脂多糖与人的结肠粘膜之间；型的脂多糖与人的结肠粘膜之间；l肺炎支原体与链球菌肺炎支原体与链球菌MG株之间等。

株之间等l 四、同种异型抗原四、同种异型抗原l 红细胞抗原（红细胞抗原（ABO血型系统、血型系统、RH血型系统）、血型系统）、白细胞抗原、免疫球蛋白的抗原性白细胞抗原、免疫球蛋白的抗原性l 五、自身抗原五、自身抗原   l能引起自体发生免疫应答的自身成分称为自身能引起自体发生免疫应答的自身成分称为自身抗原l 六、六、肿瘤抗原肿瘤抗原l 细胞在癌变过程中出现的新抗原及过度表达的细胞在癌变过程中出现的新抗原及过度表达的抗原物质的总称抗原物质的总称l可分为可分为肿瘤特异性抗原肿瘤特异性抗原和和肿瘤相关抗原肿瘤相关抗原l七、超抗原（超抗原（superantigen，，SAg））l1.概念概念  l一类可直接结合抗原受体，只需极低浓度即可一类可直接结合抗原受体，只需极低浓度即可激活激活2%～～20%T细胞或细胞或B细胞克隆，并诱导强细胞克隆，并诱导强烈免疫应答的物质即烈免疫应答的物质即超抗原超抗原l2.种类种类   l（（1）根据激活的细胞分）根据激活的细胞分l①①T细胞超抗原细胞超抗原 l②②B细胞超抗原细胞超抗原 l（（2）根据化学成分分）根据化学成分分l①①细菌性超抗原细菌性超抗原  革兰阳性菌产生的外毒素革兰阳性菌产生的外毒素l②②病毒性超抗原病毒性超抗原   分内源性和外源性分内源性和外源性l3.作用特点作用特点l（（1）无需抗原加工与提呈，可直接与）无需抗原加工与提呈，可直接与MHCⅡ类分子结合。

类分子结合l（（2）形成）形成TCRVβ-超抗原超抗原- MHCⅡ类分类分子复合物子复合物l（（3）无）无MHC限制性限制性l（（4）诱导的）诱导的T细胞应答是通过分泌大量细胞应答是通过分泌大量细胞因子而参与某些病理生理过程的发细胞因子而参与某些病理生理过程的发生与发展生与发展l4.生物学意义生物学意义l（（1）毒性作用与诱导炎症反应）毒性作用与诱导炎症反应l（（2）自身免疫病）自身免疫病l（（3）免疫抑制）免疫抑制 l八八、丝裂原（有丝分裂原）丝裂原（有丝分裂原）  l可致细胞发生有丝分裂，进而增殖得名可致细胞发生有丝分裂，进而增殖得名l在体外：可以非特异性地刺激多克隆的在体外：可以非特异性地刺激多克隆的淋巴细胞活化（使静止的淋巴细胞转化淋巴细胞活化（使静止的淋巴细胞转化为淋巴母细胞）为淋巴母细胞）l如植物血凝素、刀豆蛋白如植物血凝素、刀豆蛋白A、细菌脂多糖、细菌脂多糖和聚合鞭毛素等和聚合鞭毛素等第六第六节￿￿￿￿￿￿佐佐￿￿￿￿剂l是一种非特异性免疫增强剂，预先或同是一种非特异性免疫增强剂，预先或同抗原一齐注射到机体，能增强对该抗原抗原一齐注射到机体，能增强对该抗原的免疫应答或改变免疫应答的类型。

的免疫应答或改变免疫应答的类型l一、种类一、种类l1.无机佐剂无机佐剂   氢氧化铝、明矾氢氧化铝、明矾l2.有机佐剂有机佐剂   微生物极其代谢产物微生物极其代谢产物l3.合成佐剂合成佐剂   多聚肌苷酸、胞苷酸多聚肌苷酸、胞苷酸l4.弗氏佐剂弗氏佐剂   不完全佐剂、完全佐剂不完全佐剂、完全佐剂l5.新型佐剂新型佐剂   C3d、、Cpg基序、纳米颗粒基序、纳米颗粒l二、佐剂的作用机理二、佐剂的作用机理l1.改变抗原的物理性状改变抗原的物理性状l2.使抗原易被吞噬细胞吞噬使抗原易被吞噬细胞吞噬l3.促进淋巴细胞增殖、分化，从而增强机促进淋巴细胞增殖、分化，从而增强机体的免疫应答体的免疫应答要求要求掌握抗原的概念、特性掌握抗原的概念、特性掌握概念：掌握概念：半抗原、完全抗原、抗原表位、半抗原、完全抗原、抗原表位、        T、、B细胞表位、免疫原性、免疫反应性、细胞表位、免疫原性、免疫反应性、        TD-Ag、、TI-Ag、交叉反应、共同抗原、、交叉反应、共同抗原、              异嗜性抗原、异嗜性抗原、异嗜性抗原、异嗜性抗原、   超抗原、佐剂、丝裂原超抗原、佐剂、丝裂原超抗原、佐剂、丝裂原超抗原、佐剂、丝裂原掌握影响抗原分子免疫原性的因素掌握影响抗原分子免疫原性的因素掌握掌握T与与B细胞表位、细胞表位、TD-Ag与与TI-Ag比较比较熟悉熟悉超抗原、普通抗原、丝裂原的异同点超抗原、普通抗原、丝裂原的异同点第三章第三章 免疫球蛋白免疫球蛋白（（immunoglobulin，，Ig））1.抗体（antibody，Ab）l①①概念：概念：lB B细细胞胞在在抗抗原原的的刺刺激激下下分分化化为为浆浆细细胞胞，，产产生生具具有有与与相相应应抗抗原原发发生生特特异异性性结结合反应的免疫球蛋白，称为合反应的免疫球蛋白，称为抗体抗体。

l②②存在部位：存在部位：l血清、其他体液或外分泌液中血清、其他体液或外分泌液中l将抗体介导的免疫称为将抗体介导的免疫称为体液免疫体液免疫l将将含含有有抗抗体体的的血血清清称称为为抗抗血血清清或或免免疫疫血血清清l③③电电泳泳区区带带：：大大部部分分在在γγ区区带带，，故故曾曾有有γγ球蛋白球蛋白（或（或丙种球蛋白丙种球蛋白）之称2.免疫球蛋白l具具有有抗抗体体活活性性或或化化学学结结构构与与抗抗体体相相似的球蛋白统称为似的球蛋白统称为免疫球蛋白免疫球蛋白lIg=Ab+化学结构类似物化学结构类似物lAb=Ig         Ig ≠ Ab第一节第一节    免疫球蛋白的分子结构免疫球蛋白的分子结构 由由二二硫硫键键相相连连的的四四条条对对称称的的多多肽肽链链构构成成的的单单体体形成一“Y Y”字形结构字形结构 重链重链 轻链轻链一、免疫球蛋白的基本结构免疫球蛋白的基本结构l（一）重（一）重链与与轻链l 1.1.重链（重链（heavy chainheavy chain，，H H链）链）l450450～～550550个个氨氨基基酸酸残残基基，，分分子子量量约约5555～～75kD75kD。

l根据根据IgIg重链抗原性的差异，重链抗原性的差异，IgIg可分为五类可分为五类l即即 IgGIgG、、IgMIgM、、IgAIgA、、IgDIgD、、IgEIgE，，l相应相应H H链为链为γγ、、 μμ、、 αα、、 δδ及及 εε链l2. 轻链轻链l轻链为重链的轻链为重链的1/2，约由，约由214个氨基酸组成个氨基酸组成l根据轻链的不同，分为根据轻链的不同，分为κ、、λ两型l正常人血清正常人血清Ig的的κ:λ=2 :1l天然的天然的Ig单体结构中，两条重链单体结构中，两条重链同类同类，两，两条轻链条轻链同型同型 （二）可变区和恒定区（二）可变区和恒定区 1. 1.可变区（可变区（variable regionvariable region，，V V区）区） 近近N N端端的的1/2 1/2 L L链链和和1/41/4（（或或1/51/5））H H链链，，氨氨基酸的组成及序列变化较大，而得名基酸的组成及序列变化较大，而得名l⑴ ⑴ 高变区高变区（（hypervariable regionhypervariable region，，HVRHVR））lV区区内内变变化化最最为为剧剧烈烈的的特特定定部部位位。

L链链3个，个，H链链3个l因因其其在在空空间间结结构构上上可可与与抗抗原原决决定定簇簇形形成成精精密密的的互互补补，，故故又又称称互互补补性性决决定定区区（（complementarity determing region，，CDR））l不不同同Ig分分子子在在超超变变区区结结构构上上各各自自具具有有独独特特的的氨氨基基酸酸排排序序和和构构型型特特点点，，也也称称为为Ig分子的分子的独特型独特型或或独特型决定簇独特型决定簇l超超变变区区、、互互补补性性决决定定区区和和独独特特型型决决定定簇簇指指的的是是Ig分分子子中中的的同同一一结结构构部部位位，，只只是是从不同的角度阐述而已从不同的角度阐述而已l⑵⑵骨架区（骨架区（framework regionframework region，，FRFR））lIgIg分分子子V V区区超超变变区区之之外外的的部部位位，，其其氨氨基基酸酸组成及排列相对保守组成及排列相对保守l作作用用：：主主要要是是稳稳定定CDRCDR的的空空间间构构型型，，以以利利IgCDRIgCDR与抗原表位精细的特异性结合与抗原表位精细的特异性结合l2.2.恒定区（恒定区（constant regionconstant region，，C C区）区）l近近C C端的端的1/2 L1/2 L链及及3/43/4（或（或4/54/5））H H链。

l氨基酸氨基酸组成在同一物种的同一成在同一物种的同一类IgIg中相中相对稳定l（三）其他结构l1.1.J J链（链（jioning chainjioning chain，，J J链）链） l由浆细胞合成由浆细胞合成l主主要要作作用用：：在在H H链链的的羧羧基基端端将将IgIg单单体体连连接接成成双双体体或或多多聚聚体体，，起起稳稳定定多多聚聚体体结结构构及及参参与体内运转的作用与体内运转的作用l2.分泌片（分泌片（secretory piecesecretory piece，，SPSP））l由粘膜上皮细胞合成由粘膜上皮细胞合成l是分泌型是分泌型IgAIgA（（SIgASIgA）的结构成分的结构成分l作用：保护作用：保护SIgASIgA抵抗外分泌液中蛋白酶的抵抗外分泌液中蛋白酶的降解作用和介导多聚降解作用和介导多聚IgAIgA向粘膜上皮外主向粘膜上皮外主动输送的作用动输送的作用 二、免疫球蛋白的功能区（结构域）二、免疫球蛋白的功能区（结构域）l约约由由110110个个氨氨基基酸酸组组成成由由链链内内二二硫硫键键连连接接并并经经β-β-片片层层折折叠叠形形成成的的具具有有特特定定功功能能的的球球形结构域，称为形结构域，称为IgIg的功能区的功能区或或结构域结构域。

（一）功能区的名称 L L链：链：VLVL、、CLCL H H链：链：CH1CH1、、CH2CH2、、CH3CH3、、CH4CH4（（IgMIgM和和IgEIgE有）有）   Β桶状结构或桶状结构或β三明治结构三明治结构（二）功能区的功能 1.VL1.VL、、VH VH 特异性识别和结合抗原特异性识别和结合抗原 2.CH2.CH、、CL CL 具有同种异型遗传标记具有同种异型遗传标记 3.IgG3.IgG的的CH2CH2和和IgMIgM的的CH3 CH3 具具有有补补体体C1qC1q的的结结合点；与合点；与IgGIgG通过胎盘有关通过胎盘有关  4.CH3/CH4      具有多种细胞具有多种细胞Fc受体结合的受体结合的功能，不同的功能，不同的Ig在结合不同的细胞时可产在结合不同的细胞时可产生不同的免疫效应生不同的免疫效应l（三）（三）绞链区区（（hinge region））l 位于位于CH1CH1～～CH2CH2之之间富含脯氨酸富含脯氨酸，，对蛋蛋白白酶酶敏感，易伸展弯曲敏感，易伸展弯曲作用：作用：l1.1.弯曲利于弯曲利于V V区与不同距离的抗原表位区与不同距离的抗原表位结合合。

2.2.使使IgIg分子分子发生生“T T” “Y Y”的构型改的构型改变，，暴露暴露补体体结合位点“T”                “Y”三、免疫球蛋白的水解片段三、免疫球蛋白的水解片段（一）木瓜蛋白酶的水解作用（一）木瓜蛋白酶的水解作用 二个相同的单价抗原结合片二个相同的单价抗原结合片段段 （（fragment of antigen-binding，，Fab段）段） 一个可结晶片段一个可结晶片段（crystalizable fragment，，Fc段段） 木瓜蛋木瓜蛋白酶白酶水解水解IgGFabFab段保留了特异性段保留了特异性结合抗原的功能合抗原的功能FcFc段保留段保留了重了重链的抗原性和的抗原性和IgIg相相应功能区的生物学活性功能区的生物学活性（三）意（三）意义1.1.有利于阐明有利于阐明IgIg的结构及生物活性的结构及生物活性2.2.有利于生物制品的生产和纯化，避免超敏反应的有利于生物制品的生产和纯化，避免超敏反应的发生二）胃蛋白（二）胃蛋白酶的水解作用的水解作用胃蛋白酶胃蛋白酶水解水解一个与抗原双价结一个与抗原双价结合的合的F（（ab’））2段段小分子多肽碎片小分子多肽碎片（（pFcpFc’）） （无生物学活性）（无生物学活性）IgG第二节 五类免疫球蛋白的特点与功能l一、一、IgGIgG l1.1.单单体体。

血血清清中中含含量量最最高高可可分分为为四四个个亚亚类，各亚类的生物学活性有差异类，各亚类的生物学活性有差异l2.2.主主要要的的抗抗感感染染抗抗体体具具有有抗抗菌菌、、抗抗病病毒毒、、中和毒素、中和毒素、免疫免疫调理及理及ADCCADCC作用l3.3.唯唯一一通通过过胎胎盘盘的的抗抗体体（（有有自自然然自自动动免免疫疫作用）l4.4.半半衰衰期期约约1616～～2424天天，，故故临临床床应应用用以以2 2～～3 3重重复复为为宜宜治治疗疗用用的的丙丙球球的的主主要要成成分分为为IgGIgG（有人工被动免疫作用）有人工被动免疫作用）l5.5.可可结合合SPASPA，，以以纯化化抗抗体体，，用用于于免免疫疫诊断l6.6.某某些些自自身身抗抗体体和和引引起起ⅡⅢⅡⅢ型型超超敏敏反反应应的抗体属此类的抗体属此类 l二、二、IgMIgMl1.1.为为五五聚聚体体又又称称巨巨球球蛋蛋白白激激活活补补体体和和免疫调理作用较免疫调理作用较IgGIgG强l2.2.个体发育中合成个体发育中合成最早最早的的IgIgl3.3.半半衰衰期期较较短短，，有有助助于于感感染染性性疾疾病病的的早早期期诊断。

诊断l4.4.天然的血型抗体天然的血型抗体l5.5.单体的单体的IgMIgM是细胞膜表面型免疫球蛋白是细胞膜表面型免疫球蛋白 IgM J J 链链IgM          抗         体         结         构分分 泌泌 型型 IgM膜膜 型型 IgMsIgM  Iga a Igb bIga a Igb bl三、三、IgAIgAl1. 1. 有血清型和分泌型血清型有两个有血清型和分泌型血清型有两个亚类l2. 2. 分分泌泌型型IgAIgA（（SIgASIgA））存存在在于于外外分分泌泌液液中中，，初初乳中含量乳中含量较高l3. 3. SIgASIgA的的分分子子结构构中中有有J J链和和SPSP后后者者是是粘粘膜膜上皮上皮细胞的多聚胞的多聚IgIg受体受体的胞外区的胞外区l4. 4. SIgASIgA是是皮皮肤肤和和粘粘膜膜表表面面局局部部抗抗感感染染的的重重要要因因素素（（如如免免疫疫屏屏障障、、中中和和病病毒毒及及抑抑制制病病毒毒复复制制的作用）的作用）l四、四、IgEIgEl1. 1. 血清中含量极低血清中含量极低l2. 2. 对对肥肥大大细细胞胞及及嗜嗜碱碱性性粒粒细细胞胞有有高高度度的的亲和力。

与亲和力与ⅠⅠ型超敏反应的发生有关型超敏反应的发生有关l3.3.可能与机体抗寄生虫免疫有关可能与机体抗寄生虫免疫有关l五、五、IgDIgDl 1. 1. 血清含量极低血清含量极低l 2. 2. 对蛋白酶敏感，极易降解对蛋白酶敏感，极易降解第三节第三节    免疫球蛋白的生物学活性免疫球蛋白的生物学活性l一、一、IgVIgV区的功能区的功能——特异性结合抗原特异性结合抗原 lIgIg可可特特异异性性识别、、结合合抗抗原原V V区区的的CDRCDR在在识别和和结合特异性抗原中起决定性作用合特异性抗原中起决定性作用lIgIg的的V V区区与与抗抗原原结结合合后后，，可可通通过过其其C C区区发发挥挥作作用用，，V V区区本本身身也也可可中中和和毒毒素素或或阻阻断断病病原原入侵l二、二、IgCIgC区的功能区的功能l（一）激活补体（一）激活补体lIgMIgM、、IgG1IgG1、、IgG2IgG2和和IgG3IgG3可可通通过经典典途途径径激激活活补体体，，凝凝聚聚的的IgAIgA、、IgG4IgG4和和IgEIgE可可通通过替代途径激活替代途径激活补体l（二）（二）结合结合FcFc受体受体l1.1.调理作用 促进吞噬细胞的吞噬作用促进吞噬细胞的吞噬作用。

l2.2.发挥抗抗体体依依赖的的细胞胞介介导的的的的细胞胞毒毒作作用（用（ADCC））l3. 介介导ⅠⅠ型超敏反型超敏反应l4. 人IgG的Fc段与SPA结合 阻阻断断IgGIgG对对吞吞噬噬细细胞胞的的调调理理作作用用在在体体外外已已用用于于IgGIgG的的纯化及临床检测纯化及临床检测l（三）穿过胎盘和黏膜穿过胎盘和黏膜l人人IgGIgG穿穿过过胎胎盘盘；；IgAIgA经经粘粘膜膜上上皮皮细细胞胞进进入消化道及呼吸道入消化道及呼吸道l第四节第四节    免疫球蛋白的免疫球蛋白的异质性异质性  （（heterogeneity））      异质性即：免疫球蛋白分子的不均一性异质性即：免疫球蛋白分子的不均一性l可表现为：（三方面）可表现为：（三方面）l1.不同不同抗原表位诱生抗原表位诱生不同类型不同类型的的Ig，其识别抗，其识别抗原的原的特异性特异性不同，其重、轻链类型有差异；不同，其重、轻链类型有差异；l2.不同不同抗原表位诱生的抗原表位诱生的同一类型同一类型的的Ig，其识别，其识别抗原的抗原的特异性特异性不同；不同；l3.同一同一抗原表位诱生抗原表位诱生不同类型不同类型的的Ig，其识别抗，其识别抗原的原的特异性相同特异性相同，但重、轻链类型不同。

但重、轻链类型不同l一、免疫球蛋白的类型一、免疫球蛋白的类型l（一）类（一）类       五类五类l（二）亚类（二）亚类    l（三）型（三）型      两型两型l（四）亚型（四）亚型    l二、外源因素所致的异质性二、外源因素所致的异质性l                                         ——Ig的多样性的多样性l多样性的抗原诱生出多样性的抗体多样性的抗原诱生出多样性的抗体l三、内源因素所致的异质性三、内源因素所致的异质性l                                         ——Ig的血清型的血清型l（一）同种型（（一）同种型（isotype）） l同一种属所有个体的同一种属所有个体的IgIg共有的抗原特异性标志共有的抗原特异性标志l为种属型标志，存在于为种属型标志，存在于IgCIgC区l（二）同种异型（（二）同种异型（alltype））l同同一一种种属属内内不不同同个个体体间的的IgIg所所具具有有的的不不同同抗抗原原特特异异性性标标志志，，为为个个体体性性标标志志，，存存在在于于IgIg的的C C区和区和V V区。

区 l（三）（三）独特型独特型（（idiotype））l同同一一个个体体体体内内不不同同B B细细胞胞克克隆隆产产生生的的IgVIgV区区的的抗抗原原特特异异性性各各不不相相同同，，其其VH/VLVH/VL超超变变区区各各自自具具备备的的独独特特型型抗抗原原决决定定簇簇结结构构，，称称为为抗抗体的独特型体的独特型lIgIg的的独独特特型型表表位位可可在在异异种种、、同同种种异异体体及及自自身身体体内内诱诱导导产产生生相相应应的的抗抗体体称称为为抗抗独独特特型型抗体l第五节第五节 人工制备的抗体人工制备的抗体 一、一、多克隆抗体多克隆抗体 由由多多个个克克隆隆细细胞胞产产生生的的多多种种抗抗体体的的混混合合物即多克隆抗体，也称物即多克隆抗体，也称第一代人工抗体第一代人工抗体产生多种针对不同表位的相应抗体产生多种针对不同表位的相应抗体 （多克隆抗体（多克隆抗体）诱发多个诱发多个B B细细胞克隆活化胞克隆活化机体机体 天然抗原天然抗原（多个抗原表位）（多个抗原表位） 二、二、单克隆抗体单克隆抗体 (monoclonal  antibody, McAb) 由一个始祖细胞分化、增殖所产生的遗传性状由一个始祖细胞分化、增殖所产生的遗传性状完全相同的细胞群称为克隆（完全相同的细胞群称为克隆（cloneclone）。

由由一一个个克克隆隆B B细细胞胞产产生生的的、、只只作作用用于于单单一一抗抗原原表表位位的的高高度度特特异异性性抗抗体体称称为为单单克克隆隆抗抗体体又称第二代人工抗体第二代人工抗体 优优点点：：一一是是结结构构均均一一，，特特异异性性强强；；二二是是效效价高，具有高度性价高，具有高度性 单克隆抗体是用杂交瘤技术制备的单克隆抗体是用杂交瘤技术制备的l原原理理：：免免疫疫小小鼠鼠的的脾脾细胞胞（（含含大大量量B B细胞胞））与与同同系系小小鼠鼠骨骨髓髓瘤瘤细胞胞融融合合，，形形成成具具有有亲本本细胞胞共共同同特特点点的的杂交交瘤瘤细胞胞杂交交瘤瘤细胞胞既既有有脾脾细胞胞产生生特特异异性性抗抗体体的的功功能能，，又又有瘤有瘤细胞可胞可长期在体外期在体外传代培养的特点代培养的特点l三、基因工程抗体三、基因工程抗体l由由基基因因重重组组技技术术制制备备的的抗抗体体称称为为基基因因工工程抗体程抗体，也称，也称第三代抗体第三代抗体l原原理理：：B B细细胞胞获获得得编编码码抗抗体体的的基基因因，，或或以以多多聚聚酶酶链链反反应应扩扩增增技技术术基基因因片片段段，，经经体体外外DNADNA重重组组后后，，转转化化受受体体细细胞胞，，使使其其表表达达特定抗体特定抗体。

l如如人人-鼠鼠嵌嵌合合抗抗体体、、改改型型抗抗体体、、双双特特异异性性抗体、小分子抗体等抗体、小分子抗体等 NEXT要求要求重点：重点：1、免疫球蛋白的结构、免疫球蛋白的结构  (基本结构、水解片基本结构、水解片断断)2、免疫球蛋白的功能、免疫球蛋白的功能 （（V、、C区功能）区功能）3、各类免疫球蛋白的特点和功能、各类免疫球蛋白的特点和功能 关键词：关键词：    Ig、、Ab、、HVR、、McAb、基因工程抗体、基因工程抗体熟悉人工制备抗体的主要方法熟悉人工制备抗体的主要方法了解了解Ig的异质性的异质性第四章第四章 补体系统补体系统l补补体体（（complement ，，C））是是存存在在于于人人或或脊脊椎椎动动物物血血清清与与组组织织液液中中的的一一组组具具有有酶酶活活性的蛋白质性的蛋白质l因因其其是是抗体发挥溶细胞作用的必要补充条件，故被称为补体l又又因因其其是是由由近近40种种可可溶溶性性蛋蛋白白质质和和膜膜结结合合蛋白组成的多分子系统，故称为补体系统蛋白组成的多分子系统，故称为补体系统第一节第一节 概概 述述l一、一、 补体系统的组成和命名补体系统的组成和命名l（一）￿组成l1.1.补体系统的固有成分补体系统的固有成分 l2.2.补体调节蛋白补体调节蛋白l3.3.补体的受体分子补体的受体分子 l（二）￿命名l1. 参参与与经经典典激激活活途途径径的的固固有有成成分分（（包包括括膜膜攻击复合物组分）攻击复合物组分）    l     以以“C”表示，如表示，如“C1，，C2，，┄ ┄C9”。

l2. 替代激活途径的固有成分替代激活途径的固有成分   l以以因因子子命命名名，，用用大大写写英英文文字字母母表表示示，，如如B因子、因子、D因子等l3. 补体调节蛋白补体调节蛋白  l根根据据其其功功能能命命名名，，如如C1q抑抑制制物物、、C4结结合蛋白等合蛋白等l4. 补体受体补体受体  l则则以以其其结结合合对对象象来来命命名名，，如如C1qR、、C5aRl5. 补体活化的裂解片段补体活化的裂解片段   l一一般般在在该该成成分分的的符符号号后后加加小小写写字字母母表表示示，，如如C3a、、C3bl具有酶活性的成分或复合物在其符号上具有酶活性的成分或复合物在其符号上加一横线表示，如加一横线表示，如C1，，C3bBb，，已失活已失活的补体成分则在其符号前冠以的补体成分则在其符号前冠以“i i”表示，表示，如如iC3b l 二、补体成分的理化特性二、补体成分的理化特性l 1.化化学学组组成成均均为为糖糖蛋蛋白白，，多多数数为为β球球蛋蛋白白，，少数几种为少数几种为α或或γ球蛋白l2.补补体体各各成成分分中中以以C3含含量量最最高高，，D因因子子含含量最低l3.补补体体系系统统各各固固有有成成分分均均分分别别由由肝肝细细胞胞、、巨巨噬噬细细胞胞、、小小肠肠上上皮皮细细胞胞及及脾脾细细胞胞等等产产生。

生l4.某某些些补补体体成成分分性性质质极极不不稳稳定定，，许许多多理理化化因素等均可使补体失活因素等均可使补体失活第二节第二节 补体系统的激活补体系统的激活l补补体体系系统统的的激激活活是是在在某某些些激激活活物物质质的的作作用用下下，，各各补补体体成成分分按按一一定定顺顺序序，，以以连连锁锁的的酶酶促促反反应应方方式式依依次次活活化化，，并并表表现现出出各各种种生生物物学学活活性性的的过过程程，，故故亦亦称称为为补补体体级级联（联（complement cascade）反应）反应l一、经典激活途径l（传统途径、第一途径）l1.主要激活物质主要激活物质  l 特特异异性性抗抗体体（（IgG或或IgM））与与抗抗原原结结合合形成的免疫复合物形成的免疫复合物l 2.参与的固有成分参与的固有成分         lC1（（C1q、、C1r、、C1s））~ C4AgAb复合物复合物C1qC1r、、C1s活化活化C1形成形成l3.激活过程激活过程l（（1）识别阶段）识别阶段 C1识别免疫复合物形成识别免疫复合物形成C1酯酶的阶段酯酶的阶段l（（2）活化）活化阶段段  l形形成成具具有有酶酶活活性性的的C3转化化酶酶（（C4b2a））和和C5转化化酶酶（（C4b2a3b）。

Ag+Ab   AgAb复合物C1qrs      C1qrsC4C4aC4bC2C4b2C2bC4b2aC3C3bC3aC4b2a3b补体经典激活途径示意图补体经典激活途径示意图l二、旁路激活途径l（替代途径、第二途径）l该途径越过了该途径越过了C1C1、、C4C4、、C2C2，直接激活，直接激活C3C3l1.1.主要激活物质主要激活物质 l细菌菌细胞胞壁壁成成分分即即脂脂多多糖糖、、肽聚聚糖糖、、磷磷壁壁酸酸、、酵酵母母多多糖糖等等，，凝凝聚聚的的IgAIgA和和IgG4IgG4、、眼眼镜蛇毒素等蛇毒素等l2.2.参与的固有成分参与的固有成分 lC3C3，，B B、、D D、、P P、、H H、、I I等因子等因子l3.3.激活过程激活过程l（（1 1）生理情况下）生理情况下 C3bC3b和和C3C3转化酶的形成转化酶的形成l（（2））C5转化化酶酶的形成的形成l①①激激活活物物 使使替替代代途途径径从从准准备备阶阶段段过过渡渡到到正正式式激激活活阶阶段段，，为为C3bC3b或或C3BbC3Bb提提供供保保护性微环境护性微环境l②②过程过程l（（3））补体激活的放大补体激活的放大l形成形成C3bC3b正反馈环或称正反馈环或称C3bC3b正反馈途径正反馈途径。

l三、三、MBL途径途径l（甘露糖结合凝集素甘露糖结合凝集素 mannose-binding lectin，MBL）l该该激激活活途途径径与与经经典典途途径径的的激激活活过过程程相相似似，，但但不不依依赖赖抗抗体体、、抗抗原原抗抗体体复复合合物物（（免免疫疫复合物）的形成和复合物）的形成和C1q的参加l1.主要激活物主要激活物             细菌等微生物细菌等微生物l2.参与的固有成分参与的固有成分      C4、、C2、、C3l3.激活过程激活过程 l四、补体活化的共同终末效应四、补体活化的共同终末效应l上上述述三三途途径径均均产产生生C5转转化化酶酶，，启启动动补补体体系系统统的的终终末末成成分分（（C5、、C6、、C7、、C8、、C9））的的活活化化，，并并形形成成具具有有溶溶细细胞胞效效应应的的膜膜攻攻击击复复合合物物（（membrane membrane attack attack complex complex ，，MACMAC）），，导导致致靶细胞的溶解靶细胞的溶解C5转化酶转化酶C5C6C7C8C9C5bC5b6C5b67C5b6789（（MAC）） C5a l第三节第三节 补体活化的调节补体活化的调节l（一）自身衰变的调节（一）自身衰变的调节   lC3转化酶和C5转化酶均易衰变失活，游离的C4b、C3b、C5b也易失活。

l（二）调节因子的作用（二）调节因子的作用l1.1.经典途径的调节经典途径的调节l⑴ ⑴ C1C1抑制分子（抑制分子（C1INHC1INH）） l可可与与活活化化的的C1rC1r和和C1sC1s结结合合，，使使其其失失去去酶酶解解正正常常底底物物的的能能力力并并能能有有效效地地解解聚聚与与ICIC结结合合的的C1C1大大分子l⑵ ⑵ 抑制抑制经典途径典途径C3C3转化化酶酶形成形成l① ① C4C4结合合蛋蛋白白（（C4bpC4bp））与与补体体受受体体1 1 （（CR1CR1））l②② I I因子因子 可裂解可裂解C4bC4bl③③ 膜膜辅助助蛋蛋白白（（MCPMCP）） 促促进I I因因子子介介导的的C4bC4b裂解l④④ 衰衰变加加速速因因子子（（DAFDAF）） 可可同同C2C2竞争争与与C4bC4b的的结合合l2.2.旁路途径的调节旁路途径的调节l⑴ ⑴ 抑制旁路途径抑制旁路途径C3C3转化酶的组装转化酶的组装l⑵ ⑵ 抑制旁路途径抑制旁路途径C3C3转化酶形成转化酶形成 l⑶ ⑶ 促进已形成的促进已形成的C3C3转化酶解离转化酶解离l⑷ ⑷ 对旁路途径的正性调节对旁路途径的正性调节l3.MAC3.MAC形成的调节形成的调节l同同源源限限制制因因子子（（HRFHRF））也也称称C8C8结结合合蛋蛋白白，，可干扰可干扰C9C9与与C8C8结合；结合；l膜膜反反应应性性溶溶解解抑抑制制物物（（MIRL））即即CD59，，可可阻阻碍碍C7、、C8与与C5b6复复合合物物结结合合，，从从而而抑制抑制MAC形成形成。

l第五节第五节 补体系统的生物学作用补体系统的生物学作用l一、溶菌、溶细胞作用一、溶菌、溶细胞作用l补补体体系系统统激激活活后后，，通通过过级级联联反反应应可可在在靶靶细胞表面形成许多细胞表面形成许多MACMAC，导致靶细胞溶解导致靶细胞溶解l在在感感染染早早期期，，主主要要通通过过旁旁路路途途径径和和MBLMBL途途径径，，待待特特异异性性抗抗体体产产生生后后，，主主要要靠靠经经典典途径来完成途径来完成l二、调理作用二、调理作用 lC3bC3b、、C4bC4b可促进吞噬细胞的吞噬作用可促进吞噬细胞的吞噬作用l靶细胞靶细胞     氨基端氨基端-C3b-羧基端羧基端      吞噬细胞吞噬细胞l                                                     （（C3b受体）受体）l三、免疫粘附作用三、免疫粘附作用l抗抗原原抗抗体体复复合合物物    C3b/C4b   红红细细胞胞、、血血小小板板等，形成较大的聚合物，易被吞噬细胞吞噬等，形成较大的聚合物，易被吞噬细胞吞噬l四、免疫自稳作用四、免疫自稳作用l1. 清除免疫复合物清除免疫复合物  l补补体体的的存存在在，，可可减减少少IC的的产产生生，，并并能能使使已生成的已生成的IC溶解，发挥自身稳定作用。

溶解，发挥自身稳定作用l2. 清除凋亡细胞清除凋亡细胞l多多种种补补体体成成分分可可识识别别和和结结合合凋凋亡亡细细胞胞，，促进吞噬促进吞噬l五、炎症介质作用五、炎症介质作用l1.激肽样作用（激肽样作用（C2a））l能增加血管通透性，引起炎症性充血能增加血管通透性，引起炎症性充血l2.过敏毒素作用（过敏毒素作用（C3a、、C4a、、C5a）） l以以C5a的作用最强的作用最强l3.趋化作用（趋化作用（C3a、、C5a、、C567））l六、补体与凝血、激肽系统的相互作用六、补体与凝血、激肽系统的相互作用l1. 补补体体系系统统、、体体内内凝凝血血系系统统、、纤纤溶溶系系统统和和激激肽肽系系统统的的活活化化均均依依赖赖多多种种成成分分级级联联的的蛋蛋白白酶酶裂裂解解作作用用，，均均借借助助丝丝氨氨酸酸蛋蛋白白酶结构域发挥效应酶结构域发挥效应l2.2.一个系统的活化成分可对另一系统发一个系统的活化成分可对另一系统发挥效应 l第六节第六节    补体系统与疾病补体系统与疾病l1. 补体与感染性疾病补体与感染性疾病l2. 补体与炎症性疾病补体与炎症性疾病l3. 补体与异种器官移植补体与异种器官移植要求要求      1. 掌握补体三条激活途径的异同。

掌握补体三条激活途径的异同     2. 掌握补体系统的生物学作用掌握补体系统的生物学作用     3. 掌握补体系统的概念及其组成掌握补体系统的概念及其组成     4. 熟悉补体激活的调节机制熟悉补体激活的调节机制     第五章第五章第五章第五章￿ ￿ ￿ ￿主要主要主要主要组织组织相容性复合体相容性复合体相容性复合体相容性复合体(major histocompatibility complex,MHC)(major histocompatibility complex,MHC)lMHC是是由由一一群群紧紧密密连连锁锁的的基基因因群群组组成成，，定定位位于于动动物物或或人人某某对对染染色色体体的的特特定定区区域域，，呈高度多态性呈高度多态性l其其编编码码的的分分子子表表达达于于不不同同细细胞胞表表面面，，参参与与抗抗原原递递呈呈、、制制约约细细胞胞间间相相互互识识别别及及诱诱导导免免疫应答l不不同同种种类类哺哺乳乳动动物物MHC及及其其编编码码产产物物的的名称各异名称各异l小鼠的小鼠的MHC称为称为H-2H-2复合体复合体l人人类类的的MHC通通常常称称为为HLA基基因因或或HLA复复合体合体。

l其其编编码码的的分分子子表表达达于于白白细细胞胞上上，，称称为为人人类类白白细细胞胞抗抗原原（（human leucocyte antigen，，HLA））为为和和基基因因区区分分常常称称为为HLA分分子子或或HLA抗原抗原第一节第一节 MHC的结构与特点的结构与特点    一、一、MHC的基因组成的基因组成lMHC结结构构十十分分复复杂杂，，表表现现为为多多基基因因性性和和多多态态性性 l（一）小鼠的（一）小鼠的MHC基因（基因（H-2复合体）复合体）l1.定位定位    第第17号染色体号染色体l2.分区分区    分为分为Ⅰ、、Ⅱ、、Ⅲ类类基因区基因区lⅠ类基因区有类基因区有K、、D、、L 3个座位个座位lⅡ类类基基因因区区（（即即Ir基基因因））4个个座座位位，，组组成成I-A和和I-E亚区lⅢ类基因区编码血清补体成分类基因区编码血清补体成分l（二）人类（二）人类MHC基因（基因（HLAHLA复合体）复合体）l1.1.定位定位 第第6 6号染色体的短臂号染色体的短臂l2.2.分区分区 分分ⅠⅠ、、ⅡⅡ、、ⅢⅢ类基因区类基因区lⅠⅠ类类基基因因区区中中A A、、B B、、C C基基因因座座为为经经典典ⅠⅠ类类基因基因lⅡⅡ类类基基因因区区包包括括ＨＨＬＬＡＡ－－ＤＤＰＰ、、－－ＤＤＱＱ、、－ＤＲ－ＤＲ3 3个经典个经典ⅡⅡ类基因类基因lⅢⅢ类类基基因因区区包包括括编编码码补补体体C4C4、、C2C2、、B B因因子子的基因及某些炎症相关的基因。

的基因及某些炎症相关的基因l3.组成组成l（（1））经典经典MHC基因基因l [1]经典经典MHCⅠ类基因（类基因（Ia基因）基因）   l     包括包括A、、B、、C 3个座位个座位l                            产物为产物为HLAⅠ分子分子l[2][2]经典经典MHCⅡⅡ类基因类基因 lHLA-DPHLA-DP、、-DQ-DQ、、-DR 3-DR 3个亚区个亚区l                        产物为产物为HLA ⅡⅡ类类 分子分子l（（2 2）） 免疫功能相关基因免疫功能相关基因l在在抗抗原原的的加加工工和和胞胞内内运运转转、、免免疫疫应应答答和和免免疫调节中发挥重要作用疫调节中发挥重要作用l[1] [1] 编码补体成分的基因编码补体成分的基因l[2] [2] 抗原加工递呈相关基因抗原加工递呈相关基因 l 位于位于ⅡⅡ类基因区类基因区l①①低分子量多肽（低分子量多肽（LMPLMP）基因）基因 l②②抗原肽转运体（抗原肽转运体（TAPTAP）基因）基因l③③HLA-DMHLA-DM、、HLA-DOHLA-DO基因基因 非经典非经典ⅡⅡ类基因类基因l④④TAPTAP相关蛋白基因相关蛋白基因l（（3 3）非经典）非经典ⅠⅠ类基因类基因* * 又称又称IbIb基因基因l包括包括HLA-E、、-F、、-G、、-H等。

等l[1] HLA-E基因基因    (HLA-C、、-B座位之间座位之间)l编码编码HLA-E分子分子（结构与经典（结构与经典I类分子相似）类分子相似）lHLA-E分子作用分子作用：：   l与与维持母胎界面稳定维持母胎界面稳定有关有关l逃避免疫监视逃避免疫监视（病毒感染细胞、肿瘤细胞）（病毒感染细胞、肿瘤细胞）[2][2]HLA-G基因基因 (HLA-H(HLA-H和和HLA-FHLA-F座位之间座位之间) )l编码编码HLA-GHLA-G分子（分子（结构与经典结构与经典I I类分子相似）类分子相似）lHLA-GHLA-G分子分子生物学功能生物学功能：：l①①保护胚胎保护胚胎l②②可能参与妊娠期血管生成可能参与妊娠期血管生成l③③可能参与胸腺细胞选择的某些过程可能参与胸腺细胞选择的某些过程l④④有调控有调控HLA-EHLA-E表达的作用（表达的作用（一定条件一定条件）l（（4 4））炎症相关基因炎症相关基因* *l[1][1]肿瘤坏死因子基因家族肿瘤坏死因子基因家族 l[2][2]热休克蛋白基因家族热休克蛋白基因家族 l[3]MHCⅠ[3]MHCⅠ类相关基因家族类相关基因家族 l[4][4]转录调节基因或类转录基因家族转录调节基因或类转录基因家族l 二、二、MHC的的遗传特点特点l（一）单元型遗传（一）单元型遗传l通通常常将将HLA单单元元型型以以一一个个完完整整的的遗遗传传单单位位由亲代传给子代，由亲代传给子代， 称之为称之为单元型遗传单元型遗传。

lHLA单元型单元型lHLA基因型基因型lHLA表型表型（基因型的表达产物）（基因型的表达产物）l （二）多态性多态性l在在随随机机婚婚配配的的群群体体中中，，染染色色体体同同一一基基因因座座位位上上存在多个等位基因，这就是存在多个等位基因，这就是多态性多态性l多多态态性性可可导导致致群群体体中中不不同同个个体体所所拥拥有有的的等等位位基基因的差别因的差别l现现知知HLA复复合合体体是是人人体体多多态态性性最最为为明明显显的的基基因因系统    MHCⅡ类基因类基因              MHCⅠ类基因类基因lHLA多态性形成的原因主要有：多态性形成的原因主要有：l         HLA基因结构变异基因结构变异l         复等位基因复等位基因l          共显性表达共显性表达l生物学意义生物学意义 ：l1.  赋予赋予种群适应多变的环境条件种群适应多变的环境条件l2.  实现实现对机体免疫应答的遗传控制对机体免疫应答的遗传控制  l3.  使使MHC成为个体的终身遗传标志成为个体的终身遗传标志l4. 增增加加了了寻寻找找合合适适同同种种器器官官移移植植供供者者的的难度。

难度l（三）三）连锁不平衡连锁不平衡lHLA复复合合体体等等位位基基因因在在人人群群中中有有各各自自的的基基因频率l基基因因频频率率是是指指群群体体中中携携带带某某一一等等位位基基因因的的个个体体数数目目与与携携带带该该基基因因座座位位各各等等位位基基因因个个体数目总和的比例体数目总和的比例l由由于于HLA复复合合体体各各座座位位的的等等位位基基因因紧紧密密连连锁锁，，使使得得实实际际上上各各基基因因并并非非随随机机地地组组成成单单元元型型，，某某些些等等位位基基因因经经常常（（或或很很少少））连连锁锁在一起在一起，从而出现连锁不平衡从而出现连锁不平衡第二节第二节 MHC分子的结构与功能分子的结构与功能 l1. MHCⅠ类分子类分子 lα链和链和β2m非共价结合的异二聚体分子非共价结合的异二聚体分子l[1]α链由胞外区、跨膜区和胞内区组成链由胞外区、跨膜区和胞内区组成l胞外区：胞外区： αα1、、αα2         和和 αα3l 封闭的封闭的肽结合槽肽结合槽 非共价结合非共价结合β2ml （容纳（容纳8~12个个aaaa）） 结合结合CD8分子（分子（Tc））l 多态性的基础多态性的基础l跨膜区、胞内区：穿胞膜入胞内，锚定跨膜区、胞内区：穿胞膜入胞内，锚定Ⅰ类分子类分子l[2]β2ml无无种种属属特特异性异性，，l有有助助于于维维持持 Ⅰ类类 分分子子天天然然构构象象的的稳稳定定性。

性l2. 2. MHCⅡⅡ类分子类分子l异二聚体分子（异二聚体分子（α链和链和β链）l均由胞外区、跨膜区和胞内区组成均由胞外区、跨膜区和胞内区组成l[1] 胞外区胞外区    α1、、 β1                 α2、、β2l 开放的肽结合槽开放的肽结合槽 IgIg超家族超家族l （容（容1313～～1717个个aaaa）） 结合结合CD4CD4分子（分子（ThTh））l 多态性的基础多态性的基础l 槽外侧可结合超抗原槽外侧可结合超抗原l[2] 跨膜区跨膜区 、胞内区、胞内区 　作用似　作用似Ⅰ类分子类分子分子结构分子结构 HLA-I类分子类分子 HLA-II类分子类分子肽结合区肽结合区 α1+α2 α1+β1 （多态区）（多态区） 封闭槽封闭槽 开放槽开放槽 （容纳（容纳8-10AA）） （容纳（容纳13-17AA）） Ig样区样区 α3+β2m α2 +β2 l组织分布组织分布   有核有核C（淋巴（淋巴C））        B、、Mφ、、DC等等APC（细胞膜（细胞膜 ））    除神经除神经C、、               腺上皮腺上皮C、活化、活化T                                                        滋养层滋养层C 外外                血管内皮血管内皮C、、   功能功能         识别内源性抗原肽识别内源性抗原肽        识别外源性抗原肽识别外源性抗原肽（辅助受体）（辅助受体）  CD8-α3                     CD4-β2                                                           限制限制CTL的识别的识别*          限制限制TH的识别的识别*l（二）（二）MHC分子的分布与调节分子的分布与调节l1. 经典经典MHCⅠ类分子类分子l广广泛泛分分布布于于所所有有有有核核细细胞胞表表面面，，包包括括血血小小板和网织红细胞。

板和网织红细胞l以以淋巴细胞淋巴细胞密度最高密度最高l少少数数细细胞胞如如分分化化某某一一阶阶段段的的滋滋养养层层细细胞胞、、神经原和精细胞不表达神经原和精细胞不表达Ⅰ类分子l2. 经典经典MHCⅡ类分子类分子l主主要要分分布布于于单单核核/巨巨噬噬细细胞胞（（Mon/Mφ））、、树突状细胞（树突状细胞（DC）和）和B细胞等细胞等APC表面l其表达水平与细胞分化及抗原刺激有关其表达水平与细胞分化及抗原刺激有关l某某些些情情况况下下，，活活化化的的T细细胞胞、、胸胸腺腺上上皮皮细细胞、血管内皮细胞等也表达胞、血管内皮细胞等也表达 二、二、MHC分子的生物学功能分子的生物学功能l（一）（一）MHC分子是抗原递呈分子分子是抗原递呈分子内源性抗原内源性抗原外源性抗原外源性抗原APCMHC分子分子-抗原肽抗原肽复合体复合体T细胞细胞免疫应答免疫应答l1.  MHC分子与抗原肽相互作用的分子基础分子与抗原肽相互作用的分子基础l　　　　　　　　　　　　 ——锚定位（锚定残基）和小袋锚定位（锚定残基）和小袋 任一抗原肽任一抗原肽与同一型别与同一型别MHC分子相结合的不同抗原肽，分子相结合的不同抗原肽，其锚定位和锚定残基往往相同或相似。

其锚定位和锚定残基往往相同或相似MHC Ⅰ/ⅡⅠ/Ⅱ类分子类分子             小袋小袋（多态性残基构成多态性残基构成）      锚定位锚定位（锚定残基）（锚定残基）结合结合小小袋袋与与相相应应的的锚锚定定残残基基侧侧链链互互补补结结合合，，将将抗抗原原肽肽锚锚定定在在Ⅰ/ⅡⅠ/Ⅱ类类分分子子的的肽肽结结合合槽槽内内，，部部分分非非锚锚定定残残基基可可向向上上拱拱起起，，其侧链供其侧链供T细胞识别细胞识别l２２. MHC分分子子与与抗抗原原肽肽相相互互作作用用的的特特点点与与意义意义l（（1））MHC分子接纳与递呈抗原肽分子接纳与递呈抗原肽l                                         有一定的有一定的选择性选择性l小袋可选择性结合抗原肽（锚定残基）小袋可选择性结合抗原肽（锚定残基）l这这种种选选择择性性可可导导致致不不同同个个体体对对同同一一抗抗原原出出现免疫应答强弱的差异现免疫应答强弱的差异l（（2））MHC分子接纳和递呈抗原肽分子接纳和递呈抗原肽l                                   具有相当的具有相当的灵活性灵活性l一一种种MHC分分子子可可以以识识别别并并结结合合带带有有特特征征性性共共同同基基序序一一群群肽肽段段，，由由此此显显示示两两者者相相互作用的灵活性。

互作用的灵活性l这这种种灵灵活活性性可可导导致致某某一一个个体体对对不不同同抗抗原原均出现免疫应答均出现免疫应答YLl（（3））MHC分分子子与与抗抗原原肽肽结结合合具具有有低低亲亲和和性性   l二二者者结结合合与与解解离离均均很很缓缓慢慢，，一一旦旦结结合合，，可可维维持持数数小小时时甚甚至至数数天天，，这这将将确确保保被被T细细胞胞识别l（（二二））参参与与T细细胞胞分分化化及及中中枢枢性性免免疫疫耐耐受受的建立的建立l（三）（三）MHC限制性限制性lTCR（（T细细胞胞抗抗原原受受体体））在在识识别别抗抗原原肽肽的的同同时时，，必必需需识识别别自自身身MHC分分子子，，此此即即MHC限制性第五节第五节 HLA与医学与医学 l一、一、HLA与疾病的关系与疾病的关系l（一）（一）HLA与疾病的相关性与疾病的相关性l通通常常用用关关联联进进行行研研究究关关联联是是指指两两个个遗遗传传学学性性状状在在群群体体中中同同时时出出现现呈呈非非随随机机分分布布，，以以相相对对危危险险率率来评估l（二）（二）HLA表达异常与某些疾病的关系表达异常与某些疾病的关系l 1.1. HLAⅠⅠ类分子表达异常类分子表达异常 l肿瘤细胞表面表达肿瘤细胞表面表达HLAⅠⅠ类分子缺失或密类分子缺失或密度降低，或度降低，或HLAHLA型别变异，使型别变异，使TcTc不能对其不能对其识别。

识别 lHLA与某些疾病的关联与某些疾病的关联l疾疾    病病                       HLA型别型别                 RRl强直性脊柱炎强直性脊柱炎                 B27                    >100lReiter’s病病                         B27                    37l牛皮癣关节炎牛皮癣关节炎                  B17                    6l                                          CW6                  13lI型糖尿病型糖尿病                   DR3/DR4                20l多发性硬化病多发性硬化病                   DR2                   4l类风湿性关节炎类风湿性关节炎               DR4                   6l系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮               DR3                   5.8l 2. HLAⅡ类分子表达异常类分子表达异常  l（（1）） HLAⅡ类分子表达缺陷类分子表达缺陷l如：裸淋巴细胞综合征患者如：裸淋巴细胞综合征患者l（（2）） HLAⅡ类分子异常表达类分子异常表达l如：某些器官特异性自身免疫病患者如：某些器官特异性自身免疫病患者l可可能能以以组组织织特特异异性性方方式式将将自自身身抗抗原原递递呈呈给给自自身身反应性反应性T细胞，从而启动致病性自身免疫应答。

细胞，从而启动致病性自身免疫应答l二、二、HLA与器官移植的关系与器官移植的关系l被被移移植植器器官官或或组组织织的的存存活活率率高高低低，，与与供供、、受受者者间间的的HLA是是否否匹匹配配或或匹匹配配程程度度密密切切相关l近近年年发发现现，，HLAⅡ类类分分子子的的配配合合比比ⅠⅠ类类分子更为重要分子更为重要l测测定定血血清清中中可可溶溶性性HLA分分子子含含量量，，有有助助于监测移植物的排斥危象于监测移植物的排斥危象l三、三、HLA与输血反应的关系与输血反应的关系l多多次次接接受受输输血血的的病病人人可可发发生生非非溶溶血血性性输输血血反反应应，，主主要要表表现现为为发发热热、、白白细细胞胞减减数数与荨麻疹等与荨麻疹等l这这类类输输血血反反应应大大多多是是由由于于病病人人血血液液中中存存在在抗抗白白细细胞胞和和抗抗血血小小板板HLA分分子子的的抗抗体体所致l四、四、HLA与母胎关系与母胎关系l成熟的胎盘滋养层细胞不表达经典的成熟的胎盘滋养层细胞不表达经典的HLAⅠⅠ类分子，使母体类分子，使母体T细胞不能识别胎细胞不能识别胎儿组织中来自父方的儿组织中来自父方的HLA分子；分子；l滋养层细胞表达非经典的滋养层细胞表达非经典的ⅠⅠ类分子类分子HLA-G、、HLA-E，可与子宫蜕膜的，可与子宫蜕膜的NK细胞、细胞、CTL细胞的抑制性受体结合，形成母体细胞的抑制性受体结合，形成母体对胎儿的耐受。

对胎儿的耐受l五、五、HLA在法医学上的应用在法医学上的应用l由由于于HLA复复合合体体的的高高度度多多态态性性，，个个体体的的HLA复复合合体体可可视视为为伴伴随随个个体体终终生生的的特异性遗传标记特异性遗传标记lHLA基基因因型型和和/或或表表现现型型的的检检测测，，已已成成为为法法医医学学上上个个体体识识别别和和亲亲子子鉴鉴定定的的重重要要手段手段  要求要求•掌握概念：掌握概念：MHC、、 HLA 、、MHC限制性、限制性、•                     MHC多态性多态性 、连锁不平衡、连锁不平衡                     •掌握经典掌握经典HLA-Ⅰ类、类、Ⅱ类基因定位和分区类基因定位和分区•掌握经典掌握经典HLA-Ⅰ类、类、HLA-Ⅱ类分子类分子 结构、分结构、分布、功能特点布、功能特点•熟悉熟悉HLA与临床的关系、与临床的关系、MHC分子生物学功分子生物学功能能•了解了解MHC分子和抗原肽结合的特点分子和抗原肽结合的特点第六章第六章 CDCD分子和粘附分子分子和粘附分子l免免疫疫细细胞胞表表面面有有着着各各种种各各样样的的膜膜分分子子，，包包括括受受体体（（或或配配体体））、、酶酶、、信信号号转转导导分分子等，统称子等，统称为细胞表面标记细胞表面标记。

l不不同同的的细细胞胞常常有有不不同同的的细细胞胞膜膜分分子子对对同同一一类类细细胞胞而而言言，，膜膜分分子子往往往往伴伴随随着着细细胞的发育、分化和活化而出现或消失胞的发育、分化和活化而出现或消失lCDCD分子和粘附分子都属于细胞膜分子分子和粘附分子都属于细胞膜分子第一节第一节 CD分子分子 l 一、CD分子的概念l白白细细胞胞分分化化抗抗原原是是指指血血细细胞胞在在分分化化成成熟熟为为不不同同谱谱系系、、分分化化不不同同阶阶段段及及细细胞胞活活化化过过程程中，出现或消失的细胞表面标记分子中，出现或消失的细胞表面标记分子l 白白细细胞胞分分化化抗抗原原多多属属跨跨膜膜糖糖蛋蛋白白，，分分为为膜外区、跨膜区及胞浆区三部分膜外区、跨膜区及胞浆区三部分用用以以单单克克隆隆抗抗体体鉴鉴定定为为主主的的方方法法，，将将来来自自不不同同实实验验室室的的单单克克隆隆抗抗体体所所识识别别的的同同一一白白细细胞胞分分化化抗抗原原归归为为同同一一分分化化群群（（cluster cluster of of differentiationdifferentiation，，CD）），，即即用用CD加加同同一一阿阿拉拉伯伯数数字字表表示示。

称称为为CD分分子子或或CD抗抗原lCD分子指的是与人类细胞发育、分化、分子指的是与人类细胞发育、分化、活化有关的膜抗原活化有关的膜抗原 l二、常用的CD分子l（一）T细胞表面的细胞表面的CD分子分子lCD3, CD4和和CD8,CD2,CD28和和CTLA-4l（二）（二）B细胞表面的细胞表面的CD分子分子lCD79a/CD79b；；CD19和和CD21，，CD40l（三）其他（三）其他CD分子分子l1.  CD95 (Fas或或Apo-1)l与与程程序序性性细细胞胞死死亡亡（（programmed  cell death，，PCD）密切相关密切相关lFas广泛表达于体内许多类型细胞表面广泛表达于体内许多类型细胞表面l主主要要以以膜膜受受体体形形式式存存在在，，也也可可形形成成可可溶溶性性Fas分子l2. CD178 即即Fas配体（配体（Fas ligand ，，FasL））l主要分布于活化的主要分布于活化的T细胞表面细胞表面lFasL亦可分泌或脱落至细胞外，成为可溶亦可分泌或脱落至细胞外，成为可溶性活性分子性活性分子 lFas结合结合Fas抗体或抗体或FasL        细胞凋亡细胞凋亡l是是免免疫疫杀杀伤伤细细胞胞的的效效应应机机理理之之一一，，与与多多种种免疫现象有关。

免疫现象有关l3. CD16和和CD56分子分子lCD16是是IgG Fc段段的的低低亲亲和和力力受受体体，，主主要要结合结合IgG1、、IgG3lCD56是是NK的特异性标志的特异性标志第二节第二节 粘附分子粘附分子 l是是一一类类介介导导细细胞胞间间、、细细胞胞与与胞胞外外基基质质间间相相互接触和结合的膜表面糖蛋白互接触和结合的膜表面糖蛋白l以配体以配体-受体结合的形式发挥作用受体结合的形式发挥作用一、粘附分子的种类一、粘附分子的种类l(一)  免疫球蛋白超家族（IgSF）l均均具具有有一一个个或或数数个个Ig样样结结构构域域，，成成员员数数量庞大l广广泛泛分分布布于于各各种种细细胞胞，，其其配配体体主主要要是是细细胞表面的各种粘附分子胞表面的各种粘附分子l主主要要介介导导细细胞胞间间相相互互粘粘附附和和信信号号转转导导，，参参与与机机体体的的免免疫疫应应答答、、炎炎症症和和淋淋巴巴细细胞胞的分化发育等的分化发育等      (二二)    整合素家族整合素家族l主主要要介介导导细细胞胞与与细细胞胞外外基基质质（（ECM））的的黏附，使细胞得以附着形成整体而得名黏附，使细胞得以附着形成整体而得名。

l参参与与细细胞胞活活化化、、增增殖殖、、分分化化、、吞吞噬噬与与炎炎症症形成形成等多种功能等多种功能l配体配体：：l细胞表面其他家族的粘附分子、细胞表面其他家族的粘附分子、 ECMl非非共共价价键键连连接接的的α、、β多多肽肽链链组组成成的的跨跨膜膜异异二聚体分子多表达于白细胞二聚体分子多表达于白细胞l大致分大致分8组（同一组组（同一组β链同，链同，α链不同）链不同）l(三三)选择素家族选择素家族              均为跨膜糖蛋白均为跨膜糖蛋白l功功能能：：介介导导白白细细胞胞与与内内皮皮细细胞胞结结合合，，参参与炎症及淋巴细胞归巢和再循环等过程与炎症及淋巴细胞归巢和再循环等过程l（四）钙粘蛋白家族（钙依赖性粘附分子）（四）钙粘蛋白家族（钙依赖性粘附分子）l与与免免疫疫学学关关系系密密切切的的有有E-钙钙粘粘蛋蛋白白、、N-钙钙粘粘蛋蛋白白和和P-钙钙粘粘蛋蛋白白，，分分别别主主要要分分布布于于上上皮细胞、神经细胞和胎盘组织皮细胞、神经细胞和胎盘组织l配体：自身同型细胞的钙粘蛋白配体：自身同型细胞的钙粘蛋白l功功能能：：介介导导同同型型细细胞胞间间的的粘粘附附作作用用，，对对组组织织和和器器官官的的发发育育及及完完整整组组织织结结构构的的维维持持起起重要作用重要作用。

l三、三、粘附分子的生物学功能粘附分子的生物学功能l（一）（一）参与免疫细胞的分化和发育参与免疫细胞的分化和发育   l   阳性选择和阴性选择阳性选择和阴性选择l（二）（二）参与免疫细胞识别和活化参与免疫细胞识别和活化l（三）（三）参与炎症反应参与炎症反应      l  向炎症部位移行中起作用向炎症部位移行中起作用l（四）（四）淋巴细胞的归巢和再循环淋巴细胞的归巢和再循环 l l与淋巴细胞的归巢和再循环有关的粘附与淋巴细胞的归巢和再循环有关的粘附l分子又称淋巴细胞的归巢受体分子又称淋巴细胞的归巢受体(如如L-选择选择l素等），可同高内皮小静脉（素等），可同高内皮小静脉（HEVs）上）上l的相应配体结合的相应配体结合l三、粘附分子与临床三、粘附分子与临床l 黏黏附附分分子子异异常常表表现现时时常常导导致致某某些些临临床床疾疾病病的发生l1. 1. 黏附分子与自身免疫缺陷病黏附分子与自身免疫缺陷病 l2. 2. 黏附分子与自身免疫病黏附分子与自身免疫病 l3. 3. 黏附分子与移植排斥黏附分子与移植排斥 l4. 4. 黏附分子与肿瘤黏附分子与肿瘤 要求要求§掌握白细胞分化抗原、掌握白细胞分化抗原、CDCD分子的概念分子的概念§掌握黏附分子的概念、分类掌握黏附分子的概念、分类§掌握黏附分子的生物学功能掌握黏附分子的生物学功能 第七章第七章￿￿￿￿￿￿细胞因子胞因子 第一节第一节    细胞因子的概念和特点细胞因子的概念和特点 一、细胞因子的概念一、细胞因子的概念一类主要由一类主要由免疫细胞和相关细胞免疫细胞和相关细胞产生的产生的高活性、多功能高活性、多功能小分子蛋白质小分子蛋白质。

在在免免疫疫细细胞胞分分化化发发育育、、免免疫疫调调节节、、炎炎症症反应、造血功能中发挥重要作用反应、造血功能中发挥重要作用二、细胞因子的命名二、细胞因子的命名l1.  根据来源：根据来源：l    单核因子、淋巴因子等单核因子、淋巴因子等l2.2.根据结构和功能根据结构和功能：：l 白细胞介素白细胞介素、、干扰素干扰素、、集落刺激因子集落刺激因子、、l肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子、、趋化性细胞因子趋化性细胞因子、、生长生长l因子因子 三、细胞因子的作用方式：三、细胞因子的作用方式：   l1.    通通过过结结合合靶靶细细胞胞表表面面的的相相应应受受体体后后发发挥生物学功能挥生物学功能l2.    以以自自分分泌泌、、旁旁分分泌泌或或内内分分泌泌的的方方式式发发挥作用内内分分泌泌：：细细胞胞因因子子高高浓浓度度时时，，作作用用于于远远处处的靶细胞的靶细胞四、细胞因子的作用四、细胞因子的作用特点特点1. 多效性多效性2. 高效性高效性3. 局部性局部性4. 短暂性短暂性5. 复杂性复杂性 复杂性：（复杂性：（1）交叉性（或重叠性））交叉性（或重叠性）l              （（2）双向性）双向性l              （（3）网络性）网络性l              （（4）细胞因子的抑制性调节）细胞因子的抑制性调节第一节第一节  细胞因子的种类及其生物学活性细胞因子的种类及其生物学活性  一、一、白细胞介素白细胞介素（interleukins，ILs） 最初是指由白细胞产生又在白细胞间起调节作最初是指由白细胞产生又在白细胞间起调节作用的细胞因子。

用的细胞因子 现现在在的的概概念念：：指指一一类类分分子子结结构构和和生生物物学学功功能能已已基基本本明明确确，，具具有有重重要要调调节节作作用用而而统统一一命命名名的的细细胞因子胞因子功能功能有有：（一）促进细胞免疫（一）促进细胞免疫     主要有主要有IL-1、、IL-2、、IL-12、、IL-15（二）促进体液免疫（二）促进体液免疫      主要有主要有IL-2、、IL-4、、IL-5、、IL-6、、IL-10、、   IL-13 （三）刺激骨髓多能造血干细胞和（三）刺激骨髓多能造血干细胞和/或各系或各系  不同分化阶段前体血细胞生长和分化不同分化阶段前体血细胞生长和分化        主要有主要有IL-3、、IL-7、、IL-11四）参与炎症反应（四）参与炎症反应       重要的炎症介质：重要的炎症介质：   主要有主要有IL-1、、IL-6、、   IL-8和和IL-16其中IL-1、、IL-6同同TNF一一   样，均称为样，均称为内源性致热原内源性致热原二、二、干扰素（干扰素（interferon，，IFN）） 1. 概念概念          病病毒毒等等干干扰扰素素诱诱生生剂剂作作用用于于细细胞胞后后产产生生的的一一种种具具有有干干扰扰病病毒毒复复制制、、抗抗肿肿瘤瘤和和参参与免疫调节等功能的与免疫调节等功能的糖蛋白糖蛋白。

2. 种类种类[1]  IFN-α  [2] IFN-β[3] IFN-γ白细胞白细胞成纤维细胞成纤维细胞T细胞细胞Ⅰ型型Ⅱ型型免疫干扰素免疫干扰素 3.  生物学功能生物学功能 [1]   抑制病毒抑制病毒[2]   抗肿瘤抗肿瘤 [3]  免疫调节免疫调节       增强增强NK、、CTL和和Mo的活性的活性增强增强MHC分子的表达分子的表达三、三、集落刺激因子集落刺激因子（（colony stimulating factor，，CSF））概概念念  是是一一类类能能刺刺激激骨骨髓髓多多能能造造血血干干细细胞胞和和不不同同发发育育分分化化阶阶段段的的造造血血祖祖细细胞胞增增殖殖分分化化，，在在半半固固体体培培养养基基中中形形成成细细胞胞集集落的细胞因子，称集落刺激因子落的细胞因子，称集落刺激因子分类分类   GM-CSF、G-CSF、M-CSF、             Multi-CSF即即IL-3、、SCF、、EPO等等四、肿肿瘤瘤坏坏死死因因子子（（tumor necrosis factor，，TNF））1、概念概念   因因能能使使肿肿瘤瘤组组织织发发生生出出血血性性坏坏死死，，而而得名。

得名2、、分型分型：： [1] TNF-α 活活化化的的单单核核/巨巨噬细胞产生噬细胞产生 [2] TNF-β  活化的活化的T细胞产生细胞产生 恶液质素恶液质素淋巴毒素（淋巴毒素（LT）） 五、五、生长因子（生长因子（growth factor，，GF）） 是是一一类类主主要要具具有有刺刺激激细细胞胞生生长长功功能能的的细细胞因子种类很多种类很多其中在免疫调节方面起重要作用的是转化其中在免疫调节方面起重要作用的是转化生长因子（生长因子（TGF-β）TGF-β的的重要功能重要功能是对是对T细胞和单核细胞和单核/巨噬细巨噬细胞活性有显著抑制作用胞活性有显著抑制作用六、六、趋化性细胞因子趋化性细胞因子（chemokine）是是一一个个有有众众多多成成员员的的前前炎炎性性因因子子家家族族，，多多种种淋淋巴巴细细胞胞和和非非淋淋巴巴细细胞胞能能产产生生此此类因子主主要要功功能能：：招招募募血血液液中中的的单单核核细细胞胞、、中中性性粒粒细细胞胞、、淋淋巴巴细细胞胞等等进进入入感感染染发发生的部位生的部位第三节第三节    细胞因子受体细胞因子受体一、细胞因子受体的分类(分类尚不统一）免疫球蛋白超家族免疫球蛋白超家族Ⅰ型细胞因子受体家族型细胞因子受体家族（造血因子受体家族（造血因子受体家族））Ⅱ型细胞因子受体家族型细胞因子受体家族（（IFN受体家族）受体家族）Ⅲ型细胞因子受体家族型细胞因子受体家族（（TNF受体家族）受体家族）趋化性细胞因子受体家族趋化性细胞因子受体家族WSXWS二、细胞因子受体介导的信号转导二、细胞因子受体介导的信号转导    CK结合细胞上相应受体启动复杂的细胞结合细胞上相应受体启动复杂的细胞内分子间的相互作用，引起细胞基因转内分子间的相互作用，引起细胞基因转录的变化。

这一过程称为细胞的录的变化这一过程称为细胞的信号转信号转导导  map\m5.exe*  细胞因子受体为跨膜蛋白，分细胞因子受体为跨膜蛋白，分3区          胞外区胞外区    识别结合识别结合CK          跨膜区跨膜区          胞浆区胞浆区    启动信号转导启动信号转导l多亚单位受体多亚单位受体 ⅠⅠ型细胞因子受体多属多亚单位受体型细胞因子受体多属多亚单位受体 包括：细胞因子包括：细胞因子结合结合亚单位亚单位 细胞细胞信号转导信号转导亚单位亚单位  信信号号转转导导亚亚单单位位常常为为若若干干种种细细胞胞因因子子的的共共有链（共有亚单位），参与信号转导有链（共有亚单位），参与信号转导WSXWSWSXWSWSXWSWSXWSWSXWSWSXWSWSXWSWSXWSWSXWS         细胞因子受体共有的亚单位细胞因子受体共有的亚单位三、可溶性细胞因子受体（三、可溶性细胞因子受体（sCKR））1. 可存在于体液中可存在于体液中2. 可由膜表面的细胞因子受体脱落可由膜表面的细胞因子受体脱落sCKR也能与细胞因子（也能与细胞因子（CKR）结合，）结合，对细胞因子起抑制作用。

对细胞因子起抑制作用但在一般情况下，低浓度的但在一般情况下，低浓度的sCKR可通可通过载体作用延长过载体作用延长CKR的半衰期的半衰期l第四节第四节    细胞因子的生物学活性细胞因子的生物学活性l1. 抗细菌作用抗细菌作用l2.  抗病毒作用抗病毒作用l3.  调节特异性免疫应答调节特异性免疫应答l4.  刺激造血刺激造血l5.  促进血管的生成促进血管的生成第五节第五节 细胞因子的临床意义细胞因子的临床意义一、细胞因子及其受体水平与临床意义二、细胞因子与临床疾病的治疗l要求要求•掌握掌握CK的概念、作用方式和特点、分类的概念、作用方式和特点、分类•掌握重要掌握重要CK的产生细胞和主要作用的产生细胞和主要作用•掌握掌握CK生物学活性生物学活性•了解了解CK的临床意义的临床意义第八章第八章 免疫器官免疫器官免免疫疫系系统是是执执行行免免疫疫功功能能的的机机构构是是由由免免疫器官疫器官、、免疫细胞免疫细胞和和免疫分子免疫分子所组成第一节第一节   中枢免疫器官中枢免疫器官l一、骨髓骨髓（bone marrow）l是是各各种种血血细细胞胞和和免免疫疫细细胞胞发发生生和和分分化化的的场场所。

所是各类免疫细胞发生、分化和成熟的场所是各类免疫细胞发生、分化和成熟的场所功能功能v1.造血：造血干细胞造血：造血干细胞              (hemopoietic stem cell，， HSC)             基质细胞基质细胞+细胞因子细胞因子+细胞外基质细胞外基质                                      →造血诱导微环境造血诱导微环境             发生各类血细胞、免疫细胞发生各类血细胞、免疫细胞l2. B、、NK细胞细胞分化成熟场所分化成熟场所l3. 发生再次体液免疫应答的主要部位发生再次体液免疫应答的主要部位造血干细胞造血干细胞骨髓骨髓髓样干细胞髓样干细胞l红细胞系、单核细胞系红细胞系、单核细胞系l粒细胞系和巨核细胞系粒细胞系和巨核细胞系各种淋巴细胞的前体细胞各种淋巴细胞的前体细胞胸腺胸腺骨髓骨髓  或腔上囊或腔上囊T细胞细胞B细胞细胞胸腺依赖性淋巴细胞胸腺依赖性淋巴细胞骨髓依赖性淋巴细胞骨髓依赖性淋巴细胞 （（人类人类））囊依赖性淋巴细胞（囊依赖性淋巴细胞（鸟类鸟类））l二、二、￿ ￿胸腺胸腺l T T细胞分化发育成熟的场所。

细胞分化发育成熟的场所l（一）（一） 胸腺的结构胸腺的结构l胸腺胸腺       被膜被膜l               实质实质      胸腺小叶胸腺小叶               皮质皮质l                        (基本结构单位基本结构单位)          髓质髓质l胸腺实质胸腺实质              胸腺细胞胸腺细胞l                               基质细胞基质细胞l胸腺细胞：胸腺细胞：    未成熟未成熟T细胞细胞l                     （处在不同发育阶段）（处在不同发育阶段）l基质细胞：胸腺上皮细胞基质细胞：胸腺上皮细胞l                    巨噬细胞巨噬细胞l                    树突状细胞等树突状细胞等 l（二）（二） 胸腺的胸腺的功能功能l1. 培育和输出成熟的培育和输出成熟的T细胞细胞前T细胞进入胸腺大部分凋亡趋化因子髓质（5%）l外周免疫器官特定的胸腺依赖区T细胞亚群（具不同功能）1%皮质  （95%）    胸腺细胞胸腺细胞经经阳性阳性选择选择成为识别自身成为识别自身MHC-抗抗原肽复合体的原肽复合体的T细胞细胞经经阴性阴性选择选择胸腺细胞胸腺细胞产生对自身成分耐受的产生对自身成分耐受的T细胞群体（禁忌细胞株）细胞群体（禁忌细胞株）诱导胸腺细诱导胸腺细胞分化成熟胞分化成熟胸腺上皮细胞胸腺上皮细胞其他基质细胞其他基质细胞胸腺激素胸腺激素细胞因子细胞因子构成了构成了T细胞分化、增殖和选择性发育的细胞分化、增殖和选择性发育的胸腺微环境。

胸腺微环境l2. 产生胸腺激素产生胸腺激素l包包括括胸胸腺腺血血清清因因子子、、胸胸腺腺素素、、胸胸腺腺生生成成素素和和胸胸腺体液因子等腺体液因子等l作用：作用：  前前T细胞分化为成熟的细胞分化为成熟的T细胞细胞l             增强或调节外周成熟增强或调节外周成熟T细胞的功能细胞的功能l三三. 腔上囊腔上囊l鸟鸟类类泄泄殖殖腔腔背背侧侧的的囊囊状状组组织织，，结结构构与与胸胸腺腺相相似似是鸟类是鸟类B细胞发育成熟的中枢免疫器官细胞发育成熟的中枢免疫器官l第二节第二节   外周免疫器官外周免疫器官l淋淋巴巴细细胞胞和和其其他他免免疫疫细细胞胞定定居居、、增增殖殖以以及及产生免疫应答的场所产生免疫应答的场所l一、一、￿ ￿淋巴淋巴结l（一）（一） 淋巴结的结构淋巴结的结构      l由被膜和实质组成实质分皮质和髓质由被膜和实质组成实质分皮质和髓质l1.皮质区皮质区   分浅皮质和深皮质区分浅皮质和深皮质区 l浅皮质区浅皮质区     B细胞定居细胞定居l                            称非胸腺依赖区称非胸腺依赖区l深皮质区深皮质区    T细胞定居细胞定居l                            称胸腺依赖区。

称胸腺依赖区l深皮质区的毛细血管后小静脉（高内皮深皮质区的毛细血管后小静脉（高内皮l小静脉）由小静脉）由高立方内皮细胞高立方内皮细胞组成，组成，与淋与淋l巴细胞再循环过程有关巴细胞再循环过程有关l2.髓质髓质     由髓索和髓窦组成由髓索和髓窦组成l髓索：髓索：    B细胞、浆细胞和巨噬细胞等细胞、浆细胞和巨噬细胞等l髓窦：髓窦：    内为淋巴液通道内为淋巴液通道l                        与输出淋巴管相通与输出淋巴管相通l（二）（二） 功能功能（免疫功能）（免疫功能）l1. 过滤和清除异物过滤和清除异物l2. 产生免疫应答产生免疫应答l二、二、￿ ￿脾脾脏l（一）（一） 结构结构  l外包被膜，实质分白髓和红髓外包被膜，实质分白髓和红髓l白髓白髓      淋巴鞘淋巴鞘l                    主要主要T细胞细胞l                            为胸腺依赖区为胸腺依赖区l              淋巴小结和生发中心淋巴小结和生发中心l                     含大量含大量B细胞细胞l                             为胸腺非依赖区为胸腺非依赖区l（二）（二） 功能（免疫功能）功能（免疫功能）l1. T、、B细胞定居的场所细胞定居的场所l2. 产生免疫应答产生免疫应答l3. 产生吞噬细胞增强激素产生吞噬细胞增强激素l4.血液滤过功能血液滤过功能l三三、、 粘粘膜膜相相关关淋淋巴巴组组织织和和皮皮肤肤相相关关淋淋巴巴组织组织l（一）（一） 粘膜相关淋巴组织（粘膜相关淋巴组织（MALTMALT））  l也称粘膜免疫系统。

可分两种类型：也称粘膜免疫系统可分两种类型：l1.具有一定结构的粘膜淋巴滤泡具有一定结构的粘膜淋巴滤泡l2.弥散的粘膜淋巴组织弥散的粘膜淋巴组织l（二）（二） 皮肤相关淋巴组织（皮肤相关淋巴组织（SALT））l也称皮肤免疫系统也称皮肤免疫系统l皮肤的表皮层和真皮层中均有免疫细胞存在皮肤的表皮层和真皮层中均有免疫细胞存在l四、四、￿ ￿淋巴淋巴细胞的胞的归巢与再循巢与再循环l（一）（一） 淋巴细胞归巢淋巴细胞归巢l成成熟熟的的淋淋巴巴细细胞胞的的不不同同亚亚群群从从中中枢枢免免疫疫器器官官进进入入外外周周淋淋巴巴组组织织后后，，可可分分布布在在各各自自特特定定的的区区域域，，称为称为淋巴细胞归巢淋巴细胞归巢lmap\m3 .exe*l淋淋巴巴细细胞胞归归巢巢与与淋淋巴巴细细胞胞表表面面的的归归巢巢受受体体（（L-选选择择素素））和和淋淋巴巴组组织织中中小小血血管管壁壁内内皮皮细细胞胞表表面面的配体的配体地址素地址素相互作用有关相互作用有关l（二）（二）淋巴细胞再循环淋巴细胞再循环l 淋巴细胞在血液、淋巴液和淋巴器官之间反淋巴细胞在血液、淋巴液和淋巴器官之间反l复循环称为复循环称为淋巴细胞再循环淋巴细胞再循环。

l再再循循环环有有多多条条途途径径，，再再循循环环对对免免疫疫应应答答有有一一定意义要求要求熟悉免疫系统的组成熟悉免疫系统的组成       掌握免疫器官的种类和功能掌握免疫器官的种类和功能掌握胸腺微环境、掌握胸腺微环境、HEV、、 淋巴细胞淋巴细胞        归巢、归巢、 淋巴细胞再循环的概念淋巴细胞再循环的概念第九章第九章 淋巴细胞淋巴细胞l淋巴细胞淋巴细胞        T细胞、细胞、l                        B细胞细胞l                        NK细胞细胞lT细胞细胞    负责细胞免疫负责细胞免疫lB细胞细胞    负责体液免疫负责体液免疫免疫活免疫活性细胞性细胞NK细胞细胞不需要不需要预先接触抗原，就能杀预先接触抗原，就能杀伤某些被病毒感染的宿主细胞和某些伤某些被病毒感染的宿主细胞和某些肿瘤细胞肿瘤细胞第一节第一节    T T淋巴细胞淋巴细胞一、一、T细胞的膜表面分子细胞的膜表面分子l（（一一））T细细胞胞抗抗原原受受体体（（TCR））和和TCR复合体复合体l所所有有T细细胞胞表表面面均均具具有有能能结结合合特特异异性性抗抗原原的的膜膜分子，称分子，称T细胞抗原受体（细胞抗原受体（TCR）。

TCRTCR复合体复合体复合体复合体TCR+CD3TCR+CD3分子分子分子分子+ζ+ζ蛋白蛋白蛋白蛋白传导抗原信息传导抗原信息1.1.TCR 组成组成 αα链和链和ββ链（链（大多大多）） γγ链和链和δδ链（链（少数少数）） 分区分区 V V区和区和C C区（每条链）区（每条链） V V区区结合结合抗原多肽抗原多肽-MHC-MHC分子复合体分子复合体 C C区区连连接接细细胞胞膜膜，，其其羧羧基基末末端端约约有有5 5～～1212个氨基酸伸入胞浆内个氨基酸伸入胞浆内l每每一一个个成成熟熟T细细胞胞克克隆隆内内的的各各个个细细胞胞 具具 有有 相相 同同 的的TCR，，可可识识别别同同一种特异性抗原一种特异性抗原l所所有有T细细胞胞克克隆隆的的特特异异性性TCR的的总总和和称称为为TCR库库，，所所有有T细细胞胞克克隆隆的的总和称为总和称为T细胞库细胞库l2. CD3       两对异二聚体（两对异二聚体（γε和和δε））l胞外区胞外区        均有一个均有一个Ig样结构区样结构区l跨膜区跨膜区       负电荷的谷氨酸负电荷的谷氨酸l                        和和/或天冬氨酸残基或天冬氨酸残基l胞浆内末端区胞浆内末端区              ITAMl                   （免疫受体酪氨酸活化基序）（免疫受体酪氨酸活化基序） l            与传导与传导TCR结合抗原的信息有关。

结合抗原的信息有关l3. ζ蛋白分子蛋白分子         ζ链链+ζ链链 （多数）（多数）l                                 ζ链链+η链（少数）链（少数）lζ链链 :胞外区胞外区         9个个aal          跨膜区跨膜区            负电荷的天冬氨酸负电荷的天冬氨酸l          胞浆内末端区胞浆内末端区     113个个aa (3个个ITAM)lCD3和和ζ分分子子中中的的ITAM含含有有酪酪氨氨酸酸，，可可与与酪氨酸激酶结合酪氨酸激酶结合lTCR结合结合抗原抗原     酪氨酸激酶活化酪氨酸激酶活化    l         ITAM中的酪氨酸磷酸化中的酪氨酸磷酸化 (CD3和和ζ分子分子)l              启动启动   细胞内的活化过程细胞内的活化过程lTCR复合体复合体l             4个二聚体组成的稳定的复合物个二聚体组成的稳定的复合物l跨膜区：跨膜区： CD3和和ζ分子含负电荷的氨基酸残基分子含负电荷的氨基酸残基l                  TCR为带正电荷的氨基酸残基为带正电荷的氨基酸残基l            二者发生非共价连接，形成二者发生非共价连接，形成TCR-CD3。

l（二）（二）T细胞的膜辅助分子细胞的膜辅助分子l                                             大多属于大多属于Ig超家族超家族l1.CD4和和CD8——协同受体协同受体l分别出现在分别出现在不同的不同的成熟Ｔ细胞表面成熟Ｔ细胞表面l[1]  CD4分子分子              单链跨膜糖蛋白单链跨膜糖蛋白l（（T细细胞胞））CD4结结合合MHCⅡ类类分分子子（（APC）），，称称为为MHCⅡ类分子受体类分子受体l具有具有稳定稳定T细胞与细胞与APC结合的作用结合的作用CD4和和CD8分子与分子与MHC分子结合示意图分子结合示意图T细胞细胞APCl[2]  CD8分子分子                     异二聚体跨膜蛋白异二聚体跨膜蛋白l（（T细细胞胞））CD8分分子子结结合合MHCⅠ类类分分子子（（靶靶细细胞胞））称为称为MHCⅠ类分子受体类分子受体l稳稳定定CTL与与带带有有抗抗原原肽肽-MHCⅠ类类分分子子复复合合体体的的靶靶细胞结合细胞结合lCD4和和CD8分分子子在在TCR结结合合抗抗原原后后迅迅速速发发生生磷磷酸酸化化，，故故在在T细细胞胞的的活活化化过过程程中中有有传传导导抗抗原原刺刺激激信信号号的重要作用。

的重要作用l2.CD28和和CTLA-4——协同刺激受体协同刺激受体l（（1））CD28               静止静止/活化的活化的T细胞表面细胞表面l       CD28结合结合B7-1（（CD80）或）或B7-2（（CD86））l  （（T细胞）细胞）         （（B细胞或细胞或APC表面）表面）l这这种种结结合合为为T细细胞胞提提供供协协同同刺刺激激信信号号，，使使已已接接受受抗抗原原刺刺激激开开始始活活化化的的T细细胞胞进进入入完完全全活活化化状状态l（（2））CTLA4                            活化活化T细胞上细胞上l（（T细胞）细胞）CTLA4结合结合B7（（APC等）等）l                                       抑制抑制T细胞活化细胞活化l3. CD2/LFA-2l又称淋巴细胞功能相关抗原又称淋巴细胞功能相关抗原-2（（LAF-2）l（（T细胞）细胞）CD2/LFA-2l                                                   结合结合LFA-3/CD58（（APC））l增强增强TCR与抗原肽与抗原肽-MHC分子复合体的结合。

分子复合体的结合l也参与也参与T细胞活化过程中的细胞活化过程中的信号传导作用信号传导作用  l4.CD45和和CD45R （（CD45的异型体）的异型体）lCD45称称白白细细胞胞共共同同抗抗原原，，存存在在于于所所有有白白细细胞胞表表面，包括面，包括T细胞lCD45R    CD45RA         静止的静止的T细胞表面细胞表面 l                           如未接触过抗原的初始如未接触过抗原的初始T细胞细胞l                CD45O            活化和记忆活化和记忆T细胞细胞lCD45各异型体参与并调节各异型体参与并调节T细胞的活化过程细胞的活化过程T细胞主要膜表面分子细胞主要膜表面分子l（三）（三）T细胞的其他膜表面分子细胞的其他膜表面分子l1.细胞因子受体细胞因子受体   主要是主要是IL-1受体、受体、IL-2受体受体IL-2IL-2受体受体受体受体单独单独单独单独α α链链链链βγβγ链链链链αβγαβγ肽链肽链肽链肽链低亲和力低亲和力低亲和力低亲和力中亲和力中亲和力中亲和力中亲和力高亲和力高亲和力高亲和力高亲和力静止静止静止静止T T细胞细胞细胞细胞活化活化活化活化T T细胞细胞细胞细胞2. CD40L                  2. CD40L                  活化的活化的活化的活化的CD4CD4+ +T T细胞细胞细胞细胞                                                                                部分部分部分部分CD8CD8+ +T T细胞细胞细胞细胞   （（（（T T细胞）细胞）细胞）细胞）CD40L CD40L 结合结合结合结合     CD40CD40分子（分子（分子（分子（B B细胞）细胞）细胞）细胞）                                                                              能促使能促使能促使能促使B B细胞充分活化细胞充分活化细胞充分活化细胞充分活化l3.丝裂原受体丝裂原受体      植物血凝素和刀豆蛋白植物血凝素和刀豆蛋白A受体受体l丝裂原有多克隆刺激作用丝裂原有多克隆刺激作用l        能与某一亚群淋巴细胞上相应受体结合能与某一亚群淋巴细胞上相应受体结合l                使该亚群细胞多数克隆活化。

使该亚群细胞多数克隆活化l4.MHC分子分子    l 所所有有T细细胞胞均均表表达达MHCⅠ类类分分子子，，受受抗抗原原刺刺激激活化后还能表达活化后还能表达Ⅱ类分子l5.激素和介质受体激素和介质受体    l如如肾肾上上腺腺素素、、皮皮质质激激素素、、组组胺胺和和前前列列腺腺素素等等物物质质的的受受体体，，是是外外界界因因素素和和神神经经内内分分泌泌对对免免疫疫系系统功能产生影响的交接站统功能产生影响的交接站l二、二、T细胞亚群及其功能细胞亚群及其功能l根据根据TCR种类不同种类不同lT细胞细胞        γδT细胞细胞l                   αβT细胞细胞l根据功能不同根据功能不同lT细胞细胞      辅助性辅助性T细胞（细胞（TH））l                迟发型超敏反应性迟发型超敏反应性T细胞（细胞（TDTH/TD））l                细胞毒性细胞毒性T细胞（细胞（TC/CTL））l                抑制性抑制性T细胞（细胞（TS））l（一）（一）γδT细胞细胞l1. 约约占占外外周周血血T细细胞胞的的1%～～5%，，在在肠肠道道粘粘膜膜组组织织T细细胞胞中中约约占占10%。

大大多多为为CD4-和和CD8-l2.对对抗抗原原的的识识别别和和结结合合可可不不受受MHC分分子子限限制制，还可能识别非多肽抗原还可能识别非多肽抗原l3.在在抗感染免疫和抗肿瘤方面抗感染免疫和抗肿瘤方面有一定作用有一定作用l（二）（二）αβT细胞细胞l1.CD4+T细胞细胞l（（1））TCR识别识别抗原肽抗原肽-MHC类分子复合体类分子复合体l   （（CD4+T细胞）细胞）         （（APC））l  是是MHCⅡ类分子限制性类分子限制性T细胞细胞l（（2）按功能）按功能CD4+T细胞细胞      TH细胞细胞l                                                TDTH/TD细胞细胞l（（3）按产生的淋巴因子的种类）按产生的淋巴因子的种类l    TH细胞细胞          TH1 l                            TH2l[1]  TH1      产生产生IL-2、、IFN-γ和和TNF-βl                    参与细胞免疫和迟发型超敏反应参与细胞免疫和迟发型超敏反应l[2]  TH2      产生产生IL-4、、IL-5、、IL-10和和IL-13等等                        能协助和促进能协助和促进B细胞的增殖和分细胞的增殖和分                        化，促进抗体的产生化，促进抗体的产生（（+））（（+））n n[3][3]细胞因子对细胞因子对细胞因子对细胞因子对TH1TH1细胞和细胞和细胞和细胞和TH2TH2细胞的调节作用细胞的调节作用细胞的调节作用细胞的调节作用n n①①①①对效应的影响：对效应的影响：对效应的影响：对效应的影响：n nTH1TH1细胞细胞细胞细胞nn                        产生产生产生产生IL-2IL-2、、、、IFN-γ    IFN-γ    促进自身分化和增殖促进自身分化和增殖促进自身分化和增殖促进自身分化和增殖n n                                                                                    抑制抑制抑制抑制TH2TH2细胞的分化细胞的分化细胞的分化细胞的分化n nTH2TH2细胞细胞细胞细胞nn                              产生产生产生产生IL-4IL-4等等等等              促进自身的分化和增殖促进自身的分化和增殖促进自身的分化和增殖促进自身的分化和增殖n n                                                                    抑制抑制抑制抑制TH1TH1细胞的分化增殖细胞的分化增殖细胞的分化增殖细胞的分化增殖②②②②对细胞分化的影响对细胞分化的影响对细胞分化的影响对细胞分化的影响l2. CD8+T细胞细胞l       TCR识别识别抗原肽抗原肽-MHCⅠ类分子复合体类分子复合体l   （（CD8+T细胞）细胞）      （靶细胞）（靶细胞）l是是MHCⅠ类分子限制性类分子限制性T细胞细胞。

l通通常常这这类类细细胞胞对对靶靶细细胞胞具具有有杀杀伤伤活活性性，，故故称称为为细胞毒性细胞毒性T细胞细胞（（Tc细胞或细胞或CTL）l3. 抑制性抑制性T（（Ts）细胞）细胞l可可产产生生抗抗原原特特异异性性或或抗抗原原非非特特异异性性的的可可溶溶性性抑抑制制因因子子发发挥挥作作用用，，可可抑抑制制B细细胞胞、、Tc、、TH和和Mφ的功能l目目前前认认为为Ts仅仅是是功功能能上上的的命命名名，，可可能能包包括括某某些些具有抑制活性的具有抑制活性的CD4+和和CD8+T细胞细胞l4. NKT细胞细胞lNKT细胞细胞识别识别脂类或糖脂类抗原脂类或糖脂类抗原- CD1分子分子l生物学作用：生物学作用：l（（1）细胞毒作用：）细胞毒作用：  不受不受MHC分子限制分子限制l                                     非特异性杀伤效应非特异性杀伤效应l （（2）免疫调节作用：）免疫调节作用：l          分泌分泌IL-4     诱导诱导TH2细胞分化细胞分化l          分泌分泌IFN-γ   促进促进TH1细胞分化细胞分化lNKT细胞在防止自身免疫性疾病、控制感细胞在防止自身免疫性疾病、控制感l染及抗肿瘤免疫等方面均可发挥作用染及抗肿瘤免疫等方面均可发挥作用l三、三、T细胞的分化发育过程与膜表面分子的表达细胞的分化发育过程与膜表面分子的表达l阳性选择阳性选择：：      l（胸腺细胞）（胸腺细胞）           （基质细胞）（基质细胞）l       TCR                   自身自身MHC分子分子l                                          抗原肽抗原肽l二者二者结合结合，胸腺细胞受刺激、，胸腺细胞受刺激、增殖增殖并继续分化。

并继续分化l二者二者不结合不结合，胸腺细胞克隆就在原处自行，胸腺细胞克隆就在原处自行凋亡凋亡l经经过过阳阳性性选选择择，，获获得得了了自自身身MHC限限制制性性，，即即产产生生了了能能识识别别自自身身MHC分分子子的的T细细胞胞，，输输出出到到外外周周淋淋巴巴组组织织，，成成为为能能识识别别和和结结合合自自身身MHC分分子子—外来抗原肽复合体的成熟外来抗原肽复合体的成熟T细胞l阴性选择阴性选择：：l        （胸腺细胞）（胸腺细胞）          （基质细胞）（基质细胞）l               TCR                      MHC分子分子l                                             自身多肽自身多肽l呈呈高高亲亲和和力力结结合合者者，，细细胞胞凋凋亡亡，，这这些些胸胸腺腺细细胞胞克隆就会被除去克隆就会被除去l无高亲和力结合无高亲和力结合（即阴性反应）的细胞克隆才（即阴性反应）的细胞克隆才能继续存活能继续存活成熟成熟l从胸腺输出到外周的从胸腺输出到外周的T细胞库中没有针对自身细胞库中没有针对自身成分的成分的T细胞克隆。

这就是成熟个体对自身成细胞克隆这就是成熟个体对自身成分具有分具有自身耐受自身耐受的重要机制的重要机制 l第二节第二节    B淋巴细胞淋巴细胞l一、一、B细胞的膜表面分子细胞的膜表面分子l（一）（一）B细胞抗原受体（细胞抗原受体（BCR）和）和BCR复合体复合体lBCR是存在于是存在于B细胞表面的膜表面细胞表面的膜表面Ig（（SmIg））BCRBCR复合体复合体复合体复合体BCRBCR+（（（（IgαIgα、、、、   IgβIgβ））））2 2l1.  BCR（（SmIg））    B细胞的特征性标志细胞的特征性标志l类别类别：：SmIgM+SmIgD                      多数多数B细胞细胞l            SmIgG、、SmIgA或或SmIgE      少数少数B细胞细胞lSmIg均为单体，其均为单体，其Fab段可与抗原结合段可与抗原结合lSmIg：跨膜区的长度一致（均为：跨膜区的长度一致（均为26个个aa残基）残基）l              胞浆内末端区的长度因胞浆内末端区的长度因Ig种类而异种类而异lSmIgM和和SmIgD的胞浆内末端区仅有的胞浆内末端区仅有3个氨基个氨基酸残基，与蛋白酪氨酸激酶相连，后者可启动酸残基，与蛋白酪氨酸激酶相连，后者可启动细胞活化过程的信号传导。

细胞活化过程的信号传导 l2.  Igα和和Igβ（（CD79a和和CD79b））      异二聚体异二聚体l以两对异二聚体与以两对异二聚体与BCR结合形成复合体结合形成复合体lIgα和和Igβ      胞浆外区均有一个胞浆外区均有一个Ig的功能区的功能区l                         胞浆内末端区均有胞浆内末端区均有ITAMl当当BCR与与相相应应抗抗原原结结合合形形成成交交联联时时，，其其酪酪氨氨酸酸残基磷酸化，启动残基磷酸化，启动B细胞活化过程的信号传导细胞活化过程的信号传导（二）（二）B细胞的膜辅助分子细胞的膜辅助分子lCD19分分布布于于B细细胞胞表表面面，，CD21仅仅表表达达于于成成熟熟B细胞上lCD19-CD21    复合体复合体       有有信号转导作用信号转导作用l    CD21结合结合C3b -抗原抗原-BCR l    CD19         B细胞细胞l为为B细胞活化提供细胞活化提供辅助刺激信号辅助刺激信号lCD21也是也是EB病毒的受体病毒的受体1.CD19和和CD21—协同受体复合体协同受体复合体l2.CD40—协同刺激受体协同刺激受体  l异二聚体，为跨膜蛋白。

属异二聚体，为跨膜蛋白属TNFR家族l主要表达于成熟和不成熟主要表达于成熟和不成熟B细胞、单核细胞和树细胞、单核细胞和树l突状细胞等突状细胞等APC表面l（（B细胞）细胞）CD40结合结合CD40L（（T细胞）细胞）l                                   使使B细胞充分活化细胞充分活化l3.CD45—蛋白酪氨酸磷酸酶蛋白酪氨酸磷酸酶 l在在B细胞的活化过程中参与和调节信号转导细胞的活化过程中参与和调节信号转导l（三）（三）B细胞的其他膜表面分子细胞的其他膜表面分子l1. B7-1（（CD80）和）和B7-2（（CD86））l表达在活化表达在活化B细胞和其他细胞和其他APC表面l是是T细胞表面细胞表面CD28分子的配体分子的配体l2.MHC分子分子    lⅡ类分子类分子参与参与B细胞处理和递呈抗原的过程细胞处理和递呈抗原的过程l3.Fc受体（受体（低亲和力的低亲和力的FcγR））l可可与与抗抗原原-抗抗体体复复合合物物中中IgG的的Fc段段结结合合，，有有利利于于B细胞对抗原的捕获和结合细胞对抗原的捕获和结合l4.补体受体补体受体     抗原抗原-抗体抗体-补体复合物补体复合物l                            补体受体（补体受体（B细胞）细胞）l可辅助可辅助B细胞捕获已经与细胞捕获已经与Ig结合的抗原。

结合的抗原l5.丝裂原受体丝裂原受体    lLPS       小鼠小鼠B细胞转化细胞转化l 葡萄球菌葡萄球菌A蛋白蛋白        人人B细胞转化细胞转化B细胞主要膜表面分子细胞主要膜表面分子l二、二、B细胞的亚群细胞的亚群l根根据据B细细胞胞的的表表面面标标志志和和功功能能分分为为B1和和B2两两个个亚群l（一）（一）B1细胞（也称细胞（也称CD5+B细胞细胞））l1.B1前前体体细细胞胞在在胚胚胎胎肝肝脏脏发发生生和和分分化化后后迁迁移移到到腹腔等部位腹腔等部位l2. BCR主要为主要为SmIgMl3.可直接识别和结合可直接识别和结合TIAgl4.产生产生IgM类类抗体抗体l（二）（二）B2细胞或普通细胞或普通B细胞细胞l1.B2前前体体细细胞胞起起源源于于胚胚胎胎肝肝脏脏，，但但分分化化和和发发育育在骨髓在骨髓l2.  BCR为为SmIgM和和SmIgD，无，无CD5l3.与与TDAg结合发生免疫应答，需要结合发生免疫应答，需要T细胞辅助细胞辅助l4. 产生产生IgG类类抗体，负责机体体液免疫抗体，负责机体体液免疫l三、三、B细胞的分化成熟细胞的分化成熟l1.第一阶段第一阶段  不依赖抗原刺激的骨髓内分化阶段不依赖抗原刺激的骨髓内分化阶段BAg2.第二阶段第二阶段    依赖抗原刺激的外周分化阶段依赖抗原刺激的外周分化阶段第三节第三节    NK细胞细胞l表表面面缺缺少少T细细胞胞和和B细细胞胞的的特特异异性性标标志志如如TCR和和SmIg，曾称为裸细胞。

曾称为裸细胞l这这类类细细胞胞不不依依赖赖于于抗抗原原刺刺激激，，能能自自发发地地溶溶解解多多种种肿肿瘤瘤细细胞胞和和被被病病毒毒感感染染细细胞胞，，称称为为自自然然杀杀伤伤细胞细胞(natural killer,NK)l一、一、NK细胞的特征细胞的特征l1.胞胞浆浆中中含含有有嗜嗜苯苯胺胺颗颗粒粒的的大大颗颗粒粒淋淋巴巴细细胞胞颗颗粒粒中中含含有有溶溶解解细细胞胞的的穿穿孔孔素素和和具具有有丝丝氨氨酸酸蛋蛋白白酶酶活性的颗粒酶等活性的颗粒酶等l 2. 现将现将CD3- CD16+及及CD56+细胞鉴定为细胞鉴定为NK细胞细胞l 3.表面有表面有IL-2受体和干扰素受体受体和干扰素受体IL-2和和IFN-γl能活化能活化NK细胞和增强其细胞毒活性细胞和增强其细胞毒活性l二、二、NK细胞识别靶细胞的机制细胞识别靶细胞的机制l1. NK细胞表面有两类受体：细胞表面有两类受体： l（（1）） 杀杀伤伤细细胞胞活活化化受受体体（（killer activatoty receptor ,KAR））l人类人类NK细胞表面的细胞表面的KAR是是NKR-P1l NKR-P1分子分子    结合结合            糖类配体糖类配体l（糖类蛋白（糖类蛋白             自身组织、病毒感染细胞自身组织、病毒感染细胞l   识别受体）识别受体）              某些肿瘤细胞表面某些肿瘤细胞表面l胞浆段含胞浆段含ITAM，可介导活化信号的转导。

可介导活化信号的转导l（（2））杀杀伤伤细细胞胞抑抑制制受受体体（（killer  inhibitoty receptor ,KIR））l           KIR         结合结合  自身自身MHC-ⅠⅠ类分子或类分子或l（（P58和和P70、、             自身肽自身肽-MHC-ⅠⅠ类分子类分子lCD94/NKG2A等）等）l其分子结构特点是胞浆段均含免疫受体酪氨其分子结构特点是胞浆段均含免疫受体酪氨l酸活化基序（酸活化基序（ITIM）l2. NK细胞识别靶细胞的机制细胞识别靶细胞的机制l（（1）正常情况下）正常情况下l宿宿主主组组织织细细胞胞表表面面均均表表达达自自身身MHC-ⅠⅠ类类分分子子，，KIR的的介介导导抑抑制制性性作作用用占占主主导导作作用用，，表表现现为为NK细细胞胞失失活活，，对对自自身身组组织织细细胞产生胞产生耐受耐受lKIR结合结合自身自身MHC-ⅠⅠ类分子类分子     ITIM发发l生酪氨酸磷酸化生酪氨酸磷酸化       启动负调节信号启动负调节信号l        阻断阻断NK细胞活化细胞活化     抑制其杀伤活性抑制其杀伤活性l（（2）病理情况下，）病理情况下，KIR效应机制发生障碍：效应机制发生障碍：l①①病病毒毒感感染染细细胞胞和和肿肿瘤瘤细细胞胞表表面面MHCⅠⅠ类类分分子子表表达达减减少少、、缺缺失失或或结结构构发发生生改改变变，，KIR识识别别受受阻。

阻l②②移植物细胞表达移植物细胞表达异型异型MHC分子分子，使，使NK细胞细胞KIR不能识别配体，不能启动负调节信号，不能识别配体，不能启动负调节信号，KAR的作用占主导地位，使靶细胞溶解破坏或的作用占主导地位，使靶细胞溶解破坏或发生凋亡，导致移植物排斥反应发生凋亡，导致移植物排斥反应 lNKR-P1结合结合糖类配体糖类配体    经经ITAM激活信号途径激活信号途径l         NK细胞活化细胞活化       产生杀伤作用产生杀伤作用l三、三、NK细胞杀伤靶细胞的方式细胞杀伤靶细胞的方式l1. 释放释放穿孔素和颗粒酶穿孔素和颗粒酶引起靶细胞溶解引起靶细胞溶解l2. 通过通过Fas/FasL途径引起靶细胞凋亡途径引起靶细胞凋亡l3. 释放释放细胞因子细胞因子，通过与靶细胞表面相应，通过与靶细胞表面相应l      受体结合而杀伤靶细胞受体结合而杀伤靶细胞l4.   可通过可通过ADCC作用作用杀伤靶细胞杀伤靶细胞l      NK细胞具有细胞具有FcγγR结合结合IgG结合结合靶细胞靶细胞l     致靶细胞溶解，即致靶细胞溶解，即ADCC作用外周血、外周血、淋巴细胞淋巴细胞高高IL-2体外培养体外培养淋巴因子激活的杀伤细胞淋巴因子激活的杀伤细胞l         （（LAK细胞细胞））五、五、LAK细胞细胞六、六、NK细胞的免疫功能细胞的免疫功能NK细胞通过其胞毒作用而发挥抗肿瘤、细胞通过其胞毒作用而发挥抗肿瘤、抗感染和免疫调节作用。

抗感染和免疫调节作用特点：细胞毒活性较特点：细胞毒活性较NK细胞强，杀伤肿瘤细胞强，杀伤肿瘤细胞的范围较广细胞的范围较广l要求要求l1.掌握掌握T、、B淋巴细胞的主要膜表面分子淋巴细胞的主要膜表面分子l   和作用l2. 掌握掌握NK细胞识别靶细胞的机制和杀伤细胞识别靶细胞的机制和杀伤l     靶细胞的方式靶细胞的方式l3.  掌握掌握NK细胞的免疫功能细胞的免疫功能l4.  熟悉熟悉T、、B淋巴细胞的亚群淋巴细胞的亚群第十章第十章  抗原递呈细胞和抗原递呈细胞和其他免疫细胞其他免疫细胞l抗原递呈细胞抗原递呈细胞（（APC））    可称可称辅佐细胞辅佐细胞l能能摄摄取取、、加加工工处处理理抗抗原原，，并并将将抗抗原原递递呈呈给淋巴细胞的一类免疫细胞给淋巴细胞的一类免疫细胞 l专职专职APC：：lAPC中既中既表达表达MHCⅡ类分子，并以类分子，并以多肽多肽片段片段-MHC分子复合体分子复合体递呈抗原，又递呈抗原，又表表达达CD80（（B7-1）等协同刺激分子的）等协同刺激分子的APCl如如单核巨噬细胞单核巨噬细胞、、树突状细胞树突状细胞和和B细胞细胞 l抗原提供细胞：抗原提供细胞：l如滤泡树突状细胞如滤泡树突状细胞l非专职非专职APC：：l如成纤维细胞、血管内皮细胞等如成纤维细胞、血管内皮细胞等。

l靶细胞：如一切有核细胞靶细胞：如一切有核细胞l第一第一节       ￿ ￿抗原抗原递呈呈细胞胞l一、一、单核吞噬细胞单核吞噬细胞l（一）特点（一）特点  l1.有较强的粘附玻璃或塑料表面的特性有较强的粘附玻璃或塑料表面的特性l2.有有多多种种受受体体巨巨噬噬细细胞胞表表面面有有较较多多的的MHCⅠ类分子和类分子和Ⅱ类分子l3. 分分泌泌多多种种酶酶及及分分泌泌产产物物   如如溶溶酶酶体体酶酶、、细胞因子、补体成分和反应氧中间产物等细胞因子、补体成分和反应氧中间产物等l（二）（二）功能功能l1.吞噬和杀伤作用吞噬和杀伤作用  l可吞噬较大的病原微生物和衰老损伤细胞可吞噬较大的病原微生物和衰老损伤细胞l2. 杀伤肿瘤细胞杀伤肿瘤细胞 l（（1 1））分分泌泌TNF-αTNF-α、、NONO、、反反应应氧氧中中间间产产物物及蛋白水解酶等及蛋白水解酶等l（（2 2））ADCCADCC效应效应l（（3 3））激激活活T T细细胞胞产产生生细细胞胞因因子子等等活活化化巨巨噬噬细胞协同杀伤肿瘤细胞细胞协同杀伤肿瘤细胞Mφ吞噬、处理吞噬、处理抗原性异物抗原性异物形成多肽形成多肽-MHCⅡⅡ类分子类分子捕获抗原并滞留在细胞表面捕获抗原并滞留在细胞表面复合体，移到细胞表面复合体，移到细胞表面被被T细胞识别并结合细胞识别并结合3.3.抗原递呈作用抗原递呈作用Mφ被被B细胞识别细胞识别（籍补体受（籍补体受体和体和Fc受体）受体） （（4 4）调节免疫应答）调节免疫应答 双向调节作用双向调节作用l（（5 5）介导炎症反应）介导炎症反应 l 吞噬异物时，可能发生溶酶体酶外吞噬异物时，可能发生溶酶体酶外 漏，造成组织损伤；漏，造成组织损伤；l 分泌炎症介质分泌炎症介质 ，增强局部炎症的损，增强局部炎症的损伤作用伤作用    二、二、树突状细胞树突状细胞                  简称简称D细胞细胞l（（dendritic cells，，D cells））概念概念：：美美美美.Steinman 1973.Steinman 1973 形态呈形态呈树突样树突样；； 具有一些相对具有一些相对特征性表面标志特征性表面标志，， 抗原提呈能力强抗原提呈能力强 能能激活初始激活初始T细胞细胞，免疫应答的，免疫应答的始动者始动者l（一）（一）D细胞的来源和膜表面分子胞的来源和膜表面分子l1.起源起源于造血干细胞于造血干细胞l    髓样干细胞（多数）、淋巴干细胞分化而来髓样干细胞（多数）、淋巴干细胞分化而来l2. 表面标志表面标志丰富丰富l如：如：MHCⅡ类分子及类分子及Ⅰ类分子、类分子、B7-1和和lB7-2、、CD40、、CD1以及粘附分子等。

以及粘附分子等lCD1a、、CD12、、CD83分分子子可可作作为为人人D细细胞胞特异性标志特异性标志l3.分泌分泌多种多种细胞因子细胞因子lIL-1、、IL-6、、IL-12、、TNF-α、、IFN-α等，等，l（二）（二）D细胞胞亚群群l1.并指状并指状D细胞（细胞（IDC））         l   [1] 郎格罕斯细胞（郎格罕斯细胞（L细胞）细胞）   l     表皮和胃肠道上皮表皮和胃肠道上皮       未成熟的未成熟的D细胞细胞 l   [2]隐蔽细胞隐蔽细胞                       l     输入淋巴管和淋巴液输入淋巴管和淋巴液     迁移期迁移期D细胞细胞l   [3]外周血外周血D细胞细胞         D细胞的迁移形式细胞的迁移形式l   [4]间质间质D细胞细胞               l    非淋巴组织的间质非淋巴组织的间质      不成熟的不成熟的D细胞细胞l[5]并指状并指状D细胞细胞                成熟的成熟的D细胞细胞l     淋巴结深皮质区的淋巴结深皮质区的l                                   T细胞富含区细胞富含区l     递呈递呈抗原肽抗原肽-MHC分子复合体分子复合体l                                    给给T细胞细胞l     激发初始激发初始T细胞细胞的初次免疫应答的初次免疫应答l2.胸腺胸腺D细胞细胞     l   参与胸腺对参与胸腺对T细胞的阴性选择过程细胞的阴性选择过程l3.滤泡滤泡D细胞（细胞（FDC））   提供提供抗原给抗原给B细胞细胞l    B细胞富含区细胞富含区    l                             能长期滞留抗原能长期滞留抗原lFDC   与记忆性与记忆性B细胞的产生有关细胞的产生有关l                    能迅速有效能迅速有效激发再次应答激发再次应答l（三）（三）D细胞的胞的生物学功能生物学功能l（（摄取抗原的方式摄取抗原的方式：吞饮、受体介导的内吞、：吞饮、受体介导的内吞、l                                     吞噬、表面捕获）吞噬、表面捕获）l1.对对T细胞递呈抗原细胞递呈抗原      l    抗原肽抗原肽-Ⅱ类分子复合体类分子复合体递呈递呈   初始初始T细胞细胞l    脂类抗原脂类抗原-CD1分子分子        递呈递呈    NKT细胞细胞                                  l2.对对B细胞提供抗原细胞提供抗原    l   完整的抗原分子完整的抗原分子        提供提供          B细胞细胞l3.诱导免疫耐受诱导免疫耐受l4.调节免疫应答和诱导调节免疫应答和诱导T细胞亚群的分化细胞亚群的分化l三、三、B细胞细胞                 重要的专职重要的专职APCl可持续表达可持续表达MHCⅡ类分子，类分子，l                受到刺激，才表达受到刺激，才表达B7-1和和B7-2l摄取抗原的方式：摄取抗原的方式： l   BCR途径（内吞）途径（内吞）  浓缩浓缩Ag（（Ag浓度低）浓度低）l   非特异性胞饮非特异性胞饮           仅仅激活激活THlB细细胞胞表表达达抗抗原原肽肽-MHCⅡ类类分分子子复复合合体体有有效的递呈抗原给效的递呈抗原给CD4+TH细胞。

细胞l重要的重要的免疫活性细胞免疫活性细胞l递呈过程递呈过程：：l特异性蛋白抗原表位特异性蛋白抗原表位            BCR（（B细胞）细胞）l（（B细胞决定簇）细胞决定簇）           B细胞细胞内吞内吞、降解处理、降解处理l                    多肽片段（相当于多肽片段（相当于T细胞决定簇）细胞决定簇）l                     结合结合                   CD4+T细胞细胞l                   MHCⅡ类分子（类分子（B细胞）细胞）l   l这这种种摄摄取取和和递递呈呈抗抗原原的的方方式式不不仅仅激激活活TH细细胞胞，，也也同同时时激激活活B细细胞胞即即同同时时产产生生体体液液免免疫疫和和细细胞免疫l四、其他四、其他APC-非专职非专职APCl包包括括血血管管内内皮皮细细胞胞、、各各种种上上皮皮细细胞胞和和间间质质细细胞胞、、皮皮肤肤的的成成纤纤维维细细胞胞，，以以及及活活化化的的T细胞等l通通常常与与炎炎症症反反应应的的发发生生和和某某些些自自身身免免疫疫病病的发病机制有关的发病机制有关l第二第二节       ￿ ￿APC和和MHC分子分子处理理和和递呈抗原的呈抗原的过程程l抗原处理或抗原加工抗原处理或抗原加工lAPC将将已已经经存存在在胞胞浆浆内内的的或或摄摄入入细细胞胞内内的的蛋白抗原分子蛋白抗原分子降解降解为一定大小的为一定大小的多肽片段多肽片段。

抗原递呈：抗原递呈：将抗原肽与将抗原肽与MHCⅡ类分子结合成类分子结合成抗原多抗原多肽肽-MHCⅡ类分子复合体类分子复合体，表达在细胞表，表达在细胞表面面递呈递呈给给TCR识别和结合识别和结合l内源性抗原：内源性抗原：l外源性抗原：外源性抗原：l一、内源性抗原一、内源性抗原—MHCⅠ类分子途径类分子途径l胞浆内合成的蛋白抗原胞浆内合成的蛋白抗原     l        被被LMP降解成降解成8～～12个个aa肽段肽段      l                 TAP将其转运到粗面内质网将其转运到粗面内质网      l                       结合结合MHCⅠ类分子成复合体类分子成复合体        l                             移入高尔基体、细胞表面移入高尔基体、细胞表面        l                                     递呈给递呈给CD8+Tc细胞细胞l二、外源性抗原二、外源性抗原—MHCⅡ类分子途径类分子途径l1. 外源性抗原外源性抗原      l        在胞内降解成在胞内降解成13～～18个个aa的肽段的肽段     l2. MHCⅡ类分子类分子-非变异链复合体非变异链复合体     l        移行到内体移行到内体/溶酶体，形成溶酶体，形成MⅡCl             此时非变异链解离此时非变异链解离l3. MHC Ⅱ类分子装载肽段类分子装载肽段l    形成抗原肽形成抗原肽-MHCⅡ类分子复合体类分子复合体l        表达于细胞表面表达于细胞表面          l              递呈给递呈给CD4+T细胞细胞。

l生理情况下：生理情况下：l许多自身蛋白成分许多自身蛋白成分l     可通过可通过内源性抗原内源性抗原—MHCⅠ类分子途径类分子途径l          或或外源性抗原外源性抗原—MHCⅡ类分子途径类分子途径l     形成自身多肽形成自身多肽-MHCⅠ类或类或Ⅱ类分子复合体类分子复合体l          表达于表达于APC表面表面l                    递呈给递呈给T细胞细胞l虽然其占了复合体中的绝大部分，而虽然其占了复合体中的绝大部分，而T细胞并细胞并不对其产生应答，表现为不对其产生应答，表现为自身耐受自身耐受l l三三. 非经典抗原递呈途径非经典抗原递呈途径l l ——交叉递呈现象交叉递呈现象l l 在少数情况下在少数情况下 l l MHC-ⅠⅠ类分子提呈外源性抗原类分子提呈外源性抗原l l ——CD8+T细胞细胞l l MHC-ⅡⅡ类分子提呈内源性抗原类分子提呈内源性抗原l l ——CD4+T细胞细胞l l四四. 脂类抗原的脂类抗原的CD1分子递呈途径分子递呈途径l l CD1分子分子结构结构类似类似MHC-ⅠⅠ类分子类分子l l 表达表达于于 某些某些APC（如（如D细胞）表面细胞）表面l l 或存在于或存在于APC的内体中的内体中l l 酸性环境可改变酸性环境可改变CD1分子的构像，使分子的构像，使脂脂类或糖脂抗原与之结合类或糖脂抗原与之结合。

l l CD1分子分子-脂类抗原脂类抗原l l 递呈递呈给某些特定给某些特定T细胞亚群细胞亚群l第三第三节  粒粒细胞等炎症胞等炎症细胞胞l在免疫应答的效应阶段，常表现为炎症反应在免疫应答的效应阶段，常表现为炎症反应l在在炎炎症症局局部部组组织织，，除除了了淋淋巴巴细细胞胞和和Mφ外外，，还还有有各各种种粒粒细细胞胞、、血血小小板板的的聚聚集集和和浸浸润润，，故故称这些细胞为称这些细胞为炎症细胞炎症细胞l炎炎症症细细胞胞在在清清除除异异物物抗抗原原及及导导致致免免疫疫病病理理过过程均具有重要作用程均具有重要作用l红红细细胞胞在在清清除除血血循循环环免免疫疫复复合合物物方方面面可可能能起起重要作用重要作用l小结：小结：l1. 掌握掌握APC的概念与种类的概念与种类l2. 掌握单核吞噬细胞的功能、掌握单核吞噬细胞的功能、D细胞的生细胞的生l   物学功能、物学功能、B细胞摄取抗原的方式细胞摄取抗原的方式l3.熟悉熟悉D细胞的膜表面分子、细胞的膜表面分子、APC和和l   MHC分子处理和递呈抗原的过程分子处理和递呈抗原的过程l4.  掌握下列常用名词：掌握下列常用名词：l抗原递呈、专职抗原递呈、专职APC、非专职、非专职APC、内、内l源性抗原、外源性抗原源性抗原、外源性抗原第一第一节￿￿￿￿概述概述l一、免疫应答的概念免疫应答的概念l免免疫疫应应答答是是指指免免疫疫活活性性细细胞胞对对抗抗原原分分子子的的识识别别自自身身活活化化（（或或失失去去活活化化潜潜能能））、、克隆扩增、分化及产生效应的全过程。

克隆扩增、分化及产生效应的全过程l抗原是启发免疫应答的始动因素抗原是启发免疫应答的始动因素l二、免疫应答的类型二、免疫应答的类型l（一）根据免疫应答的细胞类型和效应（一）根据免疫应答的细胞类型和效应不同分不同分l1. T细胞介导的细胞免疫应答细胞介导的细胞免疫应答l2. B细胞介导的体液免疫应答和粘膜免疫细胞介导的体液免疫应答和粘膜免疫应答应答l( (二二））根根据据免免疫疫活活性性细胞胞对抗抗原原刺刺激激的的反反应状状态分分l1.1.正免疫应答正免疫应答   l正正常常情情况况下下对对非非己己抗抗原原的的排排异异效效应应（（即即抗抗感感染染免免疫和抗肿瘤免疫）疫和抗肿瘤免疫）l异常情况下对自身成分反应，致异常情况下对自身成分反应，致自身免疫（病自身免疫（病）l2. 负免疫应答负免疫应答l正常情况下正常情况下对自身成分的耐受状态对自身成分的耐受状态l异常情况下异常情况下对非己抗原不应答对非己抗原不应答l三、免疫应答发生的场所三、免疫应答发生的场所l淋巴结、脾脏淋巴结、脾脏和和粘膜粘膜等外周免疫器官是发生免等外周免疫器官是发生免疫应答的场所疫应答的场所l活跃的免疫应答常伴有局部淋巴结肿大。

当免活跃的免疫应答常伴有局部淋巴结肿大当免疫应答逐渐减弱时，肿大的淋巴结也将恢复正疫应答逐渐减弱时，肿大的淋巴结也将恢复正常l免疫应答的效应阶段可表现为局部，也可表现免疫应答的效应阶段可表现为局部，也可表现为全身性反应为全身性反应l四、免疫应答的过程四、免疫应答的过程l免疫应答是由多细胞、多因子参加并受到严格免疫应答是由多细胞、多因子参加并受到严格调控和制约的复杂生理过程调控和制约的复杂生理过程l（一）免疫（一）免疫应答的答的共同特点共同特点：：l1. 特异性特异性 TCRTCR和和BCRBCR表面的结构决定表面的结构决定l2. 2. 细胞间相互作用受细胞间相互作用受MHCMHC限制限制l3. 3. 遵循再次应答规律遵循再次应答规律l（二）分（二）分为3 3个个阶段段（（为便于理解）：便于理解）：l[1]抗原识别和递呈阶段（抗原识别和递呈阶段（感应阶段感应阶段））l对抗原的摄取、加工、递呈的一系列过程；对抗原的摄取、加工、递呈的一系列过程；l[2]活化、增殖和分化阶段（活化、增殖和分化阶段（反应阶段反应阶段））lT、、B细细胞胞接接受受抗抗原原刺刺激激后后活活化化、、增增殖殖的的阶阶段；段；l[3]效应阶段效应阶段l产产生生特特异异性性抗抗体体或或致致敏敏淋淋巴巴细细胞胞发发挥挥免免疫疫效应和进行免疫调节的阶段。

效应和进行免疫调节的阶段第二第二节￿￿￿￿￿￿T细胞介胞介导的免疫的免疫应答答 l也称细胞免疫应答也称细胞免疫应答l主要有主要有TCRαβTCRαβT细胞介导细胞介导lT细胞细胞只能识别只能识别由由APC表达的表达的MHC-Ag肽肽复合体l免疫应答免疫应答l免疫反应免疫反应一、抗原的识别与递呈（一、抗原的识别与递呈（感应阶段感应阶段））l（一）APC对抗原的递呈Ag APC被吞噬、吞饮被吞噬、吞饮被动吸附被动吸附Ag肽肽-MHC分子复合体分子复合体降解、处理降解、处理     Mφ在递呈在递呈微生物抗原微生物抗原中是功能最活跃的中是功能最活跃的    一般一般，，大量抗原初次大量抗原初次进入时，进入时，DC为为APC   少少量量抗抗原原再再次次进进入入时时，，B细细胞胞为为主主要要的的APC    形成形成形成形成形成形成MHC-ⅡⅡ类分子类分子-Ag-Ag肽（外源性肽（外源性）  CD4CD4+ +T T细胞细胞 （靶细胞）（靶细胞） MHC-ⅠⅠ类分子类分子-Ag-Ag肽肽（内源性）（内源性）CD8CD8+ +T T细胞细胞前体细胞前体细胞 递呈递呈 超超抗抗原原可可直直接接与与TCRTCR的的VβVβ片片段段和和MHCⅡMHCⅡ类类分分子子的的IgIg样样区区结结合合，，只只是是结结合合的的部部位位在在二者的外侧。

二者的外侧递呈递呈递呈递呈（（APC ））TCRTCR AgAg肽肽MHCMHC分子分子[1] [1] 第一识别第一识别[2] [2] 第二识别第二识别 2.MHC2.MHC限制性限制性 T T细胞在细胞在识别识别MHCMHC沟槽中的抗原肽时，沟槽中的抗原肽时，需要认识需要认识自身自身MHCMHC的同种异型表位，的同种异型表位，而而不能识别非己不能识别非己MHCMHC沟槽中所结合的相同沟槽中所结合的相同抗原肽APC）） （二）（二）￿ ￿αβ T细胞的双胞的双识别和和MHC限制性限制性     1. CD4+T细胞的双识别细胞的双识别T细胞细胞APCl二、二、T细胞的活化、增殖和分化阶段细胞的活化、增殖和分化阶段l（一）（一）T T细胞活化的双信号刺激胞活化的双信号刺激l1. T细胞活化的细胞活化的第一信号第一信号                  双识别双识别结合结合（（APC））MHC ⅡⅡ类分子类分子-Ag肽肽结合结合TCR使静止的初始使静止的初始T细胞成为活化的细胞成为活化的T细胞细胞（（ APC 上）上）众多协同刺激分子众多协同刺激分子 （如（如B7等）等） （（ T细胞上）细胞上）相应协同受体相应协同受体（（CD28等）等）2. T细胞活化的细胞活化的第二信号第二信号l（（1）能）能增强增强细胞因子的转录；细胞因子的转录；l（（2））能能增增加加细细胞胞内内bcl-xl基基因因（（抑抑凋凋亡亡基基因因））的的表表达达，，从从而而减减少少T细细胞胞凋凋亡亡，，使使T细细胞胞加强加强对抗原的应答活性。

对抗原的应答活性lT T细胞活化后期细胞活化后期——表达表达CTLA-4CTLA-4分子分子lB7B7结合结合CTLA-4 CTLA-4 T T细胞发出抑制信号细胞发出抑制信号l 逐步逐步降低降低子代子代T T细胞对细胞对AgAg刺激的反应，刺激的反应， l 以以控制控制T T细胞免疫应答的范围细胞免疫应答的范围l3．．细胞因子细胞因子促进促进T细胞充分活化细胞充分活化l                 T细胞活化的细胞活化的第三信号第三信号 （有人）（有人）l在第二信号的激发下，可诱导在第二信号的激发下，可诱导T细胞表达细胞表达l多种细胞因子及其受体，促使多种细胞因子及其受体，促使T细胞克隆细胞克隆l扩增，成为效应性扩增，成为效应性T细胞          （二）（二）￿ ￿T T细胞活化信号的胞活化信号的转导PLC-γMAP激酶激酶TCRTCRTCRTCR结合抗原肽结合抗原肽结合抗原肽结合抗原肽TCRTCRTCRTCR的位置和构象改变的位置和构象改变的位置和构象改变的位置和构象改变          受体交联受体交联受体交联受体交联受体关联受体关联PTK激活激活P56lckP59fynCD3-ITAM磷酸化磷酸化P56lckZAP-70活化活化转录因子活化转录因子活化靶基因转录靶基因转录l（三）（三）T T细胞的增殖和分化细胞的增殖和分化l1.CD4+TH细胞细胞lTH细细胞胞经经抗抗原原活活化化、、信信号号转转导导和和转转录录因因子子将将活活化化信信号号传传入入细细胞胞核核内内，，即即可可启启动动细细胞胞进进入入分分裂周期。

裂周期lG0期期     G1期期 表达表达IL-1受体、受体、IL-2受体受体 等等l 合成合成IL-2等许多细胞因子等许多细胞因子 lG1期期      S、、M期期 TH1（（TDTH）效应细胞）效应细胞  l                                                       （多数）（多数）l                                  记忆（记忆（Tm）细胞（少数））细胞（少数）l2.CD8+T（（Tc/CTL）细胞）细胞l（（1））TH细胞依赖性的细胞依赖性的    lAPCAPC一般低表达或不表达协同刺激分子一般低表达或不表达协同刺激分子CD8+TCD8+T细前细前体细胞体细胞IL-2、、IL-4、、IL-12、、IFN-γγIL-1IL-1、、IL-6IL-6、、IL-7IL-7TcTc（（CTLCTL）细胞）细胞CD4+T（（TH）细胞）细胞 分泌分泌单核单核- -巨噬细胞分泌巨噬细胞分泌 l（（2 2））THTH细胞非依赖性的细胞非依赖性的lAPCAPC是高表达协同刺激分子的病毒感染是高表达协同刺激分子的病毒感染lD D细胞细胞l无无需需THTH细细胞胞辅辅助助，，而而直直接接刺刺激激CD8+TCD8+T细细胞自身增殖并分化为胞自身增殖并分化为CTLCTL。

三、三、效应阶段效应阶段l致敏致敏T细胞细胞再次接触再次接触相同抗原相同抗原     CD4+TH1（（TDTH））l                                                   CD8+Tc（（CTL））lTH1细胞亚群细胞亚群l      可通过释放多种细胞因子可通过释放多种细胞因子l           引起以单个核细胞浸润为主的炎症反应引起以单个核细胞浸润为主的炎症反应l                 而发挥对抗原的杀伤效应而发挥对抗原的杀伤效应lTc细胞亚群细胞亚群l       可释放穿孔素和颗粒酶等因子可释放穿孔素和颗粒酶等因子l                直接发挥特异性杀伤靶细胞的作用直接发挥特异性杀伤靶细胞的作用l（一）（一）CD4+ +TH1细胞介胞介导的炎症反的炎症反应l活化的活化的CD4+ TH1细胞细胞l    再次与抗原接触再次与抗原接触18～～24小时后小时后发生反应发生反应l       局部出现局部出现红斑硬结红斑硬结，，48~72小时达高峰小时达高峰l            数日后消退数日后消退          1.  活化活化TH1细胞对巨噬细胞的作用细胞对巨噬细胞的作用l    可产生多种细胞因子，可产生多种细胞因子， l             多途径作用于巨噬细胞。

多途径作用于巨噬细胞1）快速激活）快速激活Mφφ，发挥吞噬杀伤效应，发挥吞噬杀伤效应             活化的活化的Mφφ又增强又增强TH1细胞的效应细胞的效应（（2 2）诱生并募集）诱生并募集Mφ φ  2. 2.活化活化TH1TH1细胞对淋巴细胞的作用细胞对淋巴细胞的作用 促进促进THTH细胞、细胞、CTLCTL增殖，放大免疫效应增殖，放大免疫效应 辅助辅助B B细胞，促其产生抗体细胞，促其产生抗体 3.3.活化活化TH1TH1细胞对中性粒细胞的作用细胞对中性粒细胞的作用 活化中性粒细胞，促其杀伤病原体活化中性粒细胞，促其杀伤病原体（二）（二）CD8+ +TC细胞（胞（CTL）介）介导的的细胞毒作用胞毒作用l1. TC（（CTL）对靶细胞的杀伤过程）对靶细胞的杀伤过程l（（1）特异性结合阶段）特异性结合阶段 效应性效应性CTL 直接接触直接接触 37ºC、、Mg2+ 靶细胞靶细胞 直接接触：直接接触：TCR——抗原肽抗原肽-MHCⅠ类分子类分子                   众多协同刺激分子众多协同刺激分子——相应受体相应受体l[2] CTL[2] CTL的极化的极化lTCRTCR及及辅辅助助受受体体向向效效- -靶靶细细胞胞接接触触部部位位聚聚集，导致集，导致CTLCTL内亚显微结构极化内亚显微结构极化l保保证证CTLCTL分分泌泌的的非非特特异异性性效效应应分分子子只只作作用用于所接触的靶细胞于所接触的靶细胞。

（（2））致死性打击阶段致死性打击阶段①①TC细细胞胞向向靶靶细细胞胞释释放放胞胞浆浆颗颗粒粒，，内内含穿孔素和颗粒酶含穿孔素和颗粒酶穿孔素穿孔素 靶细胞膜穿孔靶细胞膜穿孔 靶细胞膜不可逆性损伤靶细胞膜不可逆性损伤 颗粒酶颗粒酶 进入靶细胞进入靶细胞 激活凋亡相关的酶系统激活凋亡相关的酶系统 介导靶细胞凋亡介导靶细胞凋亡l②②       FasL—— Fas受体受体        靶细胞凋亡靶细胞凋亡l（活化（活化CTL）） （靶细胞）（靶细胞）l        TNF-α        靶细胞坏死或凋亡靶细胞坏死或凋亡lCTLCTL介导靶细胞的死亡介导靶细胞的死亡l 常表现在常表现在坏死坏死与与凋亡凋亡两种形态特征两种形态特征 2. CTL的的细细胞胞毒毒 作用特点作用特点是：是：[1]杀杀伤伤作作用用是是抗抗原特异性的原特异性的 [2]杀杀 伤伤 作作 用用 受受MHCⅠ类类分分子子限限制。

制[3]短短时时期期内内有有连连续续杀杀伤伤靶靶细细胞胞的功能四、四、细胞免疫的生物学效应细胞免疫的生物学效应1.  抗胞内寄生性病原体感染抗胞内寄生性病原体感染2.  抗肿瘤免疫抗肿瘤免疫3. 免免疫疫损损伤伤（（某某些些自自身身免免疫疫病病、、药药物物过过敏敏反反应和迟发型超敏反应）应和迟发型超敏反应）4. 参参与与同同种种移移植植排排斥斥反反应应和和介介导导移移植植物物抗抗宿宿主反应主反应第三第三节￿￿￿￿B细胞介胞介导的免疫的免疫应答答 l体液免疫体液免疫或或抗体介导的免疫抗体介导的免疫l即即：：成成熟熟B细细胞胞在在特特异异性性抗抗原原刺刺激激下下，，被被激激活活、、克克隆隆扩扩增增、、分分化化为为浆浆细细胞胞产产生生抗抗体体，，同时分化为少数的记忆同时分化为少数的记忆B细胞l引起体液免疫的引起体液免疫的B细胞有细胞有B1和和B2两个亚群两个亚群l一、一、B B细胞胞对TD抗原的免疫抗原的免疫应答答l（一）（一）B B细胞对抗原的细胞对抗原的识别识别—BCRBCR复合体复合体l1.BCR1.BCR——蛋白质抗原、多聚糖、脂类及小分蛋白质抗原、多聚糖、脂类及小分l 子物质等子物质等l2.2.过程：过程：TDAgAPC（（B））MHCⅡ类类分子分子-Ag肽肽TBCR识别抗原识别抗原内吞内吞l（二）（二）B B细胞的细胞的活化活化和和增殖增殖l1. B细胞活化的双信号细胞活化的双信号l（（1））第一活化信号第一活化信号           BCR——Ag（肽）（肽）l[1]作用：作用：产生活化信号转导及基因转录产生活化信号转导及基因转录产生活化信号转导及基因转录产生活化信号转导及基因转录BCRBCRBCRAgAgAgBCRBCR交联交联交联交联IgαIgα、、、、IgβIgβ的的的的ITAMITAM磷酸化磷酸化磷酸化磷酸化SrcSrc激酶家族迅速磷酸激酶家族迅速磷酸化和酶的级联反应化和酶的级联反应l免疫突触免疫突触的形成的形成                           聚集和放大聚集和放大BCR信号信号BCR-Ag-BCR受体交联受体交联↓  BCR复合物进入复合物进入 脂 筏  并聚集并聚集( (细胞膜的微结构域，其中浓集细胞膜的微结构域，其中浓集LynLyn等酪氨酸激酶等酪氨酸激酶) )↓募集募集SykSyk等多种等多种B B细胞信号转导相关蛋白细胞信号转导相关蛋白↓信号转导，抗原内化信号转导，抗原内化l[2] 影响第一活化信号转导的影响第一活化信号转导的B细胞辅助分子细胞辅助分子l①①增强增强第一活化信号转导的辅助分子第一活化信号转导的辅助分子 lCD19                                  B细胞特有的糖蛋白细胞特有的糖蛋白l CD19 、、CD21、、CD81与与Leu-13l                              组成独特的组成独特的免疫调节复合体免疫调节复合体l这些辅助分子与这些辅助分子与BCR桥联后，可加强抗原诱导桥联后，可加强抗原诱导l下的信号转导，使下的信号转导，使B细胞对抗原刺激的敏感性细胞对抗原刺激的敏感性l增高增高1000~10000倍。

倍l②②抑制第一活化信号转导的辅助分子抑制第一活化信号转导的辅助分子    CD32llCD32 (FcCD32 (FcrRⅡ-BrRⅡ-B））））llγ γ   链胞内区有链胞内区有链胞内区有链胞内区有ITIMITIM，传递抑制信号传递抑制信号传递抑制信号传递抑制信号ll抗原抗原抗原抗原- -抗体抗体抗体抗体-CD32-CD32ll可抑制可抑制可抑制可抑制BCRBCR介导的介导的介导的介导的信号转导，抑制信号转导，抑制信号转导，抑制信号转导，抑制B B细细细细胞增殖、分化等胞增殖、分化等胞增殖、分化等胞增殖、分化等ll（（（（2 2））））第二活化信号第二活化信号第二活化信号第二活化信号      ll                    CD40 ——CD40LCD40 ——CD40Lll          （（（（B B细胞）细胞）细胞）细胞）   （活化（活化（活化（活化T T细胞）细胞）细胞）细胞）   ll                  LFA-1——ICAM-1LFA-1——ICAM-1等等等等ll                                                                使使使使B B细胞完全活化细胞完全活化细胞完全活化细胞完全活化l 2.2.TH细胞对细胞对B细胞应答的辅助作用细胞应答的辅助作用l（（1）） TH细胞的激活细胞的激活                   有两种情况有两种情况l初次初次应答：应答：l    APC—MHCⅡⅡ类分子类分子- -抗原肽抗原肽——CD4CD4+ +THl再次再次应答应答：l B B细胞细胞—MHCⅡⅡ类分子类分子- -抗原肽抗原肽——CD4CD4+ +THl（（2 2））TH细胞与细胞与B细胞细胞直接接触直接接触 l表现为表现为： lCD40LCD40L—CD40CD40、ICAM-1ICAM-1—LFA-1LFA-1、CD2CD2—CD58CD58等等lCD40L- -CD40的结合的结合l       在在B细细胞胞活活化化、、产产生生针针对对TD抗抗原原的的抗抗体体、、Ig类类别别转转换换、、产产生生记记忆忆性性B细细胞胞和和生生发发中中心心的的形成、形成、B细胞凋亡等方面起重要作用。

细胞凋亡等方面起重要作用（（3））TH细胞释放的细胞因子的辅助作用细胞释放的细胞因子的辅助作用   [1] TH1细胞释放的细胞释放的IL-2、、IFN-γ等等                 辅助辅助B细胞增殖和表达细胞增殖和表达MHC分子分子   [2] TH2细胞释放的细胞释放的IL-4、、IL-5、、IL-6、、        IL-10、、IL-13              辅助辅助B细胞激活、增殖和产生抗体细胞激活、增殖和产生抗体T THH细胞释放的细胞因子对细胞释放的细胞因子对细胞释放的细胞因子对细胞释放的细胞因子对B B细胞的辅助作用细胞的辅助作用细胞的辅助作用细胞的辅助作用l（三）活化的（三）活化的B B细胞胞增殖增殖与与分化分化l1. 1. 活化活化B细胞细胞        浆细胞浆细胞        产生抗体产生抗体l                                原始淋巴滤泡原始淋巴滤泡l                                    分裂增殖，分裂增殖， 形成生发中心形成生发中心l                                                          （一周左右）（一周左右）l2. B细胞在生发中心内继续分化发育细胞在生发中心内继续分化发育l（（1）体细胞高频突变和）体细胞高频突变和Ig亲和力的成熟亲和力的成熟 l   [1]   体细胞高频突变体细胞高频突变l          发生在生发中心母细胞中。

发生在生发中心母细胞中l                  可导致可导致IgV基因重排的多样性，基因重排的多样性，l                           形成体液免疫应答的多样性形成体液免疫应答的多样性ll[2][2]抗体亲和力的成熟抗体亲和力的成熟抗体亲和力的成熟抗体亲和力的成熟BCRBCRBCR初次初次初次初次初次初次结合抗原结合抗原结合抗原结合抗原产生低亲和力抗体产生低亲和力抗体产生低亲和力抗体产生低亲和力抗体抗原抗体复合物抗原抗体复合物抗原抗体复合物抗原抗体复合物被吞噬被吞噬被吞噬被吞噬送到送到送到送到送到送到FDCFDCFDC表面表面表面表面表面表面结合结合结合结合BCRBCR（高亲和力）（高亲和力）（高亲和力）（高亲和力）形成形成形成形成MHCMHCⅡⅡ类分类分类分类分子子子子-Ag-Ag肽复合体肽复合体肽复合体肽复合体其中抗原其中抗原其中抗原其中抗原其中抗原其中抗原递呈递呈递呈递呈THTH细胞细胞细胞细胞B B细胞细胞细胞细胞产生高亲和力抗体产生高亲和力抗体产生高亲和力抗体产生高亲和力抗体辅助辅助辅助辅助抗原抗原抗原抗原抗原抗原l2. Ig类别的转换和记忆性类别的转换和记忆性B细胞的产生细胞的产生l  [1]  Ig类别的转换类别的转换抗原抗原抗原抗原抗原抗原初次结合初次结合初次结合初次结合BCRBCRBCRIgMIgMIgM（（（（B B细胞）细胞）细胞）细胞）足够抗原足够抗原足够抗原足够抗原B B细胞可继续分化细胞可继续分化细胞可继续分化细胞可继续分化分裂分裂分裂分裂分裂分裂5~75~75~7代后代后代后代后代后代后细胞因子细胞因子细胞因子细胞因子细胞因子细胞因子产生产生产生产生IgGIgG、、、、IgAIgA和和和和IgEIgE等等等等l[2] 记忆性记忆性B细胞的产生细胞的产生lB细胞在生发中心细胞在生发中心l        发育成产生抗体的浆细胞，发育成产生抗体的浆细胞，l             少数分化为长寿的记忆性少数分化为长寿的记忆性B细胞细胞l                  离开生发中心。

离开生发中心l（三）（三）效应阶段效应阶段l浆细胞产生抗体来发挥效应的阶段浆细胞产生抗体来发挥效应的阶段l1. 抗体产生的一般规律抗体产生的一般规律       l（（1）） 初次应答初次应答  l抗原第一次进入机体时引起的应答抗原第一次进入机体时引起的应答l特点特点：： ①①潜伏期长潜伏期长l             ②②主要产生低亲和力的主要产生低亲和力的IgM类抗体类抗体l             ③③抗体浓度低抗体浓度低l             ④④维持时间较短维持时间较短   （2）再次应答再次应答          机体再次接触相同抗原时的应答机体再次接触相同抗原时的应答l特点特点：：①①潜伏期短，约为初次应答的一半潜伏期短，约为初次应答的一半l            ②②主要产生高亲和力的主要产生高亲和力的IgG类抗体类抗体l            ③③抗体浓度高抗体浓度高 l            ④④维持时间长维持时间长 l2.抗体的免疫效应抗体的免疫效应l主要参与清除胞外微生物、主要参与清除胞外微生物、l                 防止胞内感染的播散。

防止胞内感染的播散l（（主主要要表表现现为为中中和和病病原原体体、、中中和和毒毒素素、、调调理理吞吞噬噬作作用用、、激激活活补补体体和和介介导导ADCC作用等）作用等）l二、二、B B细胞胞对TI抗原的免疫抗原的免疫应答答ll1. TI1. TI抗原有两类即抗原有两类即抗原有两类即抗原有两类即TI-TI-1 1抗原抗原抗原抗原和和和和TI-2TI-2抗原抗原抗原抗原ll2.2.可直接激活可直接激活可直接激活可直接激活B B细胞，细胞，细胞，细胞，不需不需不需不需THTH细胞的辅助，细胞的辅助，细胞的辅助，细胞的辅助，即可诱导产生以即可诱导产生以即可诱导产生以即可诱导产生以IgMIgM为为为为主的亲和力较低的抗体主的亲和力较低的抗体主的亲和力较低的抗体主的亲和力较低的抗体ll3. 3. 不产生免疫记忆不产生免疫记忆不产生免疫记忆不产生免疫记忆一）（一）（一）（一）TITI抗原的特点抗原的特点抗原的特点抗原的特点l（二）（二）TI-1抗原诱导的抗原诱导的B细胞应答细胞应答l 1.TI-1抗原为抗原为B细胞丝裂原细胞丝裂原l 2.高浓度高浓度的的TI-1抗原抗原l            可可诱导诱导多克隆多克隆B细胞增殖和分化；细胞增殖和分化；l    低浓度低浓度的的TI-1抗原抗原l            与与BCR结合结合浓缩抗原浓缩抗原，以够刺激量。

以够刺激量l3.在抗胞外病原体的感染中发挥重要作用在抗胞外病原体的感染中发挥重要作用l（三）（三）TI-2I-2抗原诱导的抗原诱导的B B细胞应答细胞应答l1.TI-2抗抗原原均均具具有有多多个个重重复复排排列列且且有有高高度度亲亲和和力力的抗原决定簇的抗原决定簇l2.TI-2抗原只能激活抗原只能激活成熟成熟B细胞细胞l        对对TI-2抗原发生应答的主要是抗原发生应答的主要是B-1细胞l3.抗抗原原表表位位密密度度在在TI-2抗抗原原激激活活B细细胞胞中中似似乎乎起起决定作用决定作用l第四第四节￿￿￿￿粘膜免疫粘膜免疫应答答l粘膜是吸收、消化和交换营养等物质的场所粘膜是吸收、消化和交换营养等物质的场所粘膜被认为是执行粘膜被认为是执行局部特异性免疫功能局部特异性免疫功能的主要的主要场所l一、结构特点和细胞组成一、结构特点和细胞组成l（一）结构型组织称粘膜淋巴滤泡（一）结构型组织称粘膜淋巴滤泡l（二）弥散性淋巴组织（二）弥散性淋巴组织l二、粘膜免疫系统的功能特点二、粘膜免疫系统的功能特点l（一）（一）产生生SIgAl（二）参与（二）参与对抗原刺激的抗原刺激的应答答过程程l（三）口服抗原易介（三）口服抗原易介导免疫耐受免疫耐受要求要求掌握特异性细胞免疫应答的三个阶段掌握特异性细胞免疫应答的三个阶段掌握掌握T 、、B B细胞细胞识别识别TDTD抗原的特点、抗原的特点、T、、B细胞活细胞活 化的信号、化的信号、ThTh与与B B细胞相互作用细胞相互作用掌握细胞免疫应答的效应阶段，掌握细胞免疫应答的效应阶段，CTL的作用特点的作用特点掌握抗体产生的一般规律、掌握抗体产生的一般规律、 B B细胞对细胞对TITI抗原的免疫应答的特点抗原的免疫应答的特点熟悉熟悉T、、B细胞活化的信号转导途径细胞活化的信号转导途径第十二章第十二章￿ ￿免疫耐受免疫耐受l免疫耐受免疫耐受：：l机机体体免免疫疫系系统统接接触触某某种种抗抗原原后后形形成成的的特特异异性性无无应答状态应答状态。

l免疫耐受也称为负免疫应答免疫耐受也称为负免疫应答l诱导免疫耐受形成的抗原称为耐受原诱导免疫耐受形成的抗原称为耐受原l免疫缺陷免疫缺陷：：遗传或疾病等因素遗传或疾病等因素    非特异性非特异性l免疫抑制免疫抑制：：使用免疫抑制剂使用免疫抑制剂        非特异性非特异性          第一节第一节        免疫耐受现象免疫耐受现象l一、天然免疫耐受现象一、天然免疫耐受现象l机机体体对对自自身身组组织织成成分分不不发发生生免免疫疫应应答答，，也也即即自自身耐受性身耐受性l在在一一定定条条件件下下免免疫疫系系统统也也可可对对“非非己己”抗抗原原产产生免疫耐受性生免疫耐受性如：一对异卵双生小牛如：一对异卵双生小牛（胚胎期共一个胎盘）（胚胎期共一个胎盘）双方均为血型嵌合体双方均为血型嵌合体不发生移植排斥反应不发生移植排斥反应相互进行皮肤移植相互进行皮肤移植l（可用克隆选择学说解释）（可用克隆选择学说解释）异卵双胎牛，胎盘融合异卵双胎牛，胎盘融合 → 红细胞嵌合体红细胞嵌合体 出生后皮肤移植不排斥出生后皮肤移植不排斥l二、获得性免疫耐受现象二、获得性免疫耐受现象l1. 胚胎期致耐胚胎期致耐                                       子代子代A系白鼠系白鼠8周龄后周龄后CBA系黑鼠的脾细胞系黑鼠的脾细胞A系白鼠的胚胎内系白鼠的胚胎内可接受可接受CBA系黑鼠的皮肤移植系黑鼠的皮肤移植l2.成年期致耐成年期致耐l反复注射各种剂量的反复注射各种剂量的BSA        成年小鼠成年小鼠l            BSA+弗氏完全佐剂弗氏完全佐剂                  l                                  不出现对不出现对BSA的抗体应答的抗体应答l实实验验证证明明，，成成年年鼠鼠也也可可诱诱导导免免疫疫耐耐受受，，但但较较胚胚胎期和新生期明显困难。

胎期和新生期明显困难l第二节第二节     免疫耐受形成的条件免疫耐受形成的条件l一、抗原一、抗原l（一）性质（一）性质 l遗传背景接近遗传背景接近或或分子量小分子量小的抗原的抗原l                                                致耐能力强致耐能力强l可溶性抗原、非聚合的单体蛋白质可溶性抗原、非聚合的单体蛋白质l                                                常为常为致耐原致耐原l（二）剂量（二）剂量l过高或过低剂量抗原刺激可诱导耐受过高或过低剂量抗原刺激可诱导耐受lTI-Ag 需需高剂量高剂量才能诱导耐受；才能诱导耐受；lTD-Ag低剂量和高剂量低剂量和高剂量均可诱导耐受均可诱导耐受l低剂量低剂量     低区带耐受低区带耐受            仅使仅使T细胞耐受细胞耐受l高剂量高剂量     高区带耐受高区带耐受           T、、B细胞均致耐受细胞均致耐受 l（三）入体途径（三）入体途径l口服口服或或静脉注入静脉注入易致耐受易致耐受l易致耐顺序：静脉易致耐顺序：静脉>腹腔腹腔>皮下及肌肉注射皮下及肌肉注射 l辅以佐剂不易引起免疫耐受辅以佐剂不易引起免疫耐受l低剂量抗原长期在体内易致耐。

低剂量抗原长期在体内易致耐l二、机体二、机体l（一）（一） 种系种系l灵灵长长类类、、有有蹄蹄类类动动物物诱诱导导建建立立耐耐受受性性一一般般需需要要在胚胎期在胚胎期l小鼠和大鼠小鼠和大鼠在胚胎期和新生期都能诱导成功在胚胎期和新生期都能诱导成功l（二）（二） 免疫系统状态免疫系统状态l免疫系统发育不成熟免疫系统发育不成熟的个体易致耐的个体易致耐l免疫系统的抑制状态有利于诱导免疫耐受免疫系统的抑制状态有利于诱导免疫耐受l单独应用抗原难以诱导健康成年个体产生耐受单独应用抗原难以诱导健康成年个体产生耐受l联合用药才能使诱导耐受成为可能联合用药才能使诱导耐受成为可能l第三第三节       ￿ ￿免疫耐受的免疫耐受的细胞学基胞学基础及形成机制及形成机制l一、免疫耐受的细胞学基础一、免疫耐受的细胞学基础lT细细胞胞和和/或或B细细胞胞对对某某种种抗抗原原物物质质形形成成了了免免疫疫耐受性耐受性，，l可可导导致致免免疫疫系系统统对对该该抗抗原原处处于于负负应应答答状状态态，，即即不能产生抗体不能产生抗体l活活试试管管：：将将新新生生小小鼠鼠摘摘除除胸胸腺腺，，再再用用亚亚致致死死量量的的X射射线线照照射射以以杀杀灭灭一一切切具具有有免免疫疫功功能能的的淋淋巴巴细细胞，使之成为无免疫功能小鼠胞，使之成为无免疫功能小鼠。

l实验：实验：                       注射多聚注射多聚HGG       注射多聚注射多聚TGGl活试管活试管     细胞组合细胞组合      抗多聚抗多聚HGG           抗多聚抗多聚TGGl     1         Tt +Bt                   -                             +l     2         Tt +Bn                  -                             +l     3         Tn +Bt                  - ( (短）短）                  +l     4         Tn +Bn                 +                            +l注解：注解：l1.大大剂剂量量单单体体HGG致致高高区区带带耐耐受受小小鼠鼠处处死死后后的的胸腺细胞（胸腺细胞（Tt）和骨髓细胞（）和骨髓细胞（Bt）l2.同同系系正正常常小小鼠鼠的的胸胸腺腺小小鼠鼠（（Tn））和和骨骨髓髓细细胞胞（（Bn）。

l3.TGG为火鸡丙种球蛋白为火鸡丙种球蛋白l此此实实验验证证明明：：.免免疫疫耐耐受受有有特特异异性性，，T、、B细细胞胞在形成免疫耐受中起作用在形成免疫耐受中起作用lT细胞细胞比比B细胞细胞更易致更易致免疫耐受免疫耐受 lT、、B细胞免疫耐受性比较细胞免疫耐受性比较                          T细胞细胞                B细胞细胞 l耐受形成耐受形成           较易较易                  较难较难l抗原抗原                 TDAg                TDAg（高剂量）（高剂量）l               （（ 低、高剂量）低、高剂量）       TI-Ag（高剂量）（高剂量）l诱诱导导期期       较较短短（（1~2天天））        较较长长（（数数十十天天））维持时间维持时间   较长（数月）较长（数月）           较短（数周）较短（数周）l二、免疫耐受形成的机制二、免疫耐受形成的机制l（一）（一）克隆排除及克隆丢失克隆排除及克隆丢失l                                             中枢免疫耐受中枢免疫耐受l对对某一种特定的抗原某一种特定的抗原l      起反应的起反应的淋巴细胞克隆淋巴细胞克隆被排除或丢失被排除或丢失    lT、、B细细胞胞的的“克克隆隆排排除除”主主要要见见于于胚胚胎胎期期l   中中枢枢免免疫疫器器官官胸胸腺腺或或骨骨髓髓的的“阴阴性性选选择择”l                                     形成自身耐受形成自身耐受l（二）（二）克隆无能及克隆失活克隆无能及克隆失活l                                             外周免疫耐受外周免疫耐受l1. 缺乏缺乏活化活化信号信号  l缺缺少少任任一一活活化化信信号号，，T、、B细细胞胞仍仍不不能能被被激活，而是处于无应答状态。

激活，而是处于无应答状态l2. 抗原抗原剂量不适剂量不适l             T、、B淋巴细胞激活受阻淋巴细胞激活受阻“克隆无能克隆无能”的淋巴细胞克隆的淋巴细胞克隆细胞凋亡细胞凋亡克隆排除克隆排除多数多数一些一些存活存活适当条件适当条件免疫应答免疫应答l（（三三））与与B细细胞胞抗抗原原受受体体有有关关的的免免疫疫耐耐受受机制机制l1.幼稚幼稚B细胞细胞接触接触抗原抗原        发生抑制信号发生抑制信号          阻阻l断断SmIgM的的进进一一步步表表达达，，从从而而对对抗抗原原物物质质不不能能应答l但此时仍可被但此时仍可被LPS等多克隆刺激剂激活等多克隆刺激剂激活l2. 大量大量TI-2Ag与与与与BCR广泛交联广泛交联时，可封闭时，可封闭lBCR，，使使细细胞胞处处于于“冻冻结结”状状态态，，导导致致B细细胞胞产产l生免疫耐受性生免疫耐受性l（四）抑制性（四）抑制性T T细胞的作用细胞的作用l1. 非特异性非特异性Ts细胞抑制了新生鼠的免疫应答细胞抑制了新生鼠的免疫应答l2. 特特异异性性Ts细细胞胞是是特特异异性性免免疫疫耐耐受受转转移移成成功功的的细胞学基础细胞学基础 l Ts细细胞胞的的作作用用通通常常是是抗抗原原特特异异性性的的，，它它可可能能是是通通过过阻阻止止抗抗原原呈呈递递，，阻阻断断TH细细胞胞的的功功能能，，抑抑制制B细细胞胞分分化化为为抗抗体体形形成成细细胞胞等等机机制制诱诱导导T细细胞胞、、B细胞耐受。

细胞耐受l（五）（五）独特型网络独特型网络的作用的作用l独独特特型型和和抗抗独独特特型型免免疫疫调调节节网网络络在在免免疫疫耐耐受受性性的形成和维持上也起重要作用的形成和维持上也起重要作用l非特异性非特异性Ts细胞细胞抑制了新生鼠的免疫应答抑制了新生鼠的免疫应答抗原抗原新生鼠新生鼠不产生抗体不产生抗体+LPS等等产生抗体产生抗体T细胞细胞（正常成年鼠）（正常成年鼠）新生鼠新生鼠抗原抗原不产生抗体不产生抗体抗抗Thy-1血清血清+补体补体新生鼠新生鼠T细胞细胞成年鼠成年鼠T细胞细胞抗原抗原产生抗体产生抗体l特异性特异性Ts细胞细胞的作用的作用①①大剂量大剂量SRBC小鼠甲小鼠甲耐甲鼠耐甲鼠同系正常同系正常鼠脾细胞鼠脾细胞耐甲鼠耐甲鼠抗抗SRBC（（-））适量适量SRBC换注适量换注适量多聚多聚HGG抗抗HGG（（+））说明正常脾细胞产生抗说明正常脾细胞产生抗SRBC抗体的能力被抗体的能力被特异性抑制特异性抑制②②耐甲鼠耐甲鼠 脾细胞脾细胞同系另一正同系另一正常鼠体内常鼠体内抗抗SRBC（（-））适量适量SRBC换注适量多换注适量多聚聚HGG抗抗HGG（（+））特异性免疫耐受可由细胞转移特异性免疫耐受可由细胞转移③③耐甲鼠脾细胞耐甲鼠脾细胞+抗小鼠抗小鼠T细胞细胞Thy-1抗体抗体+补体补体同系另一正同系另一正常鼠体内常鼠体内适量适量SRBC抗抗SRBC（（+））特异性免疫耐受转移成功与特异性免疫耐受转移成功与T细胞有关细胞有关④④耐甲鼠脾细胞耐甲鼠脾细胞+抗小鼠抗小鼠Lyt-1、、-2+、、-3+抗体抗体+补体补体同系另一正同系另一正常鼠体内常鼠体内适量适量SRBC抗抗SRBC（（+））特异性特异性Ts细胞是特异性免疫耐受转移细胞是特异性免疫耐受转移成功的细胞学基础。

成功的细胞学基础         第第四节四节  研究免疫耐受性的研究免疫耐受性的意义意义l一、促进免疫学基础理论研究的发展一、促进免疫学基础理论研究的发展l目前已明确，免疫耐受的形成机制，涉及免疫细胞的分子识别、信号转导、基因表达以及免疫细胞相互作用等多方面、多层次的调节因此，有关免疫耐受形成机制的深入研究，必将有力的促进免疫学基础理论研究的发展l二、临床意义二、临床意义l（一）建立免疫耐受（一）建立免疫耐受l耐耐受受原原的的持持续续存存在在是是维维持持免免疫疫耐耐受受的的首首要要因素l在在免免疫疫未未成成熟熟的的胚胚胎胎期期、、新新生生期期给给予予耐耐受受原原，，或或成成年年期期联联合合应应用用免免疫疫抑抑制制剂剂致致免免疫疫低下，均有助于免疫耐受的维持低下，均有助于免疫耐受的维持l1. 防止器官移植的排斥反应防止器官移植的排斥反应l诱诱导导受受者者产产生生对对供供者者器器官官特特异异性性免免疫疫耐耐受受，，是是防防止止器器官官移移植植排排斥斥反反应应最最理理想想的的方法l在在对对免免疫疫耐耐受受机机制制有有较较深深入入了了解解的的基基础础上上，，采采用用抗抗CD28、、CD40等等单单抗抗阻阻断断协协同同刺刺激激信信号号，，以以及及抗抗细细胞胞因因子子单单抗抗阻阻断断细细胞胞因因子子活活化化信信号号，，已已取取得得明明显显的的抗抗同同种移植排斥的效果。

种移植排斥的效果l2. 自身免疫病和超敏反应的防治自身免疫病和超敏反应的防治l提提高高机机体体对对自自身身成成分分的的免免疫疫耐耐受受性性是是防防治自身免疫病的根本方法治自身免疫病的根本方法l诱诱导导机机体体对对变变应应原原产产生生耐耐受受性性，，可可消消除除超敏反应的发生超敏反应的发生l（二）打破免疫耐受（二）打破免疫耐受l免免疫疫耐耐受受可可因因耐耐受受原原在在体体内内被被逐逐渐渐清清除除而自发终止而自发终止l通通过过改改变变致致耐耐原原的的分分子子结结构构或或置置换换半半抗抗原原载载体体，，将将这这些些经经过过改改造造的的物物质质给给予予机机体，可特异性终止已建立的耐受体，可特异性终止已建立的耐受l1. 肿瘤及感染性疾病的治疗肿瘤及感染性疾病的治疗l肿肿瘤瘤的的发发生生是是由由于于机机体体对对突突变变细细胞胞不不能能及及时时识识别和清除，也是对其产生免疫耐受的结果别和清除，也是对其产生免疫耐受的结果l将将MHC分分子子基基因因、、CD28和和B7等等协协同同刺刺激激分分子子以以及及IL-2、、IFN、、TNF等等基基因因修修饰饰的的瘤瘤苗苗注注入入机体，可机体，可提高机体抗肿瘤能力提高机体抗肿瘤能力；；l应应用用抗抗CTLA-4单单抗抗增增强强特特异异性性T细细胞胞功功能能也也取取得初步疗效。

得初步疗效l在在抗抗感感染染中中，，要要及及时时采采用用综综合合药药物物疗疗法法，，防防止止病原体突变；阻止耐受的形成病原体突变；阻止耐受的形成 l（四）控制生殖过程（四）控制生殖过程l研究母胎耐受机理研究母胎耐受机理l控制这一过程控制这一过程l            防止免疫性自然流产的发生防止免疫性自然流产的发生l打破母胎耐受打破母胎耐受l            进行早期人工流产以利计划生育进行早期人工流产以利计划生育 l要求要求l掌握免疫耐受、低掌握免疫耐受、低/高带耐受的概念高带耐受的概念l掌握免疫耐受形成的主要机制、掌握免疫耐受形成的主要机制、l T、、B细胞耐受的不同点细胞耐受的不同点l熟悉免疫耐受形成的条件熟悉免疫耐受形成的条件l熟悉免疫耐受性的生物学意义（临床）熟悉免疫耐受性的生物学意义（临床）第十三章第十三章￿￿￿￿免疫免疫调节（（immnunoregulation )免疫调节有免疫调节有正、负反馈正、负反馈调节调节免疫系统内部免疫系统内部 免疫细胞免疫细胞 免疫分子免疫分子 N免疫系统与免疫系统与神经神经-内分泌内分泌系统之间系统之间 I E l使使免疫应答维持在合适的强度以保证机体内环境免疫应答维持在合适的强度以保证机体内环境l 的稳定（构成一个网络）的稳定（构成一个网络）。

 第一一节  免疫免疫应答的答的遗传控制控制l控制免疫应答的基因有两类：控制免疫应答的基因有两类：l（一）编码直接识别抗原分子的基因（一）编码直接识别抗原分子的基因l免疫球蛋白基因（包括编码免疫球蛋白基因（包括编码BCR的基因）的基因）lT细胞抗原受体基因（编码细胞抗原受体基因（编码TCR基因）基因）l（二）编码调控免疫应答分子的基因（二）编码调控免疫应答分子的基因l存在于存在于MHC基因群中基因群中 l主要包括控制免疫细胞间相互作用的基因主要包括控制免疫细胞间相互作用的基因l                控制发生免疫应答的基因（控制发生免疫应答的基因（Ir基因）基因）l小鼠的小鼠的Ir基因基因                   H-2 基因基因I区区l人类的人类的Ir基因基因                   HLA-Ⅱ类基因区类基因区l具具有有不不同同MHCⅡ类类等等位位基基因因的的个个体体，，对对特特定定抗抗原的免疫应答能力各不相同原的免疫应答能力各不相同l在在免免疫疫应应答答过过程程中中MHC限限制制性性普普遍遍存存在在于于T-Mφ、、T-B、、TH-TS、、TC-靶细胞之间。

靶细胞之间lMHCⅠ类类和和Ⅱ类类分分子子与与机机体体免免疫疫应应答答的的发发生生和和调调节密切相关节密切相关                                   第二第二节￿ ￿抗原抗体的免疫抗原抗体的免疫调节l一、抗原的调节作用一、抗原的调节作用l1. 抗抗原原质质和和量量的的改改变变会会影影响响和和调调节节免免疫疫应应答答的的类型和强度类型和强度l在在一一定定剂剂量量范范围围内内，，增增加加抗抗原原浓浓度度可可增增强强免免疫疫应答l2.两两种种结结构构相相似似的的抗抗原原先先后后进进入入同同一一机机体体时时，，先先进进入入的的抗抗原原可可抑抑制制机机体体对对后后进进入入的的抗抗原原的的免免疫疫应答l二、抗体的反馈调节二、抗体的反馈调节l特特异异性性抗抗原原刺刺激激产产生生的的相相应应抗抗体体，，可可对对体体液液免免疫应答产生抑制作用，称为抗体的反馈性抑制疫应答产生抑制作用，称为抗体的反馈性抑制l机制可能有：l①①抗体抗体   抗原抗原     促进促进吞噬细胞对抗原的吞噬吞噬细胞对抗原的吞噬，l                                            抑制了抗体的产生抑制了抗体的产生l②② BCR     抗原抗原    抗体抗体     Fc受体受体 l                        B细胞细胞         （（-））l③③抗体的封闭功能抗体的封闭功能  l被动给予的抗体可与被动给予的抗体可与BCR竞争结合抗原竞争结合抗原l第三节       ￿分子与信号转导水平的调节l一、免疫细胞信号转导中的反馈调节一、免疫细胞信号转导中的反馈调节l（一）蛋白质的磷酸化与脱磷酸化（一）蛋白质的磷酸化与脱磷酸化l分别由分别由蛋白酪氨酸激酶（蛋白酪氨酸激酶（PTK））l            和和蛋白酪氨酸磷酸酶（蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP））促成。

促成lPTK        蛋白质上酪氨酸残基磷酸化，蛋白质上酪氨酸残基磷酸化，l                参与免疫细胞的活化参与免疫细胞的活化lPTP         脱去磷酸化酪氨酸分子上的磷脱去磷酸化酪氨酸分子上的磷l                酸根，终止活化信号的转导酸根，终止活化信号的转导l对对免免疫疫细细胞胞的的激激活活而而言言，，PTK和和PTP分分别别发发挥挥正、负调节作用正、负调节作用l（二）调节机制（二）调节机制l1. PTK与其受体分子胞内段酪氨酸的磷酸化与其受体分子胞内段酪氨酸的磷酸化TCR-Ag-MHC分子结合并交联分子结合并交联TCR、、CD3、、CD4或或CD8分子尾部聚集分子尾部聚集酪氨酸磷酸化酪氨酸磷酸化招募招募PTK招募招募PTPl2.免疫细胞激活与抑制受体的效应免疫细胞激活与抑制受体的效应l免疫细胞表达的免疫细胞表达的RPTK分子的胞内段有；分子的胞内段有；       l ITAM     募集募集Src-PTKl                                         启动激活信号的转导启动激活信号的转导l ITIM      募集募集PTP             l                                         抑制激活信号的转导抑制激活信号的转导l抑制性受体和激活性受体抑制性受体和激活性受体l 同时被交联同时被交联才发挥作用才发挥作用 交联交联→ ITAM→ Src-PTK活化活化 ITIM (酪氨酸磷酸化酪氨酸磷酸化) →PTP(脱磷酸脱磷酸)l二、免疫信号抑制性受体及其临床意义二、免疫信号抑制性受体及其临床意义l（一）（一）CTLA-4l是是T细胞活化后表细胞活化后表达的一种新的分子，达的一种新的分子，参与细胞活化的调参与细胞活化的调控。

控lCTLA-4与与B7结合结合后提供的是活化抑后提供的是活化抑制信号，因其胞内制信号，因其胞内段带有段带有ITIM，属于，属于抑制性受体抑制性受体l在在抗抗肿肿瘤瘤、、抗抗器器官官移移植植排排斥斥和和自自身身免免疫疫病病等方面：等方面：l采用采用CTLA4-Ig融合蛋白、融合蛋白、l                             抗抗CTLA-4抗体制剂抗体制剂l进进行行的的增增强强或或抑抑制制特特异异性性T细细胞胞活活性性干干预预治疗，已初见成效治疗，已初见成效l（二）（二）FcγRⅡ-B （（CD32））l（三）KIR与CD94/NKG2Al1. 1. 此此类类受受体体可可阻阻断断杀杀伤伤性性受受体体的的信信号号转转导，导致细胞毒性效应障碍导，导致细胞毒性效应障碍l2. 杀杀伤伤细细胞胞（（NK，，某某些些CD8+细细胞胞毒毒性性T）的抑制性受体可分为两类）的抑制性受体可分为两类        l（（1）） KIR称称ⅠⅠ型型 属属IgIg超家族超家族l配配体体是是某某些些特特定定的的HLA-ⅠHLA-Ⅰ类类分分子子和和非非经经典典的的HLA-GHLA-G分子。

分子l（（2））ⅡⅡ型杀伤抑制性受体（型杀伤抑制性受体（CD94/NKG2ACD94/NKG2A））l 属杀伤细胞凝集素样受体属杀伤细胞凝集素样受体l识别识别的的抗原多肽分子抗原多肽分子是由是由HLA-EHLA-E递呈递呈l如如此此类类受受体体过过度度激激活活可可致致病病毒毒感感染染细细胞胞不不被被杀杀伤l在在妊妊娠娠状状态态下下，，如如胎胎盘盘滋滋养养层层细细胞胞HLA-G/HLA-E表达不高，可致流产或早产表达不高，可致流产或早产免疫细胞免疫细胞 激活性受体激活性受体 抑制性受体抑制性受体B细胞细胞 BCR FcγRⅡⅡ-BT细胞细胞 TCR CTLA-4，，KIRNK细胞细胞 CD16，， KIR，， (DAP12) CD94/NKG2AγσT Vγ9Vσ2TCR CD94/NKG2A肥大细胞肥大细胞 FcεRⅠⅠ FcγRⅡⅡ-B，， gp49B1免疫细胞的激活性受体和抑制性受体免疫细胞的激活性受体和抑制性受体第四第四节￿￿￿￿免疫免疫细胞和胞和细胞因子的胞因子的免疫免疫调节l一、一、T T细胞细胞的免疫调节的免疫调节l （一）￿CD4+T和CD8+T细胞相互作用l在在免免疫疫细细胞胞中中T细细胞胞是是最最重重要要的的调调节节细细胞胞，，对对免疫应答履行上调和下调功能。

免疫应答履行上调和下调功能l一一般般，，CD4+T细细胞胞可可协协调调B细细胞胞分分化化和和产产生生抗抗体，而体，而CD8+T细胞细胞具有杀伤和抑制作用具有杀伤和抑制作用l                           IL-12lCD4+TH0细胞细胞          TH1  主要介导细胞免主要介导细胞免 l                                              疫和炎症反应疫和炎症反应          l                                   TH2   主要参与主要参与B细胞细胞l                           IL-4            增殖、抗体产生增殖、抗体产生l                                          和超敏反应性疾病和超敏反应性疾病 （二）（二）￿ ￿TH1和和TH2细胞相互作用胞相互作用 （三）三）TH1和和TH2类型的逆型的逆转及其及其临床意床意义   某些疾病的发病机制与某些疾病的发病机制与TH1与与TH2之间失衡有关。

之间失衡有关l免疫偏离免疫偏离 T TH H H H1 1占优势，抑制占优势，抑制T TH H H H0 0向向T TH H H H2 2分化分化 T TH H H H2 2占优势，抑制占优势，抑制T TH H H H0 0向向T TH H H H1 1分化分化 T TH H H H1 1或或T TH H H H2 2的优先活化而导致不同类型的优先活化而导致不同类型免疫应答及其效应呈优势的现象免疫应答及其效应呈优势的现象称为称为免免疫偏离 T TH H H H1 1或或T TH H H H2 2细胞互为抑制细胞细胞互为抑制细胞  二、二、 B B细胞细胞的免疫调节的免疫调节   B细胞通过递呈抗原细胞通过递呈抗原                           产生抗体或形成抗原抗体复合物产生抗体或形成抗原抗体复合物 、、                               分泌细胞因子、分泌细胞因子、                                    调节免疫应答调节免疫应答l三、三、巨噬细胞巨噬细胞的免疫调节的免疫调节l1.吞吞噬噬消消化化能能力力强强的的Mφ(不不表表达达MHCⅡ类类分分子子)，抑制免疫应答。

抑制免疫应答l2.表表达达MHCⅡ类类分分子子的的Mφ对对吞吞入入的的抗抗原原，，在在加加工工处处理理中中可可调调节节抗抗原原的的量量，，使使免免疫疫应应答答恰恰如如其分l3.巨巨噬噬细细胞胞分分泌泌多多种种细细胞胞因因子子对对免免疫疫应应答答实实施施正负调节作用正负调节作用l4.活化的巨噬细胞对活化的巨噬细胞对NK细胞有双向调节作用细胞有双向调节作用l四、四、NKNK细胞细胞的免疫调节的免疫调节l1.早早期期可可清清除除与与抗抗原原接接触触的的APC，，以以维维持持适适宜宜的特异性免疫应答的特异性免疫应答l2.对对B细胞的功能有负调节作用细胞的功能有负调节作用l3.通通过过产产生生淋淋巴巴因因子子实实现现免免疫疫调调节节作作用用，，既既能能调节调节T、、B细胞的功能，又能增强细胞的功能，又能增强NK细胞活性细胞活性l五、五、细胞因子细胞因子的免疫调节作用的免疫调节作用l细胞因子通过合成分泌的相互调节、细胞因子通过合成分泌的相互调节、l                        受体表达的相互调控、受体表达的相互调控、l                       生物学效应的相互影响，生物学效应的相互影响，l                       而组成细胞因子网络。

而组成细胞因子网络l这这一一网网络络是是免免疫疫细细胞胞间间相相互互影影响响与与调调节节的的重重要要方方式l如：如：T-B、单核巨噬细胞与淋巴细胞之间、、单核巨噬细胞与淋巴细胞之间、l       许许多多免免疫疫细细胞胞还还可可通通过过分分泌泌细细胞胞因因子子产产生生自自身调节作用身调节作用          第五第五节￿￿￿￿免疫免疫调节学学说l一、独特性免疫网络学说一、独特性免疫网络学说l该该学学说说认认为为，，任任何何抗抗体体分分子子或或淋淋巴巴细细胞胞（（T、、B细细胞胞））的的抗抗原原受受体体上上都都存存在在着着独独特特型型（（Id））决决定定簇簇，，它它们们能能被被体体内内另另一一些些淋淋巴巴细细胞胞所所识识别别并并产生抗独特性抗体（产生抗独特性抗体（AId）l以以独特型与抗独特型独特型与抗独特型的相互识别为基础，免疫的相互识别为基础，免疫l系系统统内内部部构构成成“网网络络”联联系系，，通通过过Id和和AId相相互互识识别别、、相相互互刺刺激激和和相相互互制制约约对对免免疫疫应应答答进进行行调调节节l构成免疫网络结构的淋巴细胞有构成免疫网络结构的淋巴细胞有4种类型lARC即抗原反应细胞（与外来抗原结合）、即抗原反应细胞（与外来抗原结合）、l抗独特型组（识别抗独特型组（识别ARC的的Id，抑制，抑制ARC）、）、l内影像组（抗原受体上的内影像组（抗原受体上的Id与外来抗原同）与外来抗原同）l非非特特异异平平行行组组（（抗抗原原受受体体上上的的Id与与ARC的的Id同）。

同）二、二、独特型独特型- -抗独特型网络学说抗独特型网络学说Ag        Ab1 (Id)             Ab2 (AId)                       Ab3l该该网网络络系系统统有有两两个个作作用用：：一一是是针针对对抗抗原原产产生生相相应抗体，二是抑制抗体产生应抗体，二是抑制抗体产生l通通过过相相互互平平衡衡，，使使免免疫疫应应答答倾倾向向于于抑抑制制性性平平衡衡状态，以恢复正常的免疫稳定状态，以恢复正常的免疫稳定l  l应用独特型网络进行免疫干预应用独特型网络进行免疫干预l1. 应应用用抗抗原原内内影影像像所所具具有有的的结结构构特特点点，，通通过过诱诱导导产产生生Ab3，，增增强强机机体体对对抗抗原原的的特特异异性性应应答答（（抗感染免疫抗感染免疫）l2. 诱诱导导Ab2的的产产生生，，减减弱弱或或去去除除体体内内原原有有Ab1所介导的免疫应答，以所介导的免疫应答，以防治自身免疫病防治自身免疫病l三、免疫网络理论的应用意义三、免疫网络理论的应用意义l不仅对于免疫应答调节的理论研究具有重要意义，而且在传染病的预防、自身免疫病发病机理的研究和恶性肿瘤的治疗等应用方面也具有重要意义。

    三、三、凋亡凋亡对免疫应答的负反馈调节对免疫应答的负反馈调节 （一）（一）活化活化诱导的的细胞死亡和特异性免疫胞死亡和特异性免疫应答答 l1.Fas1.Fas和和FasLFasLlAICD AICD 即即FasFas受体分子启动的细胞凋亡受体分子启动的细胞凋亡l（（AICD) Fas(CD95)AICD) Fas(CD95)和和FasLFasL凋亡机制凋亡机制 FasL FasL +Fas→+Fas→死死亡亡信信号号转转导导→→细细胞胞特特征征性变化性变化→→细胞凋亡细胞凋亡l2.2.半胱天冬蛋白酶和细胞凋亡半胱天冬蛋白酶和细胞凋亡lFas+FasL FADDFas+FasL FADD活化活化 激活激活caspase8caspase8l→启动半胱启动半胱(C)(C)天冬天冬(asp)(asp)蛋白酶蛋白酶(-ase) (-ase) 的级联反应的级联反应l→→DNADNA片段化、染色质浓缩、胞膜泡化、片段化、染色质浓缩、胞膜泡化、细胞皱缩、凋亡小体形成细胞皱缩、凋亡小体形成l→→细胞裂解细胞裂解  （二）活化诱导的细胞死亡及其临床意义（二）活化诱导的细胞死亡及其临床意义lFas+FasLFas+FasL引发死亡信号的转导，是引发死亡信号的转导，是CTLCTL和和NKNK对对l靶细胞杀伤的机制之一靶细胞杀伤的机制之一。

l活化诱导的细胞死亡所发挥的负反馈效应具活化诱导的细胞死亡所发挥的负反馈效应具l有明显的克隆依赖性即清除的是受到抗原有明显的克隆依赖性即清除的是受到抗原l活化并发生克隆扩增的活化并发生克隆扩增的T T、、B B淋巴细胞淋巴细胞l这属于一类这属于一类高度特异性的生理性反馈调节高度特异性的生理性反馈调节lFasFas或或FasLFasL基因发生突变后，可因其产物无法基因发生突变后，可因其产物无法l配配接接而而不不能能启启动动死死亡亡信信号号转转导导，，反反馈馈调调节节难难以以奏效第六节￿神神经内分泌系内分泌系统与免疫与免疫调节l（一）神经内分泌系统对免疫的影响（一）神经内分泌系统对免疫的影响l1.1.免免疫疫器器官官和和组组织织有有交交感感神神经经、、副副交交感感神神经经和和肽肽能神经纤维的分布并受其支配能神经纤维的分布并受其支配l一一般般认认为为交交感感神神经经兴兴奋奋可可减减弱弱免免疫疫机机能能，，副副交交感感神经兴奋则作用相反神经兴奋则作用相反l2.2.免免疫疫细细胞胞膜膜上上或或胞胞内内有有众众多多激激素素、、神神经经肽肽和和神神经递质的特异性受体经递质的特异性受体l3.ACTH和和内内啡啡肽肽被被认认为为是是神神经经内内分分泌泌系系统统与与免免疫系统相互联系的信使和渠道。

疫系统相互联系的信使和渠道lACTH和和内内啡啡肽肽既既由由垂垂体体产产生生，，又又可可由由淋淋巴巴细细胞产生l4.神神经经细细胞胞尚尚能能产产生生许许多多细细胞胞因因子子作作用用于于免免疫疫系系统和神经内分泌系统统和神经内分泌系统l某些神经细胞还能通过某些神经细胞还能通过递呈抗原递呈抗原参与免疫应答参与免疫应答  （二）免疫系统对神经内分泌系统的影响（二）免疫系统对神经内分泌系统的影响l1. 免疫系统和神经内分泌之间在系统发育、功免疫系统和神经内分泌之间在系统发育、功l能表达上具有协调一致性能表达上具有协调一致性l2. 神经内分泌细胞膜上有细胞因子的受体神经内分泌细胞膜上有细胞因子的受体l总之，免疫系统与神经内分泌系统之间通过共总之，免疫系统与神经内分泌系统之间通过共l同的多肽分子相互联系、相互作用，形成复杂同的多肽分子相互联系、相互作用，形成复杂l的调节网络的调节网络l要求要求l掌握免疫调节的概念掌握免疫调节的概念l掌握掌握T、、B、、NK抑制性受体的意义抑制性受体的意义l掌握掌握T细胞的免疫调节作用细胞的免疫调节作用l熟悉熟悉PTK、、PTP在免疫调节中的作用在免疫调节中的作用l熟悉独特型网络调节、熟悉独特型网络调节、AICD的概念的概念l了解整体水平的免疫调节了解整体水平的免疫调节第第14章章 超超 敏敏 反反 应概概    述述l概念概念：致敏机体：致敏机体再次再次接受相同抗原（变应原）接受相同抗原（变应原）而产生的以生理功能紊乱和而产生的以生理功能紊乱和/ /或组织损伤为主或组织损伤为主的特异性免疫应答的特异性免疫应答( (病理性病理性) )。

l分类分类：： ⅠⅠ型（速发型型（速发型/ /过敏反应）过敏反应） 四型四型 ⅡⅡ型（细胞毒型型（细胞毒型/ /溶解型）溶解型） AbAb Ⅲ Ⅲ型（免疫复合物型）型（免疫复合物型） ⅣⅣ型（迟发型）型（迟发型） T TⅠⅠ型超敏反应型超敏反应过敏反敏反应病病 例例 某男，某男，1515岁岁l主诉：主诉：发热，咽痛发热，咽痛l诊断：诊断：急性扁桃体炎急性扁桃体炎l治疗：治疗：青霉素静脉滴注青霉素静脉滴注l处理经过：处理经过： 青霉素皮试弱阳，被误作阴性处理青霉素皮试弱阳，被误作阴性处理在静滴青霉素约半分钟，患者胸闷、气在静滴青霉素约半分钟，患者胸闷、气急、呼吸困难，随即抽搐、昏迷，抢救急、呼吸困难，随即抽搐、昏迷，抢救不及而死亡不及而死亡发生机制发生机制—l变应原初次刺激变应原初次刺激l特异性特异性IgEIgE产生产生lIgE IgE - FcεRⅠ- - FcεRⅠ- 细胞细胞 致敏状态致敏状态l致敏状态可维持数月至数年致敏状态可维持数月至数年致敏阶段致敏阶段IgEIgE结合结合FcεR-ⅠFcεR-Ⅰ            γγ β αγγ β αIgEAg发生机制发生机制—l相同变应原相同变应原再次再次刺激致敏机体刺激致敏机体l多价变应原多价变应原-IgE--IgE-细胞细胞lIgEIgE桥联，桥联，细胞膜细胞膜 FcεR-ⅠFcεR-Ⅰ交联交联l细胞活化，释放生物活性介质细胞活化，释放生物活性介质发敏阶段发敏阶段IgE IgE 桥联桥联AgAgIgEIgEγγγγβαβαγγγγββαα 血管血管l活性介质活性介质 靶器官靶器官 平滑肌平滑肌 黏膜腺体黏膜腺体 即刻相即刻相 延缓相延缓相发生机制发生机制—效应阶段效应阶段发生机制发生机制l致致敏敏阶阶段段——变变应应原原→机机体体→IgE→IgE-细细胞胞l发发敏敏阶阶段段——相相同同变变应应原原→致致敏敏机机体体→Ag-IgE-细细胞胞→细细胞胞膜膜稳稳定定性性下下降降，，通通透透性性增增加，细胞内颗粒脱出。

加，细胞内颗粒脱出l效效应应阶阶段段——释释放放多多种种生生物物活活性性介介质质→引引起起血血管管扩扩张张、、通通透透性性增增加加，，平平滑滑肌肌痉痉挛挛，，腺体分泌增加腺体分泌增加反反 应应 过过 程程 发生机制发生机制                          变应原变应原l参与成分参与成分 IgE IgE 肥大细胞、嗜碱粒细胞肥大细胞、嗜碱粒细胞 生物活性介质生物活性介质主要参与成分主要参与成分—l引起超敏反应的抗原引起超敏反应的抗原l活化活化TH2TH2、、B B细胞，诱生特异性细胞，诱生特异性IgEIgEl多种类、多途径多种类、多途径 ①①吸入吸入/ /接触接触: :花粉、螨类、异种动物蛋白等花粉、螨类、异种动物蛋白等 ② ②食入：动物蛋白、海产品等食入：动物蛋白、海产品等 ③ ③药物：青霉素、异种免疫血清药物：青霉素、异种免疫血清(TAT)(TAT)等等 变应原变应原主要参与成分主要参与成分—l产生部位产生部位l亲细胞抗体亲细胞抗体l特应性素质个体水平高特应性素质个体水平高lIgEIgE合成的调节合成的调节 ①①基因水平基因水平: MHC-Ⅱ: MHC-Ⅱ类基因类基因②②细胞水平细胞水平: : TH2TH2 正调正调③③分子水平分子水平: : IL-4IL-4（转换因子）（转换因子） 正调正调( (见上图）见上图）IgE主要参与成分主要参与成分—l肥大细胞、嗜碱性粒细胞肥大细胞、嗜碱性粒细胞l生物学活性生物学活性1.1.表面富含表面富含FCεRⅠ2.胞浆内含大量膜结合颗粒及脂质小体胞浆内含大量膜结合颗粒及脂质小体3.活化后可合成、释放多种生物活性介质活化后可合成、释放多种生物活性介质　　细胞细胞                                                                                                           vFCεRⅠⅠ 高高亲亲和和力力受受体体，，结构见左图。

结构见左图vFCεRⅡⅡ（（CD23））低低亲亲和和力受体      α              β             γ γ      ITAM主要参与成分主要参与成分—细胞细胞  v膜受体膜受体 （（FcεRFcεR））v细胞的活化细胞的活化1.1.活化条件活化条件 ：：IgEIgE桥联桥联——多价变应原与吸多价变应原与吸附在肥大细胞或嗜碱粒细胞上两个或两个附在肥大细胞或嗜碱粒细胞上两个或两个以上的以上的IgEIgE结合2.2.活化过程：机制不清活化过程：机制不清 3.3.活化结果活化结果: :合成和合成和 释放多种生物活性介质释放多种生物活性介质主要参与成分主要参与成分—细胞细胞主要参与成分主要参与成分—l嗜酸性粒细胞嗜酸性粒细胞1.ADCC→ 杀伤寄生虫等病原生物杀伤寄生虫等病原生物  2.吞噬颗粒吞噬颗粒 （（负调负调））3.释释放放组组胺胺酶酶,芳芳基基硫硫酸酸酯酯酶酶,磷磷脂脂酶酶D →破坏相应的生物活性介质破坏相应的生物活性介质(负调负调)4.释释放放主主要要碱碱性性蛋蛋白白,嗜嗜酸酸粒粒阳阳离离子子蛋蛋白白,过过氧氧化化物物酶酶等等 → 参参与与延延缓缓相相反反应应的的组组织损伤（织损伤（正调正调））细胞细胞主要参与成分主要参与成分—l作用作用 ① ①血管：扩张血管：扩张, ,通透性增加通透性增加 ② ②平滑肌：收缩平滑肌：收缩 ③ ③黏膜腺体：分泌增加黏膜腺体：分泌增加l种类种类 ① ①预存介质预存介质 ② ②新成介质新成介质活性介质活性介质主要参与成分主要参与成分—l预存介质预存介质 ① ①组胺（即刻相）组胺（即刻相） ② ②激肽原酶激肽原酶 激肽原激肽原→→缓激肽缓激肽 ③ ③类胰蛋白酶类胰蛋白酶( (似似C3C3转化酶转化酶) ) ④ ④ECF-A ECF-A 吸引嗜酸粒吸引嗜酸粒 活性介质活性介质主要参与成分主要参与成分—l新成介质新成介质 ① ①LTLT（白三烯）（白三烯）—晚期相（延缓相）晚期相（延缓相） 强烈而持久强烈而持久收缩支气管平滑肌收缩支气管平滑肌﹡﹡ ②PGD2 ②PGD2（前列腺素（前列腺素D2D2）） ③ ③PAFPAF（血小板活化因子）（血小板活化因子） ④ ④细胞因子：细胞因子：TNFTNF，，IL-1IL-1、、4 4、、6 6、、CSFCSF，，IL-5IL-5活性介质活性介质临床常见疾病临床常见疾病1.过敏性休克过敏性休克（药物、血清）（药物、血清）    （（1）药物过敏性休克）药物过敏性休克（（2）血清过敏症）血清过敏症2.呼吸道过敏反应：支气管哮喘、变应性鼻炎呼吸道过敏反应：支气管哮喘、变应性鼻炎3.胃肠道过敏反应胃肠道过敏反应4.皮肤过敏反应皮肤过敏反应 防治原则防治原则l避免接触变应原避免接触变应原l切断或干扰某个环节，终止发病切断或干扰某个环节，终止发病      1、找出变应原、找出变应原      2、皮肤试验、皮肤试验      3、特异性脱敏疗法、特异性脱敏疗法    异种免疫血清脱敏疗法异种免疫血清脱敏疗法    特异性变应原脱敏疗法特异性变应原脱敏疗法      4、药物治疗、药物治疗      5、免疫新疗法、免疫新疗法      ⅠⅠ型机制型机制             变应原变应原 特应性素质个体特应性素质个体 致敏机体致敏机体 IgE-IgE-细胞细胞 变应原变应原-IgE--IgE-细胞细胞 细胞活化细胞活化 释放生物活性介质释放生物活性介质 靶器官靶器官 初次初次再次小结小结—AgAgIgEIgEγγγγβαβαγγγγββααⅠⅠ型特点型特点l快快l逆逆lIgEIgEl再再l个个小结小结—ⅡⅡ型超敏反应型超敏反应            细胞毒型一、概念一、概念  由由IgG/IgM与靶细胞表面相应抗原结合后，与靶细胞表面相应抗原结合后，在在补体补体、、巨嗜细胞巨嗜细胞、、自然杀伤细胞自然杀伤细胞参与参与作用下，引起靶细胞（多为血细胞，少作用下，引起靶细胞（多为血细胞，少数为组织细胞）损伤。

又称数为组织细胞）损伤又称细胞溶解型细胞溶解型抗抗 原原1.细细胞胞固固有有抗抗原原  如如血血型型抗抗原原（（ABO、、Rh）、）、HLA抗原、肺抗原、肺/肾基底膜抗原肾基底膜抗原2.外外来来抗抗原原/半半抗抗原原吸吸附附在在细细胞胞上上  如如病病原原微生物、药物微生物、药物3.共同抗原共同抗原4.改变的自身抗原改变的自身抗原抗体（抗体（IgG/IgM）的溶）的溶细胞作用胞作用1.固定并激活补体裂解靶细胞固定并激活补体裂解靶细胞 MACC3a、、C5a等趋化因子等趋化因子 2.促进吞噬细胞的吞噬作用促进吞噬细胞的吞噬作用Ag-Ab-FCR-MΦ或或IC-3b-3bR-MΦ     IC-3b-3bR-红细胞（免疫黏附红细胞（免疫黏附 3.ADCC Ag-Ab-FCγR-Mφ、、NK、、N等非吞噬性杀伤靶等非吞噬性杀伤靶细胞细胞 4.导致靶细胞功能紊乱导致靶细胞功能紊乱（亢进／抑制）（亢进／抑制） 三、临床常见疾病三、临床常见疾病１、输血反应　１、输血反应　　血型不合引起　血型不合引起溶血性溶血性——多见ＡＢＯ不合的输血多见ＡＢＯ不合的输血非溶血性非溶血性——ＡＢＯ同型ＨＬＡ异型的多次反复输血ＡＢＯ同型ＨＬＡ异型的多次反复输血２、新生儿溶血症２、新生儿溶血症　　母母婴婴ＲＲｈｈ血血型型不不合合（（母母Rh-／／胎胎儿儿Rh+））母母由由于于输输血血、、流产、分娩等原因接受过流产、分娩等原因接受过Rh刺激刺激ABO血型不合（母血型不合（母O/胎儿胎儿A/B/AB）） 3、免疫性血细胞减少症、免疫性血细胞减少症 半抗原型半抗原型——药物过敏性血细胞减少症药物过敏性血细胞减少症 膜抗原改变型膜抗原改变型——自身免疫性溶血性贫血自身免疫性溶血性贫血 　　4、抗体针对交叉反应性抗原所致的疾病、抗体针对交叉反应性抗原所致的疾病 抗膜性肾小球肾炎（肾毒性抗膜性肾小球肾炎（肾毒性)    溶血性链球菌溶血性链球菌×肾小球肾小球基底膜基底膜  风湿病风湿病             A族溶血性链球菌族溶血性链球菌M蛋白蛋白×心肌细胞心肌细胞 5、抗受体病、抗受体病 Graves病病: LATS（（抗抗TSHR的的自自身身抗抗体体））与与TSHR长长期期结合导致甲状腺细胞分泌大量甲状腺素结合导致甲状腺细胞分泌大量甲状腺素重症肌无力（抑制型）重症肌无力（抑制型）ⅢⅢ型超敏反应型超敏反应     免疫复合物免疫复合物型一、概念一、概念                                                                      中中等等大大小小可可溶溶性性免免疫疫复复合合物物沉沉积积于于局局部部或或全全身身的的血血管管基基底底膜膜或或组组织织间间隙隙，，激激活活补补体体和和在在血血小小板板、、中中性性粒粒参参与与作作用用下下，，引引起起的的以以充充血血水水肿肿、、局局部部坏坏死死和和中中性性粒粒浸润为主的炎症反应和组织损伤。

浸润为主的炎症反应和组织损伤二、发生机制二、发生机制游离抗原游离抗原+IgG/IgM 中等大小免疫复合物（沉积）中等大小免疫复合物（沉积） 活化补体活化补体  吸引中性粒吸引中性粒  血小板参与血小板参与1抗抗 原原1.内源性：类风关病人变性内源性：类风关病人变性IgG、、SLE核抗原核抗原2.外源性：病原微生物、药物外源性：病原微生物、药物免疫复合物沉积条件免疫复合物沉积条件1.抗原持续存在抗原持续存在  2.免疫复合物大小免疫复合物大小: 中等大小中等大小(10000kd，，19s)  3.抗原、抗体比例抗原、抗体比例4.抗原、抗体理化特性抗原、抗体理化特性5.解解剖剖和和血血流流动动力力学学因因素素（（决决定定沉沉积积部部位位））  易易沉沉积积于于毛毛细细血血管管丰丰富富，，血血流流缓缓慢慢，，流流体体静静压压高的肾小球基底膜和关节滑膜等高的肾小球基底膜和关节滑膜等6.其它：血管活性胺类的作用其它：血管活性胺类的作用IC引起引起组织损伤和致病机制和致病机制1、补体、补体  C3a、、C4a、、C5a——过敏毒素过敏毒素C3a、、C5a、、C567——趋化因子趋化因子2、中性粒、中性粒  吞噬免疫复合物吞噬免疫复合物释放溶酶体酶释放溶酶体酶3、血小板、血小板  释放活性胺释放活性胺激活凝血过程形成微血栓激活凝血过程形成微血栓 三、临床常见疾病三、临床常见疾病（一）局部的免疫复合物病（一）局部的免疫复合物病1．．Arthurs反应反应  动物实验动物实验  局部出血、水肿、坏死局部出血、水肿、坏死2．类．类Arthurs如如IDDM患者反复注射胰岛素患者反复注射胰岛素三、临床常见疾病三、临床常见疾病（二）全身的（二）全身的免疫复合物病免疫复合物病1．血清病．血清病  原因：抗原（原因：抗原（TAT、、PC、、MCAb等）等）  初次、大量初次、大量抗体抗体+存留抗原存留抗原→中等免疫复合物中等免疫复合物1-2周周发热、皮疹、关节痛、淋巴结大、一过性蛋白尿发热、皮疹、关节痛、淋巴结大、一过性蛋白尿2．感染后肾小球肾炎．感染后肾小球肾炎3．结节性多动脉炎．结节性多动脉炎ⅣⅣ型超敏反应型超敏反应              迟发型型一、概念一、概念           由由效效应应T细细胞胞与与相相应应抗抗原原作作用用后后，，引引起起的的以以单单个个核核细细胞胞浸浸润润和和组组织织细细胞胞损损伤伤为为主主的的炎炎症症反反应应。

由由于于反反应应发发生生迟迟缓缓，，再再次次接接触触抗抗原原后后18-24h后后发发生生，，48-72h达达高峰，故称为高峰，故称为迟发型迟发型抗抗 原原1.胞胞内内寄寄生生物物：：如如胞胞内内寄寄生生菌菌、、病病毒毒、、真真菌菌、、寄生虫寄生虫2.细胞性抗原：如肿瘤细胞、移植抗原细胞性抗原：如肿瘤细胞、移植抗原T 淋巴淋巴细胞（胞（CD4+TH1、、CD8+TH2））1.致敏致敏T形成形成2.致敏致敏T引起炎症反应和细胞毒作用引起炎症反应和细胞毒作用CD4+TH1：： CD8+TC：：释放穿孔素、颗粒酶等特异性杀死靶细胞；释放穿孔素、颗粒酶等特异性杀死靶细胞；诱导靶细胞表达凋亡分子（诱导靶细胞表达凋亡分子（Fas）与）与TC表表面配体面配体FasL结合，诱导靶细胞凋亡结合，诱导靶细胞凋亡释放释放IL2——T增殖；增殖；IFNγ——APC-MHCⅡⅡ类抗原表达增加；类抗原表达增加；TNF——内皮内皮细胞表达黏附分子和趋化因子，单个核细胞表达黏附分子和趋化因子，单个核细胞自血管内迁出细胞自血管内迁出三、临床常见疾病三、临床常见疾病 1.传传染染性性迟迟发发型型超超敏敏反反应应 ：：如如结结核核病病——肺肺空空洞、干酪样坏死；麻风患者洞、干酪样坏死；麻风患者——皮肤肉芽肿皮肤肉芽肿2.接接触触性性皮皮炎炎：：局局部部红红肿肿、、硬硬结结、、水水泡泡、、剥剥脱脱性皮炎性皮炎3.同种异型移植排斥反应同种异型移植排斥反应4.部分自身免疫病部分自身免疫病l要求：要求：l掌握超敏反应的概念及主要型别。

掌握超敏反应的概念及主要型别l掌掌握握各各型型超超敏敏反反应应的的概概念念、、参参加加成成分分及及机制l掌握掌握I型超敏反应的防治原则型超敏反应的防治原则l熟悉各型超敏反应的临床常见疾病熟悉各型超敏反应的临床常见疾病  第十五章第十五章￿ ￿自身免疫和自身免疫和￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿自身免疫性疾病自身免疫性疾病（（￿ ￿Autoimmunity and Autoimmune disease））概概 述述概概 念念自自身身免免疫疫：：机机体体对对自自身身成成分分发发生生免免疫疫应应答答的的现象生生理理自自身身免免疫疫现现象象举举例例:①①正正常常人人血血清清中中多多种种针针对对衰衰老老、、死死亡亡细细胞胞的的自自身身抗抗体体; ②②MHC限限制制性性; ③③独特性免疫网络独特性免疫网络.自自身身免免疫疫病病：：因因自自身身免免疫疫应应答答而而产产生生自自身身组组织损伤或功能障碍，出现临床症状织损伤或功能障碍，出现临床症状 分分 类类Ø原发型原发型AID：原因不明，与遗传相关原因不明，与遗传相关v器官特异性器官特异性自身免疫病自身免疫病:特定器官特定器官,如胰岛素依赖性如胰岛素依赖性糖尿病，桥本氏甲状腺炎糖尿病，桥本氏甲状腺炎v非非器器官官特特异异性性自自身身免免疫疫病病:多多种种器器官官组组织织，，如如：：SLE,RAØ继发型继发型AID：与用药、外伤、感染有关，预后：与用药、外伤、感染有关，预后良好。

良好 常常见AIDlSLE(系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮)免疫学异常免疫学异常抗核抗体抗核抗体(ANA)        抗各种核酸和核蛋白抗体抗各种核酸和核蛋白抗体的总称的总称,是是SLE诊断指标之一诊断指标之一;还有其他的自身还有其他的自身抗体抗体(红细胞抗体、血小板抗体）及自身反应性红细胞抗体、血小板抗体）及自身反应性T.抗原抗原         凋亡细胞的崩解物凋亡细胞的崩解物机制机制         Fas/FasL途径缺陷途径缺陷常常见AIDlRA（类风湿性关节炎）（类风湿性关节炎）免疫学异常免疫学异常类风湿因子类风湿因子(RF)         针对变形针对变形IgGFC段的抗体段的抗体;IgM;几乎没有起致病作用几乎没有起致病作用,是诊断的重要参考指是诊断的重要参考指标标.免疫病理因素免疫病理因素TH1和和Mφ及所分泌的细胞因子是最关键的因素及所分泌的细胞因子是最关键的因素.治疗治疗大剂量化疗和自身造血干细胞移植联合治疗大剂量化疗和自身造血干细胞移植联合治疗.常常见AIDl重症肌无力重症肌无力免疫学异常免疫学异常抗抗AchR抗体抗体        与与N-M接头处接头处AchR结合，对结合，对此受体起封闭和破坏作用此受体起封闭和破坏作用,引起神经冲动不能传引起神经冲动不能传至肌肉至肌肉;IgG.常常见AIDl桥本氏甲状腺炎桥本氏甲状腺炎免疫学异常免疫学异常抗甲状腺球蛋白及抗甲状腺过氧化物酶的抗体抗甲状腺球蛋白及抗甲状腺过氧化物酶的抗体,有诊断价值，无免疫病理作用有诊断价值，无免疫病理作用.免疫病理因素免疫病理因素针对甲状腺过氧化物酶的自身针对甲状腺过氧化物酶的自身TlAddison’s病病lIDDM常常见AIDlGraves病病(甲亢甲亢)免疫学异常免疫学异常LATS         针对甲状腺上皮细胞表面针对甲状腺上皮细胞表面TSHR的的抗体抗体;IgG.l自身免疫性溶血性贫血和特发性血小板自身免疫性溶血性贫血和特发性血小板减少性紫癜减少性紫癜类型类型自身效应细胞自身效应细胞靶抗原靶抗原/靶细胞靶细胞常常 见见 疾疾 病病 ⅡⅡ型型超敏超敏反应反应抗血细胞表面抗血细胞表面 抗原的抗体抗原的抗体红细胞表面抗原红细胞表面抗原自身免疫性溶血性贫血自身免疫性溶血性贫血血小板表面抗原血小板表面抗原血小板减少性紫癜血小板减少性紫癜粒细胞表面抗原粒细胞表面抗原中性粒细胞减少症中性粒细胞减少症抗细胞表面抗细胞表面受体的抗体受体的抗体TSH受体（激动）受体（激动）毒性弥漫性甲状腺毒性弥漫性甲状腺神神经经肌肌肉肉接接头头乙乙酰酰胆碱受体（抑制）胆碱受体（抑制）重症肌无力重症肌无力胰岛素受体（激动）胰岛素受体（激动） 低血糖低血糖抗细胞外抗原抗细胞外抗原的自身抗体的自身抗体基底膜基底膜ⅣⅣ型胶原型胶原肺出血肾炎综合症肺出血肾炎综合症ⅢⅢ型型超超敏敏反应反应抗核抗体抗核抗体核抗原核抗原系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮抗变性抗体抗变性抗体变性变性IgG类风湿性关节炎类风湿性关节炎ⅣⅣ型型超超敏敏反应反应CD8＋＋CTL胰岛胰岛β细胞细胞胰胰 岛岛 素素 依依 赖赖 性性 糖糖 尿尿 病病（（IDDM））CD4＋＋Th1中中枢枢神神经经内内髓髓鞘鞘蛋蛋白白(MBP)小小鼠鼠实实验验性性变变态态反反应应性性脑脑脊脊髓髓膜炎（膜炎（EAE），多发性硬化症），多发性硬化症发生机制发生机制v隐蔽抗原隐蔽抗原的释放的释放体体内内某某些些抗抗原原与与免免疫疫系系统统在在解解剖剖学学位位置置上上处处于于隔隔离状态。

离状态相关疾病：相关疾病：v分子模拟分子模拟(交叉抗原交叉抗原)——有相似的抗原表位有相似的抗原表位链球菌链球菌 × 肾小球基底膜肾小球基底膜/心肌内膜心肌内膜       热休克蛋白热休克蛋白HSP × 多种组织多种组织相关疾病：相关疾病：发生机制发生机制v激激活活诱诱导导的的细细胞胞凋凋亡亡机机制制障障碍碍（（Fas/FasL基因缺陷或异常高表达）基因缺陷或异常高表达）1.靶细胞靶细胞Fas/FasL表达异常表达异常　胰岛　胰岛β细胞（细胞（Fas－）－）→（（Fas＋），受活化的＋），受活化的（（FasL＋）＋）CTL的攻击的攻击——IDDM　　 2.效应细胞（效应细胞（CTL、、NK）表达异常）表达异常    CTL等效应细胞表达的等效应细胞表达的Fas/FasL缺陷，效应细缺陷，效应细胞的凋亡受阻，不能自杀，而对自身组织的杀胞的凋亡受阻，不能自杀，而对自身组织的杀伤效应增强伤效应增强相关疾病：相关疾病：IDDM、、MS、桥本氏甲状腺炎等桥本氏甲状腺炎等 发生机制发生机制vMHCⅡ类分子表达异常类分子表达异常vTH旁路激活旁路激活改改变变的的自自身身抗抗原原和和交交叉叉抗抗原原提提供供新新的的载载体体，，激激活活相相应应的的新新的的TH克克隆隆，，取取代代已已耐耐受受的的TH，，为为B提供活化信号。

提供活化信号vTh1和和Th2功能失衡功能失衡  Th1↑——IFN↑IL-2↑—— 细细胞胞免免疫疫↑——器器官官特特异性自身免疫病，如异性自身免疫病，如IDDM，，MSTh2↑——IL-4,5,10,13↑——体液免疫体液免疫↑——全身全身性自身免疫病，如性自身免疫病，如SLE 自身免疫病的诊断和治疗原则自身免疫病的诊断和治疗原则诊断诊断特点特点：：Ø检测到自身抗体检测到自身抗体/自身反应性自身反应性TØ造造成成靶靶细细胞胞病病理理损损伤伤和和功功能能障障碍碍因因自自身身抗抗体体/自自身反应性身反应性TØ动物模型，可经血清动物模型，可经血清/致敏淋巴细胞被动转移致敏淋巴细胞被动转移Ø转归与自身免疫应答的强度有关转归与自身免疫应答的强度有关Ø反复发作，慢性迁延反复发作，慢性迁延Ø遗传倾向，多见女性遗传倾向，多见女性 治疗原则：治疗原则：Ø防治感染防治感染Ø抗抗炎炎:皮皮质质激激素素、、水水杨杨酸酸制制剂剂、、前前列列腺腺素素抑抑制制剂及补体拮抗剂等剂及补体拮抗剂等Ø免疫抑制：免疫抑制：CsA；；FK506Ø血浆置换血浆置换Ø口服自身抗原口服自身抗原    原理：口服免疫原，建立全身免疫耐受。

原理：口服免疫原，建立全身免疫耐受   应用：口服应用：口服 自身碱性髓鞘蛋白自身碱性髓鞘蛋白(MBP)→治疗治疗实验性变态反应性脑脊髓炎实验性变态反应性脑脊髓炎(EAE)ØT疫苗疫苗要求：要求：掌握自身免疫与自身免疫病的概念掌握自身免疫与自身免疫病的概念熟悉自身免疫病的分类、见的熟悉自身免疫病的分类、见的AID、、         自身免疫病的发病机制自身免疫病的发病机制第第￿ ￿十六十六￿ ￿章章￿￿￿￿免免￿ ￿疫疫￿ ￿缺缺￿ ￿陷陷￿ ￿病病￿￿￿￿（（￿ ￿Immunodeficiency disease, IDD ））￿概概 述述概概 念念由免疫系统中任何一个成分在发生和成由免疫系统中任何一个成分在发生和成熟过程中的熟过程中的缺失或功能不全缺失或功能不全而导致功能而导致功能障碍所引起的疾病障碍所引起的疾病分分 类类Ø原原发发性性(PIDD)和和继继发发性性(SIDD)——发发生生在在其其他他疾疾病病基基础础上上或或理理化化因因素素、、营营养养障障碍碍所所引引起起的的免免疫疫系系统统暂暂时时或或持持久久损损害害，，导导致致免免疫疫功功能能低低下Ø 体液体液ID、细胞、细胞ID、联合、联合ID、吞噬细胞、吞噬细胞ID和补体和补体ID 共同特征共同特征Ø 感染感染：反复性、持续性、严重性、进行性：反复性、持续性、严重性、进行性Ø肿瘤肿瘤：比同龄正常人群高：比同龄正常人群高100—300倍倍Ø 伴发自身免疫病伴发自身免疫病：比同龄正常人群高：比同龄正常人群高1000—10000倍倍Ø 临床表现复杂多样临床表现复杂多样Ø 遗传倾向：遗传倾向：1/3常染色体遗传，常染色体遗传，1/5性染色体遗传性染色体遗传Ø 发病年龄：发病年龄：50%以上从婴儿开始发病以上从婴儿开始发病 原原发性免疫缺陷病性免疫缺陷病(PIDD) 特点特点Ø遗传性遗传性(先天性先天性)，免疫细胞等发育缺陷，免疫细胞等发育缺陷Ø分分特特异异性性和和非非特特异异性性免免疫疫缺缺陷陷两两类类，，特特异性体液免疫缺陷为多异性体液免疫缺陷为多,占占50%Ø多发于婴幼儿多发于婴幼儿 原原发性性B B细胞缺陷胞缺陷     1、性联无丙球血症、性联无丙球血症（（Bruton综合症）综合症）      免疫学特征免疫学特征：血循环中缺乏成熟：血循环中缺乏成熟B细胞及各类细胞及各类Ig；；      发病机制发病机制：：BtK基因突变基因突变      临床表现临床表现：男婴（：男婴（6-8个月）多见，易患反复持久个月）多见，易患反复持久                            的化脓性细菌感染。

的化脓性细菌感染         2、选择、选择IgA缺陷病缺陷病     免疫学特征免疫学特征：：IgA、、SIgA含量低，余正常含量低，余正常     发病机制发病机制：尚不清临床表现临床表现：大多数患者无明显症状，预后良好大多数患者无明显症状，预后良好原原发性性B B细胞缺陷胞缺陷3、性联、性联HIM（高（高IgM综合症）综合症）免疫学特征免疫学特征：：IgM↑，，IgD→或或↑，，IgG、、IgA、、IgE↓发病机制发病机制：：CD40L基因突变，基因突变，T不表达不表达CD40L，，T-B    协同受阻，使协同受阻，使Ig类别转换障碍类别转换障碍临床表现临床表现：多为男性，反复胞外细菌感染和某些机会：多为男性，反复胞外细菌感染和某些机会    感染原原发性性T T细胞缺陷胞缺陷    1、先天性胸腺发育不全、先天性胸腺发育不全（（DiGeorge综合症）综合症）    发发病病机机制制：：妊妊娠娠早早期期第第Ⅲ、、Ⅳ咽咽囊囊神神经经嵴嵴发发育育       障碍障碍——胸腺上皮细胞发育不全胸腺上皮细胞发育不全     免疫学特征免疫学特征：：T数数↓，，B数数→，但，但Ab水平可能水平可能↓    临临床床表表现现：：易易发发生生胞胞内内寄寄生生菌菌、、病病毒毒、、真真菌菌感感       染染；；接接种种减减毒毒活活疫疫苗苗可可致致全全身身反反应应       甚至死亡。

甚至死亡     2、、T信号转导缺陷信号转导缺陷     联合免疫缺陷联合免疫缺陷l临床特征临床特征1.表现为严重、持久的病毒及机会性感染表现为严重、持久的病毒及机会性感染2.接种麻疹、牛痘、接种麻疹、牛痘、BCG等减毒活疫苗，可引等减毒活疫苗，可引起全身弥散性感染而致死起全身弥散性感染而致死3.多在多在1-2岁内死亡岁内死亡联合免疫缺陷联合免疫缺陷1、重症联合免疫缺陷病、重症联合免疫缺陷病（（SCID））可能机制可能机制vXSCID：：IL-2受受体体γ链链(γc)基基因因突突变变→T、、B细细胞胞分分化化发育成熟障碍发育成熟障碍v腺腺苷苷脱脱氨氨酶酶(ADA)或或嘌嘌呤呤核核苷苷磷磷酸酸化化酶酶(PNP)：：基基因因缺缺陷陷→dATP或或dGTP堆堆积积→T、、B细细胞胞分分化化发发育育中中毒毒受阻v MHC分子缺陷分子缺陷 TAP基因突变基因突变→Ⅰ类分子类分子↓→CD8+细胞功能缺陷细胞功能缺陷  CⅡTA/RFX5/RFXAP基因缺陷基因缺陷→Ⅱ类分子类分子↓→CD4+细胞功能缺陷细胞功能缺陷 联合免疫缺陷联合免疫缺陷2、毛细血管扩张性共济失调综合症、毛细血管扩张性共济失调综合症DNA修复缺陷修复缺陷3、伴湿疹血小板减少的免疫缺陷病、伴湿疹血小板减少的免疫缺陷病 （（WAS））WASP基因缺陷基因缺陷l吞噬细胞缺陷吞噬细胞缺陷l包括吞噬细胞数量减少或功能异常包括吞噬细胞数量减少或功能异常l（一）原发性粒细胞减少症（一）原发性粒细胞减少症l（二）吞噬细胞功能障碍（二）吞噬细胞功能障碍l1. 白细胞粘附缺陷白细胞粘附缺陷 l发发生生机机制制：：CD18基基因因突突变变，，使使整整合合素素β2亚亚单位（单位（CD18）表达障碍。

表达障碍l2. 慢性肉芽肿病慢性肉芽肿病  发生机制发生机制: 编码编码还原型辅酶还原型辅酶Ⅱ（（NADPH））氧化酶系统的基因缺陷氧化酶系统的基因缺陷l补体系统缺陷补体系统缺陷l1.1.补体固有成分缺陷补体固有成分缺陷 l2.2.补体体调节成分缺陷成分缺陷 l（（1 1））C CINHINH缺陷缺陷l（（2 2）衰）衰变加速因子（加速因子（DAFDAF）和）和CD59CD59缺陷缺陷l3.3.补体受体（体受体（CRCR）缺陷）缺陷 l第二节第二节 继发性免疫缺陷病继发性免疫缺陷病l一、引起继发性免疫缺陷的因素一、引起继发性免疫缺陷的因素l1 1．感染．感染 l2 2．恶性肿瘤．恶性肿瘤 l3 3．消化道吸收不良或营养不良．消化道吸收不良或营养不良l4 4．．长长期期使使用用免免疫疫抑抑制制刘刘、、细细胞胞毒毒药药物物和和某些抗生素某些抗生素 l二二、、继继发发性性免免疫疫缺缺陷陷病病- -艾艾滋滋病病（（AIDSAIDS））参见微生物学教材参见微生物学教材免疫缺陷病的治疗原则免疫缺陷病的治疗原则l抗感染抗感染  l免疫重建免疫重建      输入造血干细胞输入造血干细胞 l基因治疗基因治疗  l免疫制剂免疫制剂 输入输入Ig或免疫细胞或免疫细胞要求：要求： 掌握免疫缺陷病的概念和共同特征掌握免疫缺陷病的概念和共同特征 熟悉免疫缺陷病的分类、熟悉免疫缺陷病的分类、 熟悉原发性熟悉原发性B B细胞缺陷病、细胞缺陷病、T T细胞缺陷细胞缺陷病的种类。

病的种类 第十七章第十七章￿￿￿￿移植免疫移植免疫（（￿ ￿Transplantation Immunology ））l概念概念：：l采用组织、细胞替代丧失功能的组织、采用组织、细胞替代丧失功能的组织、l细胞或器官的方法称为细胞或器官的方法称为移植移植l 提提供供移移植植物物的的个个体体称称供供者者，，接接受受移移植植物物的的个体称为个体称为受者受者 l分类：分类：l(一一) 根据移植物在受者体内所植部位不同根据移植物在受者体内所植部位不同l 1. 原位移植原位移植 l 2. 异位移植异位移植   (二二) 根据供、受者间遗传背景的差异根据供、受者间遗传背景的差异 1、、自体移植自体移植(autograft)     2、、同种同基因移植同种同基因移植(syngraft)     3、、同种异基因移植同种异基因移植(allograft)：最常见：最常见     4、、异种移植异种移植(xenograft)   移植排斥：移植排斥：Rejection  同种异基因移植排斥主要是受者同种异基因移植排斥主要是受者T细胞介导的针细胞介导的针  对同种异型抗原的免疫应答对同种异型抗原的免疫应答。

 第一节第一节 同种异基因移植排斥反应机同种异基因移植排斥反应机理理本质本质——受者受者T细胞识别移植物表面同种异型抗原而发细胞识别移植物表面同种异型抗原而发                 生的免疫应答生的免疫应答       小鼠皮肤移植实验：小鼠皮肤移植实验：      A →A      -               A →B       +                区别区别“自己自己”与与“非己非己”      A → [B]     ++              记忆性记忆性      C →[B]     +                特异性特异性      A → B‘       ++               淋巴细胞可转移性淋巴细胞可转移性      A → D      -                 T介导介导       [B]   接接受受过过首首次次移移植植的的受受者者，，B‘  输输入入了了[B]的的T,  D T细细胞胞缺缺陷的裸鼠陷的裸鼠  移植抗原移植抗原——         主要是主要是共显性表达于移植物细胞表面共显性表达于移植物细胞表面                 MHC分子（移植成功几率与分子（移植成功几率与MHC分分                 子一致性呈正比）。

子一致性呈正比）       另：另：mHC   ABO   组织特异性抗原组织特异性抗原T T细胞的重要作用细胞的重要作用移移植植时时APC可可导导致致独独特特的的同同种种异异基基因因T细细胞胞应应答，并有两套不同来源的答，并有两套不同来源的APC参与免疫应答参与免疫应答 ►对同种对同种MHC抗原分子的超常反应性抗原分子的超常反应性T细细胞胞对对带带有有同同种种异异基基因因MHC抗抗原原分分子子的的细细胞胞，，可可直直接接产产生生增增殖殖反反应应和和细细胞胞毒毒效效应应其其反应性明显高于对病原生物的反应反应性明显高于对病原生物的反应►对供者对供者MHCMHC分子的识别分子的识别    1、直接识别：、直接识别：    受受者者T细细胞胞识识别别移移植植物物细细胞胞表表面面的的完完整整的的同种异型同种异型MHC分子    同同种种异异基基因因的的排排斥斥反反应应非非常常强强烈烈，，以以CTL的杀伤为主的杀伤为主    受者能识别单个同种异受者能识别单个同种异              识别一般抗原的识别一般抗原的     型型MHC分子的分子的T细胞数细胞数                      T细胞数细胞数    ＞＞＞＞交叉识别：交叉识别：    识识别别外外来来抗抗原原肽肽和和自自身身MHC分分子子所所形形成成的的表表位位的的T细细胞胞，，在在同同种种异异体体移移植植时时却却又又能能识识别别供供者者的的同同种种异异型型MHC分分子子与与肽肽所所形成的表位。

形成的表位2、间接识别：、间接识别：   受受者者T细细胞胞识识别别经经过过受受者者APC加加工工处处理理的的，，来来源源于于供供者者MHC分分子子-抗抗原原肽肽的的表表位位，，以以TH为主为主   3、、不同不同T细胞亚群识别不同类型同种异型细胞亚群识别不同类型同种异型MHC分子分子  混合白细胞反应混合白细胞反应(mixed leukocyte reaction, MLR)            是是T细胞识别外来细胞识别外来MHC产物的体外模型产物的体外模型同种异型同种异型MHC-Ⅰ类分子类分子 → CD8+T细胞细胞→杀伤效应杀伤效应                                               (CTL)同种异型同种异型MHC-Ⅱ类分子类分子 → CD4+T细胞细胞→分泌分泌CK                                                 (Th)  双功能双功能T细胞细胞P165同种异基因移植排斥反应的类型及机制￿￿￿(一一)     效应机制：效应机制：     1、、  CD4+细胞活化细胞活化 → 迟发型超敏反应迟发型超敏反应     2、、  CD8+CTL的直接杀伤的直接杀伤     3、、  Ag.Ab+C → Ⅲ型超敏反应型超敏反应(二二)  类型：类型： u超急性排斥：超急性排斥：Ⅲ型超敏反应，血管内凝血型超敏反应，血管内凝血u急性排斥：急性排斥：    (1) 急性体液排斥：急性体液排斥：Ⅲ型型 ，急性血管炎，急性血管炎(2) 急性细胞排斥：急性细胞排斥：CTL/Th/Mφ，急性间质炎，急性间质炎u慢慢性性排排斥斥：：Th/Mφ相相关关的的慢慢性性炎炎症症，，血血管管内内膜膜纤维化纤维化u 移植物抗宿主反应移植物抗宿主反应  (graft versus host reaction, GVHR) 同种异基因移植排斥反应的防治同种异基因移植排斥反应的防治(一一) 移植前组织配型：移植前组织配型：     （供者与受者（供者与受者HLA配型的规律）配型的规律）  1、、HLA-A，，HLA-B相配的位点越多，存活率相配的位点越多，存活率         越高越高  2、、HLA-DR是否匹配很重要是否匹配很重要  3、、受者受者HLA-DR的类型对移植物存活的影响的类型对移植物存活的影响           很大，它诱导很大，它诱导T 细胞应答细胞应答  4、、近交程度高人群间易相配近交程度高人群间易相配(二二) 免疫抑制免疫抑制  1、免疫抑制药：环孢素、免疫抑制药：环孢素A(CsA)、、FK506  2、抗炎：皮质激素，如考的松、抗炎：皮质激素，如考的松(三三) 诱导对移植物耐受诱导对移植物耐受 理想中，阻断信号转导，诱导凋亡等理想中，阻断信号转导，诱导凋亡等 要求：要求：掌握同种异基因移植排斥的本质。

掌握同种异基因移植排斥的本质熟悉熟悉T细胞对同种异基因的直接识别和间细胞对同种异基因的直接识别和间接识别接识别 熟悉同种异基因移植排斥反应的类型和熟悉同种异基因移植排斥反应的类型和 机制、防治机制、防治 第十八章第十八章￿￿￿￿肿￿ ￿瘤瘤￿ ￿免免￿ ￿疫疫（（￿ ￿Tumor Immunology ））   1、、  发展史：发展史：          本本世世纪纪初初（（1909年年Ehrich））研研究究者者发发现现从从一一个个动动物物移移植植至至另另一一动动物物的的肿肿瘤瘤，，通通常常在在宿宿主主体体内内仅仅生生长长很很短短的的时时间间即即被被清清除除，，设设想想肿肿瘤瘤细细胞胞可可能能存存在在与与正正常常组组织织不不同同的的抗抗原原及及其其诱诱发发的的抗抗肿肿瘤瘤免免疫疫应应答答，，从从而而建建立立肿肿瘤瘤免免疫疫的的概概念念，， 直直到到50年年代代才才发发现现肿肿瘤瘤特特异异抗抗原原，，60年年代代末末（（1967年年Burnet ））提提出出免免疫疫监监视视(immune surveilance)学学说说，，随随着着免免疫疫学学和和分分子子生生物物学学的的迅迅猛猛发发展展，，大大大大推推动动了了肿肿瘤免疫学的发展。

瘤免疫学的发展       2、肿瘤免疫学：、肿瘤免疫学：l   肿瘤的抗原性；肿瘤的抗原性；l   机体抗肿瘤免疫机制；机体抗肿瘤免疫机制；l   机体的免疫功能与肿瘤发生与发展的机体的免疫功能与肿瘤发生与发展的       关系；关系；l   肿瘤的免疫诊断和免疫防治肿瘤的免疫诊断和免疫防治 肿瘤抗原肿瘤抗原   一一.    定义：定义：        机机体体细细胞胞发发生生恶恶变变过过程程中中所所出出现现的的新新抗抗原和过度表达的抗原物质的总称原和过度表达的抗原物质的总称在在肿肿瘤瘤发发生生、、发发展展及及诱诱导导机机体体抗抗肿肿瘤瘤免免疫疫效效应应中中起起重重要要作作用用，，可可作作为为肿肿瘤瘤免免疫疫诊诊断断和和治疗的靶分子）治疗的靶分子）  二二.    分类分类  （一）根据肿瘤抗原特异性（一）根据肿瘤抗原特异性     1、、肿肿瘤瘤特特异异性性抗抗原原（（Tumor  specific antigen, TSA）：）：    某种肿瘤细胞表面所特有的新抗原（正常某种肿瘤细胞表面所特有的新抗原（正常细胞或其他肿瘤细胞无）用移植排斥的方细胞或其他肿瘤细胞无）用移植排斥的方法证实其存在，又称法证实其存在，又称TSTA。

     TSA只能被只能被CD8+CTL识别，不被识别，不被B细胞识细胞识    别，诱发别，诱发T细胞免疫应答细胞免疫应答       2、、肿肿瘤瘤相相关关抗抗原原（（Tumor  assosiated antigen ,TAA ）：）：     正正常常细细胞胞上上有有微微量量存存在在，，在在细细胞胞恶恶变变时时其其量量明明显显增增高高，，只只是是量量的的变变化化，，而而无无特特异性    TAA一般可被一般可被B细胞识别而产生抗体细胞识别而产生抗体              如胚胎抗原如胚胎抗原: AFP、、 CEA （二）根据肿瘤诱生和发生情况（二）根据肿瘤诱生和发生情况   1.理化因素诱生的理化因素诱生的TSA：：    由由化化学学致致癌癌剂剂或或放放射射线线所所诱诱生生的的肿肿瘤瘤抗抗原原，，   抗原性弱，高度的个体特异性（同一因素，不抗原性弱，高度的个体特异性（同一因素，不    同动物、不同部位，均有不同的抗原性）同动物、不同部位，均有不同的抗原性）                                               人类极少患此种抗原。

人类极少患此种抗原   2.病毒诱生的病毒诱生的TSA：：  病毒：病毒：          DNA-V：：EBV、、HPV、、HBV、、HSV           RNA-V：：HTLV-1、、HIV  机理：机理：病毒整合，作为癌基因或使细胞内病毒整合，作为癌基因或使细胞内              癌基因活化癌基因活化  特点：特点：抗原性强，无种属、组织特异性抗原性强，无种属、组织特异性    3.自自发发肿肿瘤瘤抗抗原原：：无无明明确确诱诱发发因因素素，，大大多多数数人人类肿瘤均为此，类肿瘤均为此，TSA和和TAA    4.胚胎抗原：胚胎抗原： 由胚胎组织产生的正常抗原，由胚胎组织产生的正常抗原，    出出生生后后极极微微量量存存在在，，当当细细胞胞恶恶变变时时又又大大量量合合成       分泌性：分泌性：AFP ←肝癌肝癌 正常正常4-10 ng/ml，，                                    非肝癌特异，睾丸、卵巢非肝癌特异，睾丸、卵巢,胃癌，胃癌，                                     肝硬肝硬 化、肝炎、化、肝炎、 孕妇均可增高。

孕妇均可增高       结合性：结合性：CEA←胃癌，正常小于胃癌，正常小于2.5ng/ml,                                     特异性更差，动态观察特异性更差，动态观察  机体抗机体抗肿瘤免疫机制瘤免疫机制l免疫监视功能：免疫监视功能：当免疫监视功能下降，当免疫监视功能下降，突变的恶性细胞不能被清除，则发生肿突变的恶性细胞不能被清除，则发生肿瘤，肿瘤生长又进一步损害免疫功能，瘤，肿瘤生长又进一步损害免疫功能，免疫监视功能已无能杀灭大量的瘤细胞，免疫监视功能已无能杀灭大量的瘤细胞，形成恶性循环形成恶性循环    1、体液免疫机制：、体液免疫机制：       （（1）） CDC：：IgM, IgG1,3       （（2）） ADCC：：IgG FcR(MΦ、、N、、NK)       （（3）） 抗体的调理作用：抗体的调理作用：     2、细胞免疫机制：、细胞免疫机制：   （（1））αβT细胞：细胞：Ø CD8+ TC/CTL（（肿肿瘤瘤肽肽-MHCⅠ-肿肿瘤瘤细细胞胞膜膜））→直直接杀伤接杀伤Ø CD4+ Th1 (肿瘤抗原肽肿瘤抗原肽-MHC-Ⅱ-APC膜）膜）→IFN-γ、、IL-2、、TNF等等CK，激活，激活Mφ、、NK、、CTL，也有一定，也有一定直接杀伤。

直接杀伤  （（2））γδT:   与与NK是抗肿瘤免疫监视功能的第一道防线是抗肿瘤免疫监视功能的第一道防线.（（3））NK细胞：细胞：   无肿瘤特异性和无肿瘤特异性和MHC限制性，在肿瘤早期起作用限制性，在肿瘤早期起作用.  (4)Mφ：：    有有Mφ浸润的肿瘤扩散率低，预后好浸润的肿瘤扩散率低，预后好 机制：机制：Ø直直接接杀杀伤伤：：活活化化的的Mφ有有肿肿瘤瘤特特异异性性，，选选择杀伤力极强（溶细胞酶、择杀伤力极强（溶细胞酶、NO）；）；Ø处理呈递抗原：处理呈递抗原：APC激活激活T细胞；细胞；ØADCC作用；作用；Ø释释 放放 细细 胞胞 因因 子子 ：： TNF、、 IL-1、、 IFN、、CSF（集落剌激因子）集落剌激因子）肿瘤免疫逃避机制肿瘤免疫逃避机制(一一)     肿瘤细胞方面：肿瘤细胞方面：v   肿瘤细胞的免疫原性弱及抗原调变肿瘤细胞的免疫原性弱及抗原调变v   肿瘤细胞表面肿瘤细胞表面“抗原覆盖抗原覆盖”或被封闭或被封闭v   MHCⅠ表达低下或缺失表达低下或缺失v   缺乏协同剌激分子缺乏协同剌激分子v   肿瘤抗原的加工、递呈发生障碍肿瘤抗原的加工、递呈发生障碍:LMP,TAPv   分分泌泌免免疫疫抑抑制制因因子子：：AFP、、转转化化生生长长因因子子（（TGF）、）、IL-10等等(二二)   宿主方面：宿主方面：        免疫功能低下、耐受、缺陷、失调免疫功能低下、耐受、缺陷、失调 免疫学治免疫学治疗原原则1、特异性主动免疫疗法：、特异性主动免疫疗法：①①   瘤苗：灭活、减毒（消除致瘤性）瘤苗：灭活、减毒（消除致瘤性）②②   肿瘤抗原疫苗肿瘤抗原疫苗:TAA/TSA,HSP/肽复合体肽复合体③③   病毒疫苗病毒疫苗④④   抗独特性抗体：抗独特性抗体：     TSA→McAb→抗独特性抗体（内影像）抗独特性抗体（内影像）⑤⑤   DNA疫苗疫苗⑥⑥   APC疫苗疫苗 2、特异性被动免疫疗法：、特异性被动免疫疗法：   ①①免疫导向治疗：导向放疗、导向化疗、导向免疫导向治疗：导向放疗、导向化疗、导向                        毒素疗法（蓖麻毒素，白喉毒素）毒素疗法（蓖麻毒素，白喉毒素）   ②②过继免疫疗法：活化的免疫过继免疫疗法：活化的免疫 细胞细胞                                   （供者（供者/自身）自身）   淋巴因子激活的杀伤细胞（淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK））   肿瘤浸润淋巴细胞（肿瘤浸润淋巴细胞（TIL））  3、非特异免疫治疗：、非特异免疫治疗：（（1）主动：卡介苗、短小棒状杆菌、酵母多糖）主动：卡介苗、短小棒状杆菌、酵母多糖                       等。

等2）被动：细胞因子（）被动：细胞因子（IL-2、、TNF、、INF））  4、基因疗法、基因疗法 要求要求掌握肿瘤抗原的定义及分类、掌握肿瘤抗原的定义及分类、掌握的名词：掌握的名词：TSA、、TAA、、AFP、、                         TSTA熟悉机体抗肿瘤免疫的机制及肿瘤熟悉机体抗肿瘤免疫的机制及肿瘤的免疫逃避机制的免疫逃避机制第二十章第二十章￿￿￿￿免疫免疫预防防和免疫治和免疫治疗l问题：问题：l1.1.你知道注射你知道注射“乙肝疫苗、卡介苗、白白破三乙肝疫苗、卡介苗、白白破三联疫苗联疫苗”的目的是什么？机制？属于何种免疫的目的是什么？机制？属于何种免疫？？l2.2.你知道注射你知道注射“丙球、胎盘球蛋白、抗毒素、丙球、胎盘球蛋白、抗毒素、IL-2IL-2、、IFNIFN”的目的是什么？机制？属于何种的目的是什么？机制？属于何种免疫？免疫？l3.3.注射疫苗和注射丙球等制剂获得免疫力的方注射疫苗和注射丙球等制剂获得免疫力的方式各有什么特点？式各有什么特点？l4 4．请你举一个实例说明何时使用疫苗、何时．请你举一个实例说明何时使用疫苗、何时使用丙球等制剂？理由及注意事项使用丙球等制剂？理由及注意事项。

第一节第一节    免疫预防免疫预防l特异性免疫获得方式：特异性免疫获得方式：  自然免疫自然免疫l                                           人工免疫人工免疫l根据特异性免疫应答的原理，采用人工根据特异性免疫应答的原理，采用人工方法将方法将Ag/Ab制成各种制剂，制成各种制剂，接种于人体接种于人体，，使其使其产生产生/获得特异性免疫力获得特异性免疫力，达到预防，达到预防某些疾病的目的某些疾病的目的人工免疫人工免疫人工人工主动主动免疫免疫 ：用疫苗或类毒素等抗原接种：用疫苗或类毒素等抗原接种         机体，使之产生特异免疫，从而预防感机体，使之产生特异免疫，从而预防感         染的措施染的措施 人工人工被动被动免疫免疫 ：用抗体或细胞因子等制剂，：用抗体或细胞因子等制剂，         使之获得特异免疫，以治疗或紧急预使之获得特异免疫，以治疗或紧急预         防感染的措施防感染的措施      人工主动免疫生物制剂：1 1 1 1、、、、 疫苗疫苗疫苗疫苗种类种类死疫苗死疫苗活疫苗活疫苗制剂性状制剂性状杀死病原体杀死病原体毒力减弱（无毒）毒力减弱（无毒）的活病原体的活病原体接种次数及量接种次数及量2-3次，用量大次，用量大（间隔（间隔7-10天）天）1次，用量小次，用量小稳定性稳定性稳定，易保存稳定，易保存稳定性差，不易稳定性差，不易保存保存副作用副作用无毒力回复突变无毒力回复突变有毒力回复突变有毒力回复突变   2、类毒素、类毒素（接种（接种2次，吸收缓慢，间隔次，吸收缓慢，间隔4-6周）周）外毒素外毒素  0.3-0.4%甲醛甲醛  类毒素类毒素         如：百如：百-白白-破精致吸附类毒素破精致吸附类毒素    3、新型疫苗、新型疫苗    1）亚单位疫苗：提取有效免疫原成分。

亚单位疫苗：提取有效免疫原成分                 (减少不良反应，排除致癌的可能性）减少不良反应，排除致癌的可能性）                 如如HA、、NA，，HBSAg    2）合成肽疫苗：人工合成抗原肽合成肽疫苗：人工合成抗原肽    （无需培养微生物，可大量生产，无致（无需培养微生物，可大量生产，无致         癌、返祖的危险性）癌、返祖的危险性） 3）基因工程疫苗）基因工程疫苗图示：编码免疫原基因图示：编码免疫原基因→载体载体→体内体内              ↓           酵母菌、大肠杆菌（体外培养）酵母菌、大肠杆菌（体外培养）如：重组抗原疫苗、重组载体疫苗、如：重组抗原疫苗、重组载体疫苗、DNA疫苗、疫苗、            转基因植物疫苗转基因植物疫苗 人工主动免疫注意事项1.接种对象：接种对象：凡免疫力差、与病原体接触机会多、凡免疫力差、与病原体接触机会多、疾病危害大、流行地区易感者疾病危害大、流行地区易感者2.接种剂量、次数和间隔时间接种剂量、次数和间隔时间（计划免疫程序表）（计划免疫程序表）3.接种途径：接种途径：皮内、皮下、吸入、口服皮内、皮下、吸入、口服4.接种后反应：接种后反应：24h内局部红肿、疼痛、淋巴结大；内局部红肿、疼痛、淋巴结大；全身发热、头痛、恶心，数天恢复。

全身发热、头痛、恶心，数天恢复5.禁忌症禁忌症：高热、急性传染病、严重心血管病、自：高热、急性传染病、严重心血管病、自身免疫病、免疫缺陷病身免疫病、免疫缺陷病人工被动免疫生物制品：人工被动免疫生物制品：抗毒素抗毒素(antitoxin)：外：外/类毒素类毒素→马马→Ab丙种球蛋白：丙种球蛋白：人特异性人特异性Ig：：（含高效价特异性抗体且超敏反应发生率低）（含高效价特异性抗体且超敏反应发生率低）   来源来源①①恢复期病人恢复期病人/含高效价特异性抗体供血者血浆，含高效价特异性抗体供血者血浆，                    ②②接种疫苗接种疫苗/类毒素的免疫者血浆类毒素的免疫者血浆人工被动免疫注意事项：人工被动免疫注意事项：1.注意防止超敏反应注意防止超敏反应2.早期和足量早期和足量3.不滥用丙球：应用范围不滥用丙球：应用范围——易感人群、患者易感人群、患者免疫治疗免疫治疗    概念：概念：应用免疫制剂或调节剂，人为纠正免疫异应用免疫制剂或调节剂，人为纠正免疫异                  常状态    分类（作用机制）：分类（作用机制）：    1、、 免疫增强疗法免疫增强疗法           免疫抑制疗法免疫抑制疗法    2、、 特异性免疫治疗特异性免疫治疗           非特异性免疫治疗非特异性免疫治疗    3、主动免疫治疗：主动增强，、主动免疫治疗：主动增强，“苗苗”，直接作用，直接作用      被动免疫治疗：被动增强，抗体、免疫效应被动免疫治疗：被动增强，抗体、免疫效应                                    细胞、小分子免疫肽，细胞、小分子免疫肽，                                    间接作用，过继免疫间接作用，过继免疫   一一 特异性主动免疫治疗特异性主动免疫治疗二二 特异性被动免疫治疗特异性被动免疫治疗三三 非特异性免疫治疗非特异性免疫治疗四四 过继性细胞免疫治疗过继性细胞免疫治疗五五 免疫抑制疗法免疫抑制疗法六六 免疫重建免疫重建特异性主动免疫治疗特异性主动免疫治疗定义：定义：利用抗原性疫苗对机体进行免疫接           种，诱导产生特异性免疫应答或免           疫耐受，达到治疗目的。

特点：特点：见效慢，维持时间长作用：作用：预防传染病、抗肿瘤           如：卡介苗、乙肝V多肽疫苗、                   流感V亚单位疫苗、肿瘤疫苗特异性被动免疫治疗特异性被动免疫治疗定义：定义：输入特异性免疫效应物质，使机体立即              获得某种特定的免疫力，以达到治疗目的特点：特点：见效快，维持时间短作用：作用：紧急预防和治疗传染病、抗肿瘤           如：破伤风、白喉抗毒素，                   肿瘤特异性McAb（免疫导向疗法）非特异性免疫治疗非特异性免疫治疗定义：定义：采用非特异性免疫调节剂来调节机体免             疫功能失衡的状况，以达到治疗或辅助              治疗的目的BRM：：（生物应答调节剂）             调节机体免疫功能，抵抗病原微生物或             癌细胞的侵袭免疫增强剂免疫增强剂——肿瘤、免缺肿瘤、免缺1、化学药物：、化学药物： 左旋咪唑左旋咪唑→T↑NK↑，西咪替丁，西咪替丁→Ts↓2、、微生物制剂：微生物制剂： BCG、短小棒状杆菌、短小棒状杆菌→Mφ↑→CK↑3、、 多糖类以及中草药：灵芝多糖类以及中草药：灵芝过继性细胞免疫治疗过继性细胞免疫治疗定义：定义：将自体或同种异体的免疫细胞，经体外激活诱导增殖后输给患者，使其获得免疫效应细胞，在体内发挥作用，达到治疗疾病的作用。

活化的免疫细胞（供者活化的免疫细胞（供者/自身）自身）        淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK，Lymphokine activated killercells）        肿瘤浸润淋巴细胞（TIL，Tumor infiltrating lymphocyte）          免疫抑制疗法免疫抑制疗法定义：定义：用人工方法减弱或抑制对机体不利的免              疫应答，用于移植排斥反应和自免方法：方法：免疫抑制剂、放射线照射等  免疫抑制剂免疫抑制剂1、 细胞毒药物：环磷酰胺（CTX）、氨甲喋呤2、 激素及抗淋巴细胞抗体→影响抗原识别、处理、递呈3、 真菌代谢产物：环孢素A(CsA)、FK506                            →影响细胞因子合成4、 中药：雷公藤免疫重建免疫重建定义：定义：将免疫功能正常个体的造血干细胞或淋             巴干细胞，移植给免疫缺陷个体，使后             者的造血能力、免疫功能全部或部分得             到恢复方法：方法：骨髓移植、脐血干细胞移植作用：作用：治疗免疫缺陷病、白血病、再障。