乳腺癌及其癌前病变的抗血管生成疗法.ppt

一、血管生（形）成在肿瘤发生、发一、血管生（形）成在肿瘤发生、发一、血管生（形）成在肿瘤发生、发一、血管生（形）成在肿瘤发生、发 展及转移中的作用展及转移中的作用展及转移中的作用展及转移中的作用 已知肿瘤的形成是多步、多击、渐进和复杂已知肿瘤的形成是多步、多击、渐进和复杂已知肿瘤的形成是多步、多击、渐进和复杂已知肿瘤的形成是多步、多击、渐进和复杂的过程，在此过程中血管生成起着十分重要的作的过程，在此过程中血管生成起着十分重要的作的过程，在此过程中血管生成起着十分重要的作的过程，在此过程中血管生成起着十分重要的作用新生血管生成之前，瘤细胞体积多不超过用新生血管生成之前，瘤细胞体积多不超过用新生血管生成之前，瘤细胞体积多不超过用新生血管生成之前，瘤细胞体积多不超过2-2-3 3mmmm3 3，，，，其所需氧和营养由细胞外基质通过弥散其所需氧和营养由细胞外基质通过弥散其所需氧和营养由细胞外基质通过弥散其所需氧和营养由细胞外基质通过弥散渗透方式提供，但此时所得营养极其有限，肿瘤渗透方式提供，但此时所得营养极其有限，肿瘤渗透方式提供，但此时所得营养极其有限，肿瘤渗透方式提供，但此时所得营养极其有限，肿瘤的生长极为缓慢或不增长，可长期处于的生长极为缓慢或不增长，可长期处于的生长极为缓慢或不增长，可长期处于的生长极为缓慢或不增长，可长期处于“ “休眠状休眠状休眠状休眠状态态态态” ”或原位癌状态。

对人体几乎没有什么危害或原位癌状态对人体几乎没有什么危害或原位癌状态对人体几乎没有什么危害或原位癌状态对人体几乎没有什么危害 一定条件下，由于肿瘤的旁分泌作用产生多一定条件下，由于肿瘤的旁分泌作用产生多一定条件下，由于肿瘤的旁分泌作用产生多一定条件下，由于肿瘤的旁分泌作用产生多种血管生成肽以及微环境的多种细胞因子的作用，种血管生成肽以及微环境的多种细胞因子的作用，种血管生成肽以及微环境的多种细胞因子的作用，种血管生成肽以及微环境的多种细胞因子的作用，血管内皮细胞开始增殖并形成新的毛细血管一血管内皮细胞开始增殖并形成新的毛细血管一血管内皮细胞开始增殖并形成新的毛细血管一血管内皮细胞开始增殖并形成新的毛细血管一旦有新生血管形成，肿瘤所需氧和营养由血管灌旦有新生血管形成，肿瘤所需氧和营养由血管灌旦有新生血管形成，肿瘤所需氧和营养由血管灌旦有新生血管形成，肿瘤所需氧和营养由血管灌注提供，肿瘤呈不可控制的生长、增殖并沿新生注提供，肿瘤呈不可控制的生长、增殖并沿新生注提供，肿瘤呈不可控制的生长、增殖并沿新生注提供，肿瘤呈不可控制的生长、增殖并沿新生血管转移，对人体形成严重危害。

可以认为，如血管转移，对人体形成严重危害可以认为，如血管转移，对人体形成严重危害可以认为，如血管转移，对人体形成严重危害可以认为，如果没有足够的新生血管，就没有肿瘤的生长、发果没有足够的新生血管，就没有肿瘤的生长、发果没有足够的新生血管，就没有肿瘤的生长、发果没有足够的新生血管，就没有肿瘤的生长、发展和远处转移展和远处转移展和远处转移展和远处转移 上述推断已由多位学者以动物实验加以证实上述推断已由多位学者以动物实验加以证实上述推断已由多位学者以动物实验加以证实上述推断已由多位学者以动物实验加以证实FolkmanFolkman将肿瘤移植于兔角膜，在未接通角膜血将肿瘤移植于兔角膜，在未接通角膜血将肿瘤移植于兔角膜，在未接通角膜血将肿瘤移植于兔角膜，在未接通角膜血管之前，肿瘤并不增大，一旦与血管接通，管之前，肿瘤并不增大，一旦与血管接通，管之前，肿瘤并不增大，一旦与血管接通，管之前，肿瘤并不增大，一旦与血管接通，10-1510-15天内肿瘤体积增大天内肿瘤体积增大天内肿瘤体积增大天内肿瘤体积增大100100倍说明肿瘤的生长依赖倍说明肿瘤的生长依赖倍说明肿瘤的生长依赖倍。

说明肿瘤的生长依赖于血管生成于血管生成于血管生成于血管生成 还有实验证明，如将癌细胞或癌前病变（如还有实验证明，如将癌细胞或癌前病变（如还有实验证明，如将癌细胞或癌前病变（如还有实验证明，如将癌细胞或癌前病变（如乳腺上皮非典型增生）组织移植于兔角膜，都能乳腺上皮非典型增生）组织移植于兔角膜，都能乳腺上皮非典型增生）组织移植于兔角膜，都能乳腺上皮非典型增生）组织移植于兔角膜，都能刺激形成新生血管，而移植正常组织则无此种反刺激形成新生血管，而移植正常组织则无此种反刺激形成新生血管，而移植正常组织则无此种反刺激形成新生血管，而移植正常组织则无此种反应说明肿瘤及癌前病变有刺激血管生成的作用说明肿瘤及癌前病变有刺激血管生成的作用说明肿瘤及癌前病变有刺激血管生成的作用说明肿瘤及癌前病变有刺激血管生成的作用二、肿瘤血管生成的基本过程及其主二、肿瘤血管生成的基本过程及其主二、肿瘤血管生成的基本过程及其主二、肿瘤血管生成的基本过程及其主 要影响因素：要影响因素：要影响因素：要影响因素： 1、血管生成的基本过程：、血管生成的基本过程：正常生理条件正常生理条件正常生理条件正常生理条件下，血管生成过程受到机体的严格控制，仅在胚下，血管生成过程受到机体的严格控制，仅在胚下，血管生成过程受到机体的严格控制，仅在胚下，血管生成过程受到机体的严格控制，仅在胚胎发育，损伤修复等极少数情况下开放。

而肿瘤胎发育，损伤修复等极少数情况下开放而肿瘤胎发育，损伤修复等极少数情况下开放而肿瘤胎发育，损伤修复等极少数情况下开放而肿瘤的血管生成失去了控制，肿瘤周围宿主原有血管的血管生成失去了控制，肿瘤周围宿主原有血管的血管生成失去了控制，肿瘤周围宿主原有血管的血管生成失去了控制，肿瘤周围宿主原有血管在多种促血管生成因子影响下，向肿瘤内长入芽在多种促血管生成因子影响下，向肿瘤内长入芽在多种促血管生成因子影响下，向肿瘤内长入芽在多种促血管生成因子影响下，向肿瘤内长入芽状分支，状分支，状分支，状分支， 其过程主要有：在瘤细胞产生多种蛋白水解其过程主要有：在瘤细胞产生多种蛋白水解其过程主要有：在瘤细胞产生多种蛋白水解其过程主要有：在瘤细胞产生多种蛋白水解酶作用下，宿主原有毛细血管基底膜被降解，血酶作用下，宿主原有毛细血管基底膜被降解，血酶作用下，宿主原有毛细血管基底膜被降解，血酶作用下，宿主原有毛细血管基底膜被降解，血管内皮细胞向肿瘤方向移动、增殖，随后形成管管内皮细胞向肿瘤方向移动、增殖，随后形成管管内皮细胞向肿瘤方向移动、增殖，随后形成管管内皮细胞向肿瘤方向移动、增殖，随后形成管状结构毛细血管芽，向肿瘤内延伸，逐渐形成血状结构毛细血管芽，向肿瘤内延伸，逐渐形成血状结构毛细血管芽，向肿瘤内延伸，逐渐形成血状结构毛细血管芽，向肿瘤内延伸，逐渐形成血管腔，后者还彼此融合形成血管袢，在其周围沉管腔，后者还彼此融合形成血管袢，在其周围沉管腔，后者还彼此融合形成血管袢，在其周围沉管腔，后者还彼此融合形成血管袢，在其周围沉积基底膜成分，并被管周细胞包绕，成为比较成积基底膜成分，并被管周细胞包绕，成为比较成积基底膜成分，并被管周细胞包绕，成为比较成积基底膜成分，并被管周细胞包绕，成为比较成熟的毛细血管，然后血流贯通。

熟的毛细血管，然后血流贯通熟的毛细血管，然后血流贯通熟的毛细血管，然后血流贯通 但是，肿瘤诱发的新生毛细血管结构异常，但是，肿瘤诱发的新生毛细血管结构异常，但是，肿瘤诱发的新生毛细血管结构异常，但是，肿瘤诱发的新生毛细血管结构异常，排列紊乱，基底膜不完整，管壁很薄癌细胞容易排列紊乱，基底膜不完整，管壁很薄癌细胞容易排列紊乱，基底膜不完整，管壁很薄癌细胞容易排列紊乱，基底膜不完整，管壁很薄癌细胞容易通透而穿入血管内这种特殊的血管结构是肿瘤通透而穿入血管内这种特殊的血管结构是肿瘤通透而穿入血管内这种特殊的血管结构是肿瘤通透而穿入血管内这种特殊的血管结构是肿瘤细胞容易进入血流细胞容易进入血流细胞容易进入血流细胞容易进入血流, ,发生远处转移的重要解剖基发生远处转移的重要解剖基发生远处转移的重要解剖基发生远处转移的重要解剖基础 肿瘤血管生成的全过程，受到机体神经内分肿瘤血管生成的全过程，受到机体神经内分肿瘤血管生成的全过程，受到机体神经内分肿瘤血管生成的全过程，受到机体神经内分泌等因素的影响，也受到肿瘤细胞和肿瘤基质细泌等因素的影响，也受到肿瘤细胞和肿瘤基质细泌等因素的影响，也受到肿瘤细胞和肿瘤基质细泌等因素的影响，也受到肿瘤细胞和肿瘤基质细胞表达的生长因子调控。

胞表达的生长因子调控胞表达的生长因子调控胞表达的生长因子调控 2、血管生成相关因子：、血管生成相关因子： 可分为血管生成促进和抑制因子两类：可分为血管生成促进和抑制因子两类：可分为血管生成促进和抑制因子两类：可分为血管生成促进和抑制因子两类：（（（（1 1）血管生成促进因子：）血管生成促进因子：）血管生成促进因子：）血管生成促进因子： ①①①①血管内皮细胞生长因子（血管内皮细胞生长因子（血管内皮细胞生长因子（血管内皮细胞生长因子（VEGFVEGF）：）：）：）：它是它是它是它是活力最强，最具代表性的促血管生成因子，按其活力最强，最具代表性的促血管生成因子，按其活力最强，最具代表性的促血管生成因子，按其活力最强，最具代表性的促血管生成因子，按其所含氨基酸数目可分成所含氨基酸数目可分成所含氨基酸数目可分成所含氨基酸数目可分成4 4种不同的蛋白质分子，种不同的蛋白质分子，种不同的蛋白质分子，种不同的蛋白质分子，包括包括包括包括VEGFVEGF121121、、、、VEGFVEGF165165、、、、VEGFVEGF189189和和和和VEGFVEGF206206，，，，VEGFVEGF165165是主要的存在形式是主要的存在形式是主要的存在形式是主要的存在形式。

VEGFVEGF基因的表达基因的表达基因的表达基因的表达与低氧分压，多种细胞因子（与低氧分压，多种细胞因子（与低氧分压，多种细胞因子（与低氧分压，多种细胞因子（EGFEGF、、、、TGF-βTGF-β、、、、KGFKGF等），细胞的分化和转化有关近有报告雌等），细胞的分化和转化有关近有报告雌等），细胞的分化和转化有关近有报告雌等），细胞的分化和转化有关近有报告雌激素可诱导激素可诱导激素可诱导激素可诱导VEGFVEGF基因表达基因表达基因表达基因表达 VEGFVEGF最主要的功能是促进血管内皮细胞的最主要的功能是促进血管内皮细胞的最主要的功能是促进血管内皮细胞的最主要的功能是促进血管内皮细胞的分裂，由于其受体只存在于血管内皮细胞，故对分裂，由于其受体只存在于血管内皮细胞，故对分裂，由于其受体只存在于血管内皮细胞，故对分裂，由于其受体只存在于血管内皮细胞，故对其他类型细胞，几乎无促分裂作用其他类型细胞，几乎无促分裂作用其他类型细胞，几乎无促分裂作用其他类型细胞，几乎无促分裂作用VEGFVEGF的功的功的功的功能是通过其受体（能是通过其受体（能是通过其受体（能是通过其受体（VEGFRVEGFR））））介导，目前已知介导，目前已知介导，目前已知介导，目前已知VEGFRVEGFR至少有三种，至少有三种，至少有三种，至少有三种，VGEFVGEF1 1、、、、VEGFVEGF2 2、、、、VEGFVEGF3 3，，，，前二者都是酪氨酸激酶，与前二者都是酪氨酸激酶，与前二者都是酪氨酸激酶，与前二者都是酪氨酸激酶，与VEGFVEGF结合后可诱结合后可诱结合后可诱结合后可诱导导导导1111种以上的蛋白质磷酸化。

缺氧在种以上的蛋白质磷酸化缺氧在种以上的蛋白质磷酸化缺氧在种以上的蛋白质磷酸化缺氧在VEGFRVEGFR基基基基因的表达中也有重要作用近有报告，因的表达中也有重要作用近有报告，因的表达中也有重要作用近有报告，因的表达中也有重要作用近有报告，TGF-βTGF-β对对对对VEGFRVEGFR有负调节作用有负调节作用有负调节作用有负调节作用 ②②②②其他尚有成纤维细胞生长因子（其他尚有成纤维细胞生长因子（其他尚有成纤维细胞生长因子（其他尚有成纤维细胞生长因子（FGFFGF））））α α和和和和β β、、、、血管生成素血管生成素血管生成素血管生成素（（（（angiogeninangiogenin）、）、）、）、血小板源性内血小板源性内血小板源性内血小板源性内皮细胞因子皮细胞因子皮细胞因子皮细胞因子（（（（PDGFPDGF）、）、）、）、转化生长因子（转化生长因子（转化生长因子（转化生长因子（TGFTGF））））β β和和和和α α、、、、肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子α α（（（（TNF-αTNF-α）、）、）、）、胸苷磷酸化酶、胸苷磷酸化酶、胸苷磷酸化酶、胸苷磷酸化酶、肝细胞生长因子等均有促血管生成活性。

肝细胞生长因子等均有促血管生成活性肝细胞生长因子等均有促血管生成活性肝细胞生长因子等均有促血管生成活性（（（（2 2）血管生成抑制因子：）血管生成抑制因子：）血管生成抑制因子：）血管生成抑制因子：已知的主要有血小板已知的主要有血小板已知的主要有血小板已知的主要有血小板第第第第4 4因子因子因子因子（（（（PFPF4 4）、）、）、）、γ γ干扰素及凝血栓蛋白等干扰素及凝血栓蛋白等干扰素及凝血栓蛋白等干扰素及凝血栓蛋白等三、有关乳腺癌的血管生成抑制剂三、有关乳腺癌的血管生成抑制剂三、有关乳腺癌的血管生成抑制剂三、有关乳腺癌的血管生成抑制剂 按其作用靶点的不同可分为以下几类：按其作用靶点的不同可分为以下几类：按其作用靶点的不同可分为以下几类：按其作用靶点的不同可分为以下几类：按其作用靶点的不同可分为以下几类：按其作用靶点的不同可分为以下几类：1 1 1、主要抑制血管内皮增殖及血管生成因子表达、传、主要抑制血管内皮增殖及血管生成因子表达、传、主要抑制血管内皮增殖及血管生成因子表达、传、主要抑制血管内皮增殖及血管生成因子表达、传、主要抑制血管内皮增殖及血管生成因子表达、传、主要抑制血管内皮增殖及血管生成因子表达、传 递的递的递的递的递的递的 ⑴⑴⑴⑴⑴⑴TNP-470TNP-470TNP-470（（（（（（AGM-1470AGM-1470AGM-1470）））））） 1992 1992 1992 抑制内皮细胞抑制内皮细胞抑制内皮细胞抑制内皮细胞抑制内皮细胞抑制内皮细胞 的增殖和迁移的增殖和迁移的增殖和迁移的增殖和迁移的增殖和迁移的增殖和迁移 Ⅲ Ⅲ Ⅲ期临床期临床期临床期临床期临床期临床 ⑵⑵⑵⑵⑵⑵Angiostatin Angiostatin Angiostatin 1994 1994 1994 尚有诱导凋亡的作用尚有诱导凋亡的作用尚有诱导凋亡的作用尚有诱导凋亡的作用尚有诱导凋亡的作用尚有诱导凋亡的作用 Ⅱ Ⅱ Ⅱ期临床期临床期临床期临床期临床期临床 ⑶⑶⑶⑶⑶⑶Endostatin Endostatin Endostatin 1997 1997 1997 尚有诱导凋亡的作用尚有诱导凋亡的作用尚有诱导凋亡的作用尚有诱导凋亡的作用尚有诱导凋亡的作用尚有诱导凋亡的作用 Ⅱ Ⅱ Ⅱ期临床期临床期临床期临床期临床期临床 ⑷⑷⑷⑷⑷⑷CACACA4 44P P P 2000 2000 2000 尚有诱导凋亡的作用尚有诱导凋亡的作用尚有诱导凋亡的作用尚有诱导凋亡的作用尚有诱导凋亡的作用尚有诱导凋亡的作用 Ⅰ Ⅰ Ⅰ期临床期临床期临床期临床期临床期临床 ⑸⑸⑸⑸⑸⑸抗抗抗抗抗抗VEGFVEGFVEGF单抗单抗单抗单抗单抗单抗 1999 1999 1999 阻断阻断阻断阻断阻断阻断VEGFVEGFVEGF、、、、、、BFGFBFGFBFGF、、、、、、 PDGF Ⅲ PDGF Ⅲ PDGF Ⅲ期临床期临床期临床期临床期临床期临床 ⑹⑹⑹⑹⑹⑹GenisteinGenisteinGenistein，，，，，，抑制内皮细胞增殖，抑制抑制内皮细胞增殖，抑制抑制内皮细胞增殖，抑制抑制内皮细胞增殖，抑制抑制内皮细胞增殖，抑制抑制内皮细胞增殖，抑制VEGFVEGFVEGF、、、、、、 bFGF bFGF bFGF、、、、、、EGFEGFEGF、、、、、、TGF-αTGF-αTGF-α、、、、、、PDGFPDGFPDGF活性活性活性活性活性活性2 2、抑制细胞外基质形成的、抑制细胞外基质形成的、抑制细胞外基质形成的、抑制细胞外基质形成的 ⑴⑴⑴⑴Neovastatin Neovastatin 1996 1996 抑制基质金属蛋白酶，抑制基质金属蛋白酶，抑制基质金属蛋白酶，抑制基质金属蛋白酶， 抑制细胞外基质降解、抑制细胞外基质降解、抑制细胞外基质降解、抑制细胞外基质降解、ⅢⅢ期临床期临床期临床期临床 ⑵⑵⑵⑵MarimastatMarimastat（（（（BB2516BB2516））））1999 1999 作用与作用与作用与作用与 NeovastatinNeovastatin类似、类似、类似、类似、ⅡⅡ期临床期临床期临床期临床 ⑶⑶⑶⑶近有近有近有近有bay12-9566bay12-9566，，，，AG3340AG3340，，，，COL-3COL-3，，，， BMS-275291 BMS-275291等，也已进入等，也已进入等，也已进入等，也已进入Ⅰ Ⅰ期临床实验期临床实验期临床实验期临床实验3 3、抑制整合素等粘附因子的、抑制整合素等粘附因子的、抑制整合素等粘附因子的、抑制整合素等粘附因子的 ⑴⑴⑴⑴VitaxinVitaxin（（（（LM609LM609）、）、）、）、 2000 2000 抑制内皮细抑制内皮细抑制内皮细抑制内皮细 胞表皮整合素、胞表皮整合素、胞表皮整合素、胞表皮整合素、ⅡⅡ期临床期临床期临床期临床 ⑵⑵⑵⑵近有抗整合素、近有抗整合素、近有抗整合素、近有抗整合素、αVβαVβ3 3单抗，单抗，单抗，单抗，batimastatbatimastat，，，， EMDI21947 EMDI21947等等等等4 4、非特异作用机理的、非特异作用机理的、非特异作用机理的、非特异作用机理的 ⑴⑴⑴⑴反应停（反应停（反应停（反应停（thalidomidethalidomide），），），），20002000，，，，也有认为也有认为也有认为也有认为 有直接抑制内皮细胞增殖作用，有直接抑制内皮细胞增殖作用，有直接抑制内皮细胞增殖作用，有直接抑制内皮细胞增殖作用，ⅡⅡ期临床期临床期临床期临床 ⑵⑵⑵⑵另有白介素另有白介素另有白介素另有白介素1212，，，，CAZCAZ，，，，IM862IM862等等等等四、乳腺癌前病变四、乳腺癌前病变——腺上皮非典型增腺上皮非典型增 生与血管生成的关系生与血管生成的关系 文献对乳腺癌与血管生成关系已有较多研究，文献对乳腺癌与血管生成关系已有较多研究，文献对乳腺癌与血管生成关系已有较多研究，文献对乳腺癌与血管生成关系已有较多研究，而乳腺非典型增生程度与血管生成的关系，尚未而乳腺非典型增生程度与血管生成的关系，尚未而乳腺非典型增生程度与血管生成的关系，尚未而乳腺非典型增生程度与血管生成的关系，尚未见报告。

重庆医科大学附属第一医院对此进行了见报告重庆医科大学附属第一医院对此进行了见报告重庆医科大学附属第一医院对此进行了见报告重庆医科大学附属第一医院对此进行了初步研究我们应用免疫组化法，以初步研究我们应用免疫组化法，以初步研究我们应用免疫组化法，以初步研究我们应用免疫组化法，以FⅧFⅧ为特为特为特为特异性血管内皮细胞标志物，对正常乳腺及良、恶异性血管内皮细胞标志物，对正常乳腺及良、恶异性血管内皮细胞标志物，对正常乳腺及良、恶异性血管内皮细胞标志物，对正常乳腺及良、恶性病变组织的血管内皮细胞进行组化染色，分别性病变组织的血管内皮细胞进行组化染色，分别性病变组织的血管内皮细胞进行组化染色，分别性病变组织的血管内皮细胞进行组化染色，分别以微机图象分析系统以微机图象分析系统以微机图象分析系统以微机图象分析系统( (CIAS)CIAS)和人工计数，对微血和人工计数，对微血和人工计数，对微血和人工计数，对微血管内皮细胞面积管内皮细胞面积管内皮细胞面积管内皮细胞面积( (MEA)MEA)和微血管密度和微血管密度和微血管密度和微血管密度( (MVD)MVD)进行定进行定进行定进行定量分析 发现从正常乳腺组织发现从正常乳腺组织发现从正常乳腺组织发现从正常乳腺组织————单纯腺上皮增生单纯腺上皮增生单纯腺上皮增生单纯腺上皮增生————轻度非典型增生轻度非典型增生轻度非典型增生轻度非典型增生————中重度非典型增生中重度非典型增生中重度非典型增生中重度非典型增生————乳乳乳乳腺癌，腺癌，腺癌，腺癌，MEAMEA和和和和MVDMVD呈进行性增加，呈进行性增加，呈进行性增加，呈进行性增加，( (P P＞＞＞＞0.050.05和和和和P P＜＜＜＜0.01)0.01)，，，，说明乳腺非典型增生至癌变过程与血管说明乳腺非典型增生至癌变过程与血管说明乳腺非典型增生至癌变过程与血管说明乳腺非典型增生至癌变过程与血管生成呈正相关。

提示非典型增生至癌变过程对血生成呈正相关提示非典型增生至癌变过程对血生成呈正相关提示非典型增生至癌变过程对血生成呈正相关提示非典型增生至癌变过程对血管生成有明显的依赖性管生成有明显的依赖性管生成有明显的依赖性管生成有明显的依赖性 我们还探讨了上述病理过程与我们还探讨了上述病理过程与我们还探讨了上述病理过程与我们还探讨了上述病理过程与PCNAPCNA、、、、P53P53、、、、C-C-erbBerbB-2-2的关系，发现随着的关系，发现随着的关系，发现随着的关系，发现随着MEAMEA、、、、MVDMVD的增加，的增加，的增加，的增加，PCNAPCNA、、、、P53P53和和和和CerbCerbβ-2β-2也有增加之势，二者呈正也有增加之势，二者呈正也有增加之势，二者呈正也有增加之势，二者呈正相关说明血管生成与不典型增生至癌变过程中相关说明血管生成与不典型增生至癌变过程中相关说明血管生成与不典型增生至癌变过程中相关说明血管生成与不典型增生至癌变过程中的细胞增殖、生长密切有关的细胞增殖、生长密切有关的细胞增殖、生长密切有关的细胞增殖、生长密切有关 理论上，如能抑制血管生成活性，应有可能理论上，如能抑制血管生成活性，应有可能理论上，如能抑制血管生成活性，应有可能理论上，如能抑制血管生成活性，应有可能阻抑乳腺非典型增生至癌变的过程，减少乳腺癌阻抑乳腺非典型增生至癌变的过程，减少乳腺癌阻抑乳腺非典型增生至癌变的过程，减少乳腺癌阻抑乳腺非典型增生至癌变的过程，减少乳腺癌发生的几率。

这方面，我们研究了若干中药成分，发生的几率这方面，我们研究了若干中药成分，发生的几率这方面，我们研究了若干中药成分，发生的几率这方面，我们研究了若干中药成分，如云芝多糖、槲皮素、姜黄素、青蒿琥酯等及某如云芝多糖、槲皮素、姜黄素、青蒿琥酯等及某如云芝多糖、槲皮素、姜黄素、青蒿琥酯等及某如云芝多糖、槲皮素、姜黄素、青蒿琥酯等及某些中成药对甾体激素诱导的或些中成药对甾体激素诱导的或些中成药对甾体激素诱导的或些中成药对甾体激素诱导的或DMBADMBA诱导的实验诱导的实验诱导的实验诱导的实验性乳腺非典型增生的抑制作用，并探讨其机理，性乳腺非典型增生的抑制作用，并探讨其机理，性乳腺非典型增生的抑制作用，并探讨其机理，性乳腺非典型增生的抑制作用，并探讨其机理，发现这种抑制作用与它们对血管生成活性抑制有发现这种抑制作用与它们对血管生成活性抑制有发现这种抑制作用与它们对血管生成活性抑制有发现这种抑制作用与它们对血管生成活性抑制有密切关系密切关系密切关系密切关系五、抗血管生成疗法治疗及预防乳腺癌的五、抗血管生成疗法治疗及预防乳腺癌的 前景及存在问题前景及存在问题1 1、血管生成抑制剂的特点、血管生成抑制剂的特点、血管生成抑制剂的特点、血管生成抑制剂的特点 ⑴⑴⑴⑴它是一种全身性治疗手段，与化疗相似。

它是一种全身性治疗手段，与化疗相似它是一种全身性治疗手段，与化疗相似它是一种全身性治疗手段，与化疗相似 其作用靶点是血管内皮细胞，凡有血管的其作用靶点是血管内皮细胞，凡有血管的其作用靶点是血管内皮细胞，凡有血管的其作用靶点是血管内皮细胞，凡有血管的 地方，它都有作用，而化疗药物往组织扩地方，它都有作用，而化疗药物往组织扩地方，它都有作用，而化疗药物往组织扩地方，它都有作用，而化疗药物往组织扩 散时，会受到组织坏死、纤维化、组织内散时，会受到组织坏死、纤维化、组织内散时，会受到组织坏死、纤维化、组织内散时，会受到组织坏死、纤维化、组织内 高压等因素影响，有时达不到有效浓度高压等因素影响，有时达不到有效浓度高压等因素影响，有时达不到有效浓度高压等因素影响，有时达不到有效浓度 ⑵⑵⑵⑵肿瘤血管内皮细胞除增殖速度大大快于正肿瘤血管内皮细胞除增殖速度大大快于正肿瘤血管内皮细胞除增殖速度大大快于正肿瘤血管内皮细胞除增殖速度大大快于正 常细胞外，其他与正常细胞相似，其基因常细胞外，其他与正常细胞相似，其基因常细胞外，其他与正常细胞相似，其基因常细胞外，其他与正常细胞相似，其基因 型稳定，不易产生耐药性。

而肿瘤细胞容型稳定，不易产生耐药性而肿瘤细胞容型稳定，不易产生耐药性而肿瘤细胞容型稳定，不易产生耐药性而肿瘤细胞容 易产生难以处理的多药耐药问题易产生难以处理的多药耐药问题易产生难以处理的多药耐药问题易产生难以处理的多药耐药问题 ⑶⑶⑶⑶原发和转移性肿瘤的血管内皮细胞相同，原发和转移性肿瘤的血管内皮细胞相同，原发和转移性肿瘤的血管内皮细胞相同，原发和转移性肿瘤的血管内皮细胞相同， 故血管生成抑制剂效果相似，而原发癌和故血管生成抑制剂效果相似，而原发癌和故血管生成抑制剂效果相似，而原发癌和故血管生成抑制剂效果相似，而原发癌和 转移癌细胞的生物学特征可以有很大的不转移癌细胞的生物学特征可以有很大的不转移癌细胞的生物学特征可以有很大的不转移癌细胞的生物学特征可以有很大的不 同，对化疗的反应各异同，对化疗的反应各异同，对化疗的反应各异同，对化疗的反应各异 ⑷⑷⑷⑷肿瘤血管内皮细胞的增殖速度较正常细胞肿瘤血管内皮细胞的增殖速度较正常细胞肿瘤血管内皮细胞的增殖速度较正常细胞肿瘤血管内皮细胞的增殖速度较正常细胞 快快快快5050倍左右，血管生成抑制剂对其有选择倍左右，血管生成抑制剂对其有选择倍左右，血管生成抑制剂对其有选择倍左右，血管生成抑制剂对其有选择 性作用，对正常组织副作用较小，几无毒性作用，对正常组织副作用较小，几无毒性作用，对正常组织副作用较小，几无毒性作用，对正常组织副作用较小，几无毒 性反应，安全性良好。

而化疗药物对正常性反应，安全性良好而化疗药物对正常性反应，安全性良好而化疗药物对正常性反应，安全性良好而化疗药物对正常 细胞多有明显毒副作用细胞多有明显毒副作用细胞多有明显毒副作用细胞多有明显毒副作用 ⑸⑸⑸⑸血管生成抑制剂与传统的手术、化疗、放血管生成抑制剂与传统的手术、化疗、放血管生成抑制剂与传统的手术、化疗、放血管生成抑制剂与传统的手术、化疗、放 疗、内分泌治疗等配合可提高对实体瘤的疗、内分泌治疗等配合可提高对实体瘤的疗、内分泌治疗等配合可提高对实体瘤的疗、内分泌治疗等配合可提高对实体瘤的 疗效2 2、抗血管生成疗法目前存在的问题、抗血管生成疗法目前存在的问题、抗血管生成疗法目前存在的问题、抗血管生成疗法目前存在的问题 ⑴⑴⑴⑴疗效评定标准：传统的疗效评定以肿瘤细疗效评定标准：传统的疗效评定以肿瘤细疗效评定标准：传统的疗效评定以肿瘤细疗效评定标准：传统的疗效评定以肿瘤细 胞的变化及瘤组织大小、重量的变化为主胞的变化及瘤组织大小、重量的变化为主胞的变化及瘤组织大小、重量的变化为主胞的变化及瘤组织大小、重量的变化为主 要指标。

而抗血管生成疗法作用靶点在肿要指标而抗血管生成疗法作用靶点在肿要指标而抗血管生成疗法作用靶点在肿要指标而抗血管生成疗法作用靶点在肿 瘤血管内皮细胞，而非肿瘤细胞，目的是瘤血管内皮细胞，而非肿瘤细胞，目的是瘤血管内皮细胞，而非肿瘤细胞，目的是瘤血管内皮细胞，而非肿瘤细胞，目的是 通过抑制肿瘤的血供达到抑瘤效果，并以通过抑制肿瘤的血供达到抑瘤效果，并以通过抑制肿瘤的血供达到抑瘤效果，并以通过抑制肿瘤的血供达到抑瘤效果，并以 无明显毒副作用有较高的生存质量为特点无明显毒副作用有较高的生存质量为特点无明显毒副作用有较高的生存质量为特点无明显毒副作用有较高的生存质量为特点 故其疗效的评估，除传统的指标外，应加入故其疗效的评估，除传统的指标外，应加入故其疗效的评估，除传统的指标外，应加入故其疗效的评估，除传统的指标外，应加入无创性技术测定血流状况，如彩色多普勒、电子无创性技术测定血流状况，如彩色多普勒、电子无创性技术测定血流状况，如彩色多普勒、电子无创性技术测定血流状况，如彩色多普勒、电子散射断层摄影、散射断层摄影、散射断层摄影、散射断层摄影、MRIMRI技术等，有助于正确评价此技术等，有助于正确评价此技术等，有助于正确评价此技术等，有助于正确评价此疗法的效果。

测定血和尿中的相关血管生成因子，疗法的效果测定血和尿中的相关血管生成因子，疗法的效果测定血和尿中的相关血管生成因子，疗法的效果测定血和尿中的相关血管生成因子，如如如如VEGFVEGF、、、、bFEFbFEF等也可作为疗效参考指标等也可作为疗效参考指标等也可作为疗效参考指标等也可作为疗效参考指标 ⑵⑵⑵⑵实验动物中显示的抑癌效果，在人体实验实验动物中显示的抑癌效果，在人体实验实验动物中显示的抑癌效果，在人体实验实验动物中显示的抑癌效果，在人体实验 中往往难以达到，中往往难以达到，中往往难以达到，中往往难以达到，endostatinendostatin，，，，angiostatinangiostatin，，，， TNP-470 TNP-470等均有类似情况报告的动物实等均有类似情况报告的动物实等均有类似情况报告的动物实等均有类似情况报告的动物实 验很多，而人体实验很少主要是种属差验很多，而人体实验很少主要是种属差验很多，而人体实验很少。

主要是种属差验很多，而人体实验很少主要是种属差 异还是其他因素，还有待探讨异还是其他因素，还有待探讨异还是其他因素，还有待探讨异还是其他因素，还有待探讨 ⑶⑶⑶⑶血管生成抑制剂必须长期使用，停药后肿血管生成抑制剂必须长期使用，停药后肿血管生成抑制剂必须长期使用，停药后肿血管生成抑制剂必须长期使用，停药后肿 瘤又会生长只能使肿瘤瘤又会生长只能使肿瘤瘤又会生长只能使肿瘤瘤又会生长只能使肿瘤“ “休眠休眠休眠休眠” ”而难以而难以而难以而难以杀杀杀杀 灭，是此疗法的又一个问题灭，是此疗法的又一个问题灭，是此疗法的又一个问题灭，是此疗法的又一个问题 ⑷⑷⑷⑷由于药物分布问题，人体内的用量比动物由于药物分布问题，人体内的用量比动物由于药物分布问题，人体内的用量比动物由于药物分布问题，人体内的用量比动物 实验大得多，而重组人血管抑素或内皮抑实验大得多，而重组人血管抑素或内皮抑实验大得多，而重组人血管抑素或内皮抑实验大得多，而重组人血管抑素或内皮抑 素，纯化的费用昂贵，又必须长期使用，素，纯化的费用昂贵，又必须长期使用，素，纯化的费用昂贵，又必须长期使用，素，纯化的费用昂贵，又必须长期使用， 这就限制了实验的推广。

目前国外多主张这就限制了实验的推广目前国外多主张这就限制了实验的推广目前国外多主张这就限制了实验的推广目前国外多主张 采用基因转导系统将内皮抑素等转染肿瘤采用基因转导系统将内皮抑素等转染肿瘤采用基因转导系统将内皮抑素等转染肿瘤采用基因转导系统将内皮抑素等转染肿瘤 细胞或肿瘤血管内皮细胞并使其高效表达，细胞或肿瘤血管内皮细胞并使其高效表达，细胞或肿瘤血管内皮细胞并使其高效表达，细胞或肿瘤血管内皮细胞并使其高效表达， 以自分泌和旁分泌的形式抑制肿瘤血管生以自分泌和旁分泌的形式抑制肿瘤血管生以自分泌和旁分泌的形式抑制肿瘤血管生以自分泌和旁分泌的形式抑制肿瘤血管生 成，形成肿瘤局部的药物高浓度而增强治成，形成肿瘤局部的药物高浓度而增强治成，形成肿瘤局部的药物高浓度而增强治成，形成肿瘤局部的药物高浓度而增强治 疗效果 用转基因系统也可达到同样的治疗目的，但用转基因系统也可达到同样的治疗目的，但用转基因系统也可达到同样的治疗目的，但用转基因系统也可达到同样的治疗目的，但费用会低很多，国内已有人报告用转人内皮抑素费用会低很多，国内已有人报告用转人内皮抑素费用会低很多，国内已有人报告用转人内皮抑素费用会低很多，国内已有人报告用转人内皮抑素基因双歧杆菌方法，将基因双歧杆菌方法，将基因双歧杆菌方法，将基因双歧杆菌方法，将endostatinendostatin导入人体，已导入人体，已导入人体，已导入人体，已用于数百名包括乳腺癌在内的癌症志愿者，取得用于数百名包括乳腺癌在内的癌症志愿者，取得用于数百名包括乳腺癌在内的癌症志愿者，取得用于数百名包括乳腺癌在内的癌症志愿者，取得令人鼓舞的疗效。

令人鼓舞的疗效令人鼓舞的疗效令人鼓舞的疗效 肿瘤的抗血管生成疗法给肿瘤的治疗，开肿瘤的抗血管生成疗法给肿瘤的治疗，开肿瘤的抗血管生成疗法给肿瘤的治疗，开肿瘤的抗血管生成疗法给肿瘤的治疗，开辟了一个全新的领域，打开了一扇新的大门，尽辟了一个全新的领域，打开了一扇新的大门，尽辟了一个全新的领域，打开了一扇新的大门，尽辟了一个全新的领域，打开了一扇新的大门，尽管还有很多未知数，但它的巨大潜力值得我们关管还有很多未知数，但它的巨大潜力值得我们关管还有很多未知数，但它的巨大潜力值得我们关管还有很多未知数，但它的巨大潜力值得我们关注和探索注和探索注和探索注和探索。