关于fda抗肿瘤化药和生物制剂临床研究终点指标指导原则(草案)简介(二).doc

摘要：该指导原则（草案）由FDA于2005年4月公开征求意见，其所涉及的主要内容反映 了目前FDA就抗肿瘤药物在临床试验中如何选择和评价终点指标的一个倾向，从中可为我国 抗肿瘤新药（包括中药新药）研发思路提供参考木部分主要就该指导原则（草案）中讨论的有关终点指标试验设计问题及附录进行介绍 正文：根据相关法律，FDA批准新药上市必须是基于“充分口良好对照研究”的有效性证据的充分 支持法规对“充分且良好对照研究”的定义是“研究必须与一个对照组进行有效比较、必 须就药物的疗效提供足够充分的评价”（见21CFR314. 126）以下我们将讨论关于支持药 物上市的肿瘤临床试验设计的几个问题1. 单臂研究在随机盲法对照试验中，最可靠的有效性论证方法是对一个有临床意义的终点指标显示出有 统计学茅异的改善在特定条件下其它方法也可取得成功假设无效治疗和主要肿瘤的消退 在未接受治疗的患者中很少发生（历史对照），FDA有时会接受在单臂研究中所观察到的0RR （客观M答率）和应答期，以此作为支持加速批准共或常规批准（例如，当观察到有许多完 全应答或当药物毒性降低到最小或适度时）的充分依据与这种方法的成功性相比，试图显 示出对生存期、进展期或无进展生存期等时问一事件终点指标有改善的历史性对照试验的证 据很少能令人信服地支持药物批准，除非当治疗能证实生存期结果与历史经验形成鲜明对比 （如睪丸癌、急性白血病）。

然而在多数案例中，这些结果在研究人群中的变化并非一直可 以被预测；例如，所伴随的支持治疗或肿瘤评估的次数和方法上的变化部可以由于场所或治 疗期间的变化而不同因此，在这些时间一事件终点指标的比较中通常需要一个同步对照（尤 其在随机试验中），否则如上所述，疗效将被夸大2. 非劣效论证研究设计非劣效（NI）试验的目的是通过一个预计值來论证一个新药的效力不低于一个标准物的已知 效果（Temple and Ellenberg, 2000, Placebo-Controlled Trials and Active- Control Trials in the Evaluati on of New Treat me nts, Part 1: Ethical and Scie ntific Issues, Ann Intern Med, 2000 Sep 19; 133（6）:455-63）0在新药研究中非劣效界值不得超出对照 药的范围，这个界值将用于规范这种差异当不观察这个效果时（新研究中没有设置一个非 治疗组），这个效果就必须是假设基于对具有确切作用的对照药的早期研究如果一个新药 远低于非劣效界值则表明其根木无效。

在多数案例中，非劣效界值并非设置的是100%的对 照药效果，而是其中的一部分（如50%）,因此研究需要表明这个受试药至少保留有50% 的对照药效果非劣效性试验也存在许多困难，它基于历史性数据来确定阳性对照药治疗效应的预期效应大 小在许多情况下，不存在对照药充分的历史数据而且，关键的假设在于过去所观察到的 阳性对照药治疗效应也将在新研究中的当前人群中被观察到这种假设很难得到支持，当试 验结果儿乎从未等同过时（虽然可以评价对照药在历史和非劣效性试验人群中的应答率作为 可比性措施）就理想而言，阳性对照线治疗效应的估计值大小应基于对历史研究进行全血 的meta-分析，并与非治疗比较重新证实其作为对照药的有效性然而在肿瘤研究中，通常 缺乏与非治疗对照进行比较的疗效信息Meta-分析的变化将反映在非劣效界值的选择上 但是目前可能很少有有助于估计治疗效应的随机对照试验数据，因而对对照治疗效应的估计 是没有基础的而且，试验中的一些并发事件，特别是对照的交叉可能使得非劣效生存期分 析（产生的偏倚导致结果没有差异）无效非劣效设计为了得出有意义的结论通常要求许多 病例即使提到这些复杂问题，我们强烈建议申请人应及早和FDA讨论非劣效性试验设计。

由于非劣效性试验设计、操作和分析上的困难，使得一个单一的非劣效试验很少能提供充分 的有效性证据来支持药品批准当一个新的治疗与现有可用治疗方法相比存在毒性差异时，它有可能围绕非劣效性研究问题 通过进行附加研究、相对于标准治疗增加新药或安慰剂/非治疗来进行设计如果这个目标 是显示新的治疗毒性小于现有治疗（但仍然有效），这将不大可能为了证实采用标准治疗 药物的生存期获益同样被受试药具有，那么非劣效性设计就不可避免但是如果已经证实标 准药物治疗与生存获益关联不大，那么非劣效性研究的解释很困难或不可能而且，这个非 劣效性试验的效应大小被严禁夸大3. 非治疗对照和安慰剂对照在一个肿瘤研究中对受试者不给予抗肿瘤药物治疗是不符合伦理要求的，但是在一定条件 下，它又是可以被接受的例如，癌症的早期阶段，当标准化方案允许不予以治疗时，将新 药与非治疗对照进行比较是可以被接受的当所有的患者接受了标准化治疗并加用其它治疗 或受试药时，这个方法在所谓的加载试验中不是一个伦理问题在没有有效治疗的难控制疾 病情况下，对照组仅采用最好的支持治疗是可以被接受的由于盲法的需要，安慰剂（外观 相同的非活性对照药）通常用在非治疗对照组中。

对于细胞毒类抗肿瘤药，因为公认的毒性 高反应率盲法很难实施，但是许多低毒新药应增加盲法试验4. 在联合治疗中药物的独立疗效因为上市批准通常是针对单个药•物制剂而不是一个联合治疗药物，支持常规批准的临床试验 需要分离出受试药的有效性所需证据不仅要显示用法的有效性，而且也要证明该用法中新 药的冇效性一个方法就是用预先讨论好的加载试验來证实川药方案中新药的单独有效性 有时发展的早期所见到的临床疗效可以被用于确定药物在用药方案中的作用，特别是如果联 合治疗比任一个独立成份更有效我们推荐在1期结束或2期结束时与FDA 一起开会讨论这 些问题5. 放疗保护剂和化疗保护剂试验设计放疗保护剂和化疗保护剂是专门川于减轻放疗或化疗毒性的药物这些药物的试验评价通常 有两个目标第一个是评价保护剂是否达到预期减轻抗肿瘤治疗中的毒性目的第二个试验 目的是确定保护剂是否危及抗肿瘤效应，除菲这个保护机理和抗肿瘤的作用机理亳不相关（如减轻恶心呕吐的止吐药，其机理在于作用中枢神经受体）因为两试验组问的抗肿痫活 性比较是一个非劣效性比较，为达到该日的需要求大量的患者通常需要又一个研究来证实 这个发现在两组中研究同一个药物的情况下，将来一个关键的问题退ORR能否被认为是比 较药物活性和获益的一个充分的终点指标。

附录1.肿瘤观察数据采集我们建议需就观察肿瘤数据进行以下几点重要考虑：•治疗前基线访视期间，CRF表和电了数据证明目标人群疾病损害的一致性像疾病损害的 冋顾性证明很不可靠•肿瘤损害可以独特的字母或数字来表示注意区分同一解剖位置发生的多个肿瘤，并应和 基线以及随访期观察的肿瘤匹配•要有一套机制确保随访期间关键时间的全部数据收集CRF表应保证每次随访对所有受试 者病情进行评估，并应采用同样的影像学/观测方法来完成所要求的全部检测至关重要・CRF表包含的数据领域提示是否每次访视需进行身体扫描•当肿瘤损害已经完全消除时应被记为“0”否则，损害消失不能区别于缺失值・随访期检查应允许对初始的以及新部位的疾病所带来的新损害进行及时检测新损害的出 现和部位应记录在CRF表中并被转化为电子数据至关重要附录2. PFS分析中需考虑的问题研究方案和统计分析计划(Statistical Analysis Plan, SAP)应详细描述无进展生存期(PFS) 的主要分析当决定进展状况时，它包括一个详细的终点指标描述、用于评价肿瘤的可接受 的形态学特征以及为了使偏倚最小化的过程，如一个独立的终点指标复审委员会程序。

重要 的是需详细说明评价试验中的预期问题和评价结论是否被支持的1个或2个次要分析以下 方面是需考虑重要因素：•进展期的定义：生存分析用确切的死亡口期但是在PFS分析中，这个确切的进展口期是 未知的以下有两种方法定义这个用于PFS分析的己记录进展期(Progression Date , PDate)1. 第一个方法是指定PDate为第一次公告进展的时间・由于进展基于新的损害，PDate是最初观察到新损害的口期・由于进展基于对总体目标人群损害的观察，PDate是目标人群损害的最后观察或放射性评 价口期(如果在不同的时间进行多次评价)如果在一个治疗组中放射性评价进行得更早或更频繁，这个方法可以引起组间偏倚2. 另一个方法是将PDate定义为在所有放射性评价完成后(共同证明进展)即按计划进行 临床访视的I I期虽然这个方法提供了一个不太准确评价真正进展日期的方法，但两组间的 这个错误是均衡的，其组间偏倚被最小化・审查口期的定义：审查口期定义适用于终止或脱落数据前未被证明进展的患者在这些患 者中，审杏口期定义为经充分评价进展状态的最终口期一个可行的方法是采用完成最示评 价的H期但是在进展判定中，多种放射性检测被评价。

另一个可认同的方法是根据这些放 射评价所采用的临床访视日期•一个充分的PFS评价定义：在无进展证据的患者中，PFS审查通常依赖于最后的充分的肿 瘤评价口期一个构成充分的肿瘤评价的定义包括有足够的目标损害评价和评价非目标损害 以及搜寻新损害的足够的放射性检测•部分缺失肿瘤数据的分析：当数据在足够的肿瘤评价访视中部分缺失时，分析计划应当描 述计算进展状态的方法例如缺失的目标损害值将被结转吗？•完全缺失肿瘤数据：没有数据被收集的访视评价有时紧随着出现死亡或显示出有进展的访 视评价；在其它情况下后续评价显示没有进展至于后者，研究中继续患者和继续监测进展 证据看似可以被接受但是这个方法依靠示续事件区别对待缺失数据并反映信息审查因此 另一个可能性是当只有一次随访缺失时支持包括有示续PFS评价数据的主要分析，但是当有 两个或更多的随访缺失时应进行审查数据为评价潜在缺失值效应，统计分析计划(SAP) 详述主要和次要的PFS分析至关重要脱落原因应被具体体现在决定审查稈序和进展状态 例如就主要研究而言，因为未被证实的临床进展、抗肿瘤治疗的改变或体力状态的恶化而离 开研究的患者应在最麻充分的刖|瘤评价被审查。

次要的敏感分析会将这些脱落视为进展事 件•不可测量疾病的进展：当适当的时候，进展标准应用每一个评价形态特征的方法进行描述(如CT扫描、骨扫描)如有必要，通过一个盲态的复审委员会去核实无法测量疾病的证 明进展扫描并有助于FDA进行确证非常重要•可疑损害：有时新的损害被认为可疑一条法则需被提供用于随访这些损害和在分析时对 进展状态的划分例如访视1 一个可疑的放射性检杏结果在访视3就可能被证实为一个新的 肿瘤方案和分析计划需阐明进展时间是否是访视1或访视3就很重要附录3. PFS分析实例表敏感分析在决定PFS分析是否足够充分中可能有用不同的敏感分析被记录在详细说明怎样 确定进展事件口期和进展口期的审查口期的表格中接下来的三个表格以三个不同的敏感性 分析为例：a.表A代表一个仅包括经很好证明和能证实的进展事件的敏感分析其它数据被审杏表 A进展日期为：•仅基于由独立复审委员会（Independent Review Committee , IRC）核实放射性评价临 床进展不被认为是一个进展终点•第一次被记录到刖|瘤进展的时间・当患者临近随访时的死亡时间两次或更多的缺失随访后发生死亡，但在最后一次随访时 应被审查。

表A. PFS1 （包括仅已证实的进展）情形进展或审杏口期结果没有基线肿瘤评价随机选择审查在两次预定访视期间经证实的进 展早期：•显示新损害的放射性评价L1期（如果进展基于新的损害）， 或•所。