生药的质量控制.ppt

生药的质量控制及质量标准研究向大雄药品质量标准评价项目药品质量标准是国家对药品质量规 格及检验方法所作的技术规定，是 药品生产、经营、使用、检验和管 理部门共同遵循的法定依据®优良的药品质量标准®应该能够保证控制药品的安全性和有效性®能够起到促进药品质量提高的作用®对药品质量标准就有必要进行科学地评价®药品质量标准的“质量”主要指所选项目的科学性与合 理性；®各项目指标（限度规定）的科学性与合理性两个方面 ®药品质量标准的“质量”不仅需要从药品质量标准本身 去评价，还需要从药品质量标准的起草工作中研究水 平的高低去评价®药品质量标准的“质量”体现了制订者在药物分析领域 和相关学科领域中的水平2.1 原料（药材）的质量标准-1®中药材的法定标准有药典标准、卫生部 部颁标准和省、自治区、直辖市的标准 前二者为国家药品标准，后者为地方药品 标准®2.1.1 所用药材必须符合质量标准®当新颁布的标准与旧标准不同或国家标准与地方 标准不同时，应满足前者如赤芍，1995年版药 典以分光光度法测定芍药总苷含量，并规定不少 于2%，而2000年版药典以高效液相法测定芍药苷 含量，限度定为不少于1.8%。

目前则应以2000年 版药典为准2.1 原料（药材）的质量标准-2®2.1.2 多基原药材应限定品种 不同品种的药材质量 差异往往较大，如葛根、黄柏、柴胡等为保证药品质 量同一、稳定，应限定品种2000年版药典已在这方面 作了一些增订如葛根，有野葛、粉葛之分，二者所含 葛根素可相差几倍或几十倍为恰当评价其质量，现规 定野葛含葛根素不得少于2.4%，粉葛含葛根素不得少于 0.3%更应引起注意的是，有些原列在同一名称项下的 多基原药材，由于各自所含的化学成分不同，新版药典 已将其分别收载如五味子，1995年版药典五味子项下 收载五味子Schisandra chinensis(Turcz.) Baill.和华中五 味子S.sphenanthera Rehd.et Wils,而新版药典则作为2个 品种分别收载，即五味子、南五味子2.1 原料（药材）的质量标准-3®2.1.3 药材应固定产地 药材质量常因产地不同而变化较大，因此，新药所 用的药材应固定产地一些研制单位仅引用文献说明产 地，而并非实际产地，常会使实验数据发生变化，影响 结果的判断随着指纹图谱的逐步实施，固定药材产地 会更显出其重要性。

®2.1.4 炮制方法应符合规定须炮制的药材，其炮制方法应符合药典规定或各地 规定的炮制规范如有特殊要求，亦可自拟炮制方法及 炮制品的规格标准但此方法应合理，并能满足大生产 的需要某些申报资料中出现五味子去皮、全蝎去钩和 足等炮制方法，显然大生产不可行，应改进®2.1.3 药材应固定产地 药材质量常因产地不同而变化较大，因此，新药所 用的药材应固定产地一些研制单位仅引用文献说明产 地，而并非实际产地，常会使实验数据发生变化，影响 结果的判断随着指纹图谱的逐步实施，固定药材产地 会更显出其重要性®2.1.4 炮制方法应符合规定须炮制的药材，其炮制方法应符合药典规定或各地 规定的炮制规范如有特殊要求，亦可自拟炮制方法及 炮制品的规格标准但此方法应合理，并能满足大生产 的需要某些申报资料中出现五味子去皮、全蝎去钩和 足等炮制方法，显然大生产不可行，应改进2.1 原料（药材）的质量标准-3生物质量的控制与生药 质量标准的制订 ®一、生物质量控制的依据®目前我国生药质量控制主要依据三级标准，即 一级为国家药典标准；二级为局（部）颁标准 ；三级为地方标准 （一）、国家药典®第一部《中国药典》1953年版由卫生部编印发行。

®《中国药典》1963年版于1965年由卫生部公布施行®《中国药典》1977年版自1980年1月1日起执行®《中国药典》1985年版自1986年4月1日起执行®《中药药典》1990年版自1991年7月1日起执行®《中国药典》1995年版自1996年4月1日起执行®《中国药典》2000年版自2000年7月1日起执行®《中国药典》2005年版自2005年7月1日起执行2（局）部颁标准及地方标准®《中华人民共和国卫生部药品标准》中 药材（第一册）收载了101种，于1991年 12月10日颁布执行®目前已经颁布40余册（含中成药）®各省、自治区、直辖市标准®湖南省中药材标准（1993年版）二、生药质量控制的主要内容及方法®植物类生药检查：根据生药的具体情况确定对 质量有影响的检查项目，其质量控制内容如下： 如杂质、水分、总灰分、酸不溶性灰分、膨胀度 、水中不溶物、重金属、砷盐、吸收度、色度等 如可能混有其他有害物质，应酌情检查，如农 药残留量等®动物生药检查：动物类生药含较多水分，易霉 坏变质，故多规定水分检查其他如总灰分、重 金属、砷盐杂质等检查可根据具体情况考虑®矿物类生药检查：检查重金属、砷盐、镁盐、 铁盐、锌盐、干燥失重等项目。

®限量检查：是指常规检查项目，多数生 药均可使用，即共性内容®定量检查：是指与生药临床疗效直接相 关的项目即个性内容，如：有效成分的 含量，生物活性的强度等二、生药质量控制的主要内容及方法（一） 生药质量的限量控制®1. 水分含量测定®（1） 烘干法®（2） 甲苯法®（3） 减压干燥法® 2．灰分含量测定：生药的灰分测定分为总灰分测定 及酸不溶性灰分测定所谓总灰分，是指生药本身经过 灰化后遗留的不挥发性的无机成成以及生药表面附着的 不挥发性无机成分的总和；酸不溶性是指总灰分中加 10%盐酸处理，得到不溶于10%盐酸的灰分®测定酸不溶性灰分能较准确地表明生药中外来杂质®3． 浸出物的测定®（1）水溶性浸出物的测定®（2）醇溶性浸出物的测定®（3）醚溶性浸出物的测定®4.挥发油测定®5.有害物质的控制®(1) 农药残留量测定，如中国药典2000年版规定，甘草、黄芪含 有机氯农药残留量六六六（总BHC）不得过百万分之零点二， 滴滴涕（总DDT）不得过百成分之零点二；五氯硝基苯（PCNB ）不得过成万分之零点一®(2) 重金属：常以铅盐计®(3) 砷盐检查®(4) 其他有害物质的检查：黄曲霉菌、活螨®(5) 杂质®6.药用部分比例：为保证药品质量，有的生药需规定药 用部分的比例。

例如穿心莲规定穿心莲叶不得低于35%®7.酸败度（二） 生药质量的定量控制®1. 以化学成分为对象®2. 化学成分的定量分析®(1) 含量测定方法选择®(2) 含量测定方法选定®1) 提取条件的选定®2) 分离、纯化®3) 测定条件的选择®4) 线性关系的考察®5) 测定方法的稳定性试验®6) 精密度试验®7) 重复性试验®8) 回收率试验®9) 样品测定 ®(3)含量限（幅）度的制定®3. 生物检定生药质量标准的制定®名称、汉语拼音、药材拉丁名，按中药命名原则要求制定®来源:来源包括原植（动、矿）物的科名、中文名、拉丁学 名、药用部分、采收季节和产地加工等，矿物药包括矿物的类 、族、矿石名或岩石名、主要成分及产地加工®性状:®鉴别®检查®浸出物测定®含量测定®炮制®性味与归经、功能与主治、用法与用量、注意与贮藏等项， 根据该药材研究结果制订®有关质量标准的书写格式，参照现行版《中国药典》 影响生药质量的因素®生药品种对品质的影响 ®植物生长发育对生药品质的影响 ®植物的遗传与变异因素对生药品质的影 响 ®环境因素对生药品质的影响 ®其他因素一、生药品种对品质的影响 ®枳实和枳壳：它们的植物基源涉及4种植物，即枸橘Poncirus trfoliate(L.)Raf、宜昌橙Citrus ichangensis、酸橙C.auratlumL.和香橙 C.junos Sieb.ex Tanaks。

来源不同的枳壳和枳实质量因种而异枳实中有 效成分辛弗林和N-甲酪胺的含量，枸桔最低（均分0.017%），酸橙最高（ 分别为0.068%和0.025%），总黄酮含量后者比前者几乎要高1倍®柴胡：传统品种有南北之分，柴胡Bupleurum chinense DC.为北柴胡， 狭叶柴胡B.scozoneri-folium Willd.为南柴胡，现已发现柴胡属植物种类甚多 ，根多数入药，云南产的多枝柴胡B.polyc-lonum、韭叶柴胡萝卜 B.kunmingense、泸西柴胡B.luxiense的皂苷含量均比正品北柴胡高1倍以上 ®金银花：以往只收载忍冬Lonicera japonica Thunb，为正品，例如在中 南地区灰毡毛忍冬L.macranthoides Hand.-Mazz、红腺忍冬L.hypoglauca Miq.的花蕾含量最高，分别为12%和10%左右，而产于山东的忍冬花蕾只有 5.6%红腺忍冬、山银花L.confusa DC.和毛花柱忍冬L.dasystyla Rehd.的 花蕾与传统正品忍冬同等入药®钩藤：钩藤(Uncaria rhynhcophylla (Miq. ) Jacks) ;大叶钩藤(Uncaria macrophylla Wall. ) ;毛钩藤 (Uncaria hirsuta Havil. ) ; 华钩藤(Uncaria sinensis (Oliv. ) Havil) ; 无柄果钩藤(Uncaria sessilifructs Roxb) 。

二、植物生长发育对生药品质的影响 ®从黄花蒿Artemisia annua L.分离出的抗疟有效 成分青蒿素，其含量随株和叶的生长发育程度而 改变同一时间采集几株青蒿，按上、中、下分 成三段，取其叶分别测定青蒿素的含量，结果上 部为0.60%，中部为0.55%，下部为0.26%，植 物顶尖部为（1/4）可以达0.96% ®玄参：根、侧根、须根、地上部分含量不一致®钩藤：多年生、当年生、老叶、嫩叶、侧枝含 量差别大三、植物的遗传与变异因素对生药品质的影响 ®植物会产生种内次生代谢产物的多型性，又称化学变种（ chemovarietas）或化学型（chemo-types）毛莨科的小唐 松草Thalic-trum minus 的生理变种B，动物实验表明，其降 血压效果显著，而生理变种A就无此效果这种差异是由化 学成分不同所致，在生理变种B中含唐松草拉宾（thalirabine ）和唐松草西宾（thalira-cebine）两种具降血压活性的生物 碱®蛇床Cnidium monnieri(L).Guss.种内香豆素成分的变化与 其他地理分布具有相关性，或将蛇床分为3个化学型：®类型1：以蛇床子素和线型呋喃香豆素为主要成分；分布于福建、浙 江、江苏等亚热带常绿阔叶林区域。

®类型2：以角型呋喃香豆素为主要成分；分布于辽宁、黑龙江、内蒙 古等温带针阔混交林区域®类型3：蛇床子素、线型和角型呋喃香豆素同时存在，属于混合的过 渡类群；分布于河南、河北、山西等暖温带落叶阔叶林区域的过渡 地带 四、环境因素对生药品质的影响-1 ®不同的植物种类要求的生态环境不同，有的以光或温度 或土壤为主导因子®光照对药用植物活性成分积累的影响：光是植物光合作 用的主要因子，也是影响各种化学成分在植物体内积累的 首要因素颠茄露天栽培阿托品含量为0.703%，而荫蔽条 件下栽培含量为0.380%红车轴草在向阳与背阳含量有差 异®环境温度对药用植物活性成分积累的影响：温度的改变 能影响植物体内酶的活性和生化反应速度，从而影响植物 的生长发育和有效成分的形成颠茄、秋水仙、欧乌头 Aconitum napellus、紫花洋地黄和欧薄荷Mentha plperlta 等植物的有效成分含量都与年平均温度成正的相关性 ®降水量对药用植物活性成分积累的影响：降水量与环 境的湿度和土壤含水量密切相关在大陆温暖干旱自然 条件下。