胃肠道间质瘤.doc

胃肠道间质瘤胃肠道间质瘤胃肠道间质瘤（gastrointestinal stromal tumors GIST）是一种独立的肿瘤，临床并非十分罕见对GIST的组织发生、病理特征、临床特点、诊断依据，以及分子靶向药物Imatinib治疗进展做一简要叙述，对临床肿瘤学工作者会有一定帮助1 胃肠道间质肿瘤的基础研究1.1 GIST的概念 肿瘤位于胃肠道，组织学形态有梭形细胞上皮样细胞或多形性细胞免疫组化表达KIT蛋白（CD117）阳性遗传上存在频发性c-kit基因突变起源于间叶源性肿瘤肿瘤还可发生于腹腔软组织如网膜、肠系膜或腹膜后，均具有与GIST形态学、免疫表达及分子遗传学的相同特征但发生于胃肠道及腹腔以外者有以上特征的间质瘤则十分罕见1.2 GIST研究历史 1960～1980年发现来自胃肠道间质来源的梭形及上皮样细胞肿瘤，被认为是平滑肌肿瘤或平滑肌母细胞瘤，并被WHO分类列为上皮样平滑肌肉瘤至80年代免疫组织化学技术开展以后，发现免疫表型desimin多为阴性，smooth muscle actin(SMA)阴性或灶性阳性，S-100蛋白常为阴性或局部弱阳性电子显微镜发现不显示典型的肌性和神经性的特点。

1983年Mazur和Clark研究确定以胃肠道间质瘤（GIST）命名这类肿瘤[1]1993年将CD34做为GIST相对特异的免疫组化标记物[2]1998年Hirota发现GIST c-kit基因功能获得突变KIT蛋白产物（CD117）是GIST的高特异性的标记物这些研究成果对确切判定GIST临床诊断有十分重要价值1.3 GIST的组织起源 20世纪80年代以前由光镜从组织形态学观察GIST与胃肠道平滑肌瘤和神经源肿瘤相似，认为是起源于平滑肌或神经组织90年代以后免疫组化以及电镜技术发现GIST起源于胃肠道原始非定向多潜能间质干细胞，是具有c-kit基因突变和KIT蛋白（CD117）表达为生物学特征的独立的间质瘤胃肠道间叶源性肿瘤（gastrointestinal mesenchymal tumor, GIMT）与GIST概念与所含肿瘤范围不同，GIMT中约73%为GIST，其他GIMT有平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、脂肪瘤、神经鞘瘤和胃肠道自主神经肿瘤（gastrointestinal autonomic nerve tumor, GANT）等1.4 大体形态特征 肿瘤大小不等，直径0.8cm～20cm，可单发或多发。

肿瘤多位于胃肠粘膜下层（60%），浆膜下层（30%）和肌壁层（10%）境界清楚，无包膜，向腔内生长呈息肉样肿块常伴发溃疡形成，向浆膜外生长形成浆膜下肿块临床上消化道出血与触及肿块是常见病征位于腹腔内的间质瘤，肿块体积常较大肿瘤大体形态呈结节状或分叶状，切面呈灰白色、红色，均匀一致，质地硬韧，粘膜面溃疡形成，可见出血、坏死、粘液变及囊性变[6]1.5 组织形态特征 GIST包括发生在消化道外者组织学形态相同基本有两种细胞类型即：多数（70%）由梭形细胞，少数（15%）由上皮样细胞组成，二种细胞混合型（15%）从两种细胞成分占有比例多少不同，分梭形细胞型、上皮样细胞型和两种细胞混合型三种类型以梭形细胞型居多（60%～80%），上皮样细胞型次之（10%～30%），混合型最少不同细胞类型与肿瘤恶性程度无相关关系[6]1.6 分子遗传学特征 GIST中原癌基因c-kit功能突变是普遍存在的（80%），c-kit基因可发生多个位点突变，发生在外显子11、9、13及17，另外不显示c-kit基因突变者还有PDGFRA突变（血小板衍生生长因子受体）c-kit原癌基因突变使酪氨酸激酶活化，引发细胞无序的增殖失控和凋亡抑制，这是GIST发病机理的关键，与GIST恶性程度及预后不良相关。

采用PCR检测肿瘤组织中c-kit及PDGFRA突变情况与分子靶向药物Imatinib疗效、疾病进展时间与总生存率相关2 胃肠道间质肿瘤的临床研究2.1 GIST的流行病学 过去对GIST不认识，难以确切统计发病情况近年估计年发病率为1～2/10万人口，美国年新发6 500例，中国至少应超过此数目本院两年中超过40例新确诊的患者，国内一些医院报告年确诊GIST在5～10例之间，并非十分罕见至于不同民族、地域、国家有无发病差异尚不清楚GIST在恶性胃肠道肿瘤中占1%，恶性胃肿瘤中占2.2%，小肠恶性肿瘤中占到13.9%，结直肠恶性肿瘤中只占0.1%2.2 GIST的临床特征 性别男性稍多于女性，或男女相等好发年龄范围55岁～65岁（已报道年龄17岁～84岁不等）GIST发生部位：胃60%～70%最常见，小肠20%～30%，结直肠<5%，食管<5%，本院统计病例胃及小肠GIST占80%3％～4％发生于胃肠道外腹腔内网膜，肠系膜或腹膜后者又称胃肠道外间质瘤（extra-gastrointestinal stromal tumor, EGIST），此型恶性者居多转移以腹腔种植及肝多见，本院统计腹腔种植70%，肝转移36.6%，也可同时发生。

淋巴结转移则较少见（3%～4%），这和胃肠道癌常发生淋巴转移不同临床表现：病程可短至数天长至20年，恶性GIST病程较短，多在数月以内，良性或早期者无症状，有症状者也无特殊病征常见症状有腹痛、包块及消化道出血，出现症状还与肿瘤部位及大小有关发生于食管者出现吞咽困难胃肠道者除常见疼痛、包块及出血外，还可发生胃肠梗阻、穿孔、腹膜炎腹腔播散可出现腹水，恶性GIST可有体重减轻、发热等症状客观检查：原发于胃的GIST胃镜检查可见肿瘤呈球形或半球形隆起，表面光滑，色泽正常，基底宽，可有粘膜桥皱襞，肿瘤在粘膜下，质硬可推动，表面粘膜可滑动，常规胃粘膜活检常阴性内镜下粘膜切除或深凿活检可能获阳性GIST内镜所见不能与胃平滑肌瘤鉴别内镜超声检查（EUS）GIST多在第4层（肌层）可了解肿瘤部位，大小及瘤内性质如回声不均、伴无回声、边界不光滑等改变X线检查可见类圆形充盈缺损、环圈征及龛影CT及PET检查可发现直径1cm的小病灶，还可判定有无转移灶部位、大小、状况CT及PET还是判定Imatinib治疗效果的重要指标无临床症状者肿块直径中位值1.5cm，有症状者中位值6.0cm2.3 免疫组织化学 病理的免疫组化是GIST诊断与鉴别诊断的决定条件，免疫组化表型CD117是决定性特征，CD117是c-kit原癌基因蛋白，是一种干细胞或肥大细胞生长因子的跨膜受体，具有内源性酪氨酸激酶成分，为c-kit受体酪氨酸激酶标志物。

GIST表达CD117阳性者达到95%以上消化道中的平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、神经鞘瘤CD117阴性，以此为鉴别依据关于CD117阳性表达除GIST外，还可见于Ewing肉瘤、黑色素瘤、血管肉瘤、许旺氏细胞瘤和软骨肉瘤等还应指出CD117阳性并不能判定GIST的良恶性，另有鉴别标准CD34是一种单链跨膜蛋白，GIST表述CD34阳性，在造血祖细胞及血管内皮细胞呈阳性表达一些非血管源性肿瘤也可阳性，因此对诊断GIST特异性不及CD117GIST免疫表型除CD117、CD34外，对SMA（平滑肌肌动蛋白）、desmin(肌间蛋白)、S-100（神经脊突细胞抗原）2.4 GIST的临床病理诊断 肿瘤发生在胃肠道或胃肠道外腹腔内软组织如网膜、肠系膜和腹膜后病理形态学具有梭形或上皮样细胞特征免疫表型CD117（+）、CD34大部（+），而Desmin、S-100绝大部(–)，即可做出GIST诊断仅临床发现肿瘤及病理形态学所见不能确诊病理形态已确诊是腺癌者（源于上皮细胞）即使CD117免疫表型（+）也不可做出GIST诊断，应用分子靶向药物如Imatinib也不会有效 2.5 GIST的鉴别诊断 过去以病理形态学为诊断依据，将胃肠道非上皮性梭形或上皮样细胞肿瘤诊断为平滑肌肿瘤或神经源性肿瘤。

并依病理特征分为良恶性，现在从组织形态、免疫组化、超微结构认识平滑肌肿瘤大多数是GIST2.5.1 平滑肌瘤 仅多见于食管，贲门、胃、小肠、结直肠少见过去仅从影像与内镜发现胃肠道粘膜下肿物即做出平滑肌瘤临床诊断，实质上大多数是GIST病理形态瘤细胞稀疏，呈长梭形，富含酸性原纤维，免疫组化肌动蛋白（MSA）、SMA、desmin强阳性，CD34及CD117阴性2.5.2 平滑肌肉瘤 食管、胃、小肠、结直肠均少见，大多数是GIST从临床诊断方法难以区分平滑肌肉瘤或GIST病理形态有平滑肌瘤特征并伴有核异型或核分裂相增多则为平滑肌肉瘤，免疫组化表型呈平滑肌肿瘤特点2.5.3 神经鞘瘤 消化道神经鞘瘤极少见，仅占消化道间叶源肿瘤之3%～4%其中发生于胃及结肠较多，起源于固有肌层，无包膜，瘤细胞呈梭形或上皮样，富含淋巴细胞，浆细胞浸润，S-100强阳性，desmin、CD34、CD117、SMA均阴性2.6 GIST良恶性判定指征 GIST诊断由病理形态及免疫组化可以做出，对于其良恶性生物学行为应参考以下指征指征 良性 潜在恶性 恶性最大直径 <2cm ≥5cm，<10cm >10cm境界 清楚 与周围粘连 浸润周围组织或器官播散与转移 --腹膜播散，肝转移肿瘤坏死 --常有脉管浸润瘤栓 --可有有丝分裂细胞数 -<10/50HPF>10/50HPF（高倍视野）2.7 GIST治疗处理规范：争取手术彻底切除，或姑息切除原发灶。

复发转移不能切除采取Imatinib治疗，放化疗几乎无效术前后辅助Imatinib治疗在临床试验中2.7.1 手术切除 是GIST首选并有可能治愈的唯一方法，但术后复发转移率高，可达55%～90%，80%在术后1～2年内有3/4局部复发，半数还同时出现肝转移，虽有可能再切除，但难以提高生存率，原发灶切除彻底无转移灶者5年生存率54%（50%～65%），不能彻底切除或转移者mOS<1年，5年OS<35%，不能切除者mOS 9～12月[10]2.7.2 放射治疗 对进展转移GIST放疗不敏感，缓解率不及5%，姑息手术后局部残留放疗可能有一定作用，术前放疗的效果还缺乏可信的大数量临床研究报告，尚未见有放疗联合Imatinib治疗2.7.3 传统全身化疗 常用的治疗消化道肿瘤，包括肉瘤与癌的化学药物，单药或联合用药试验报告有效率0%～10%2.7.4 非特殊姑息支持治疗 不能控制病情进展，晚期已转移GIST中位生存期（mOS）仅9～12个月3 分子靶向药Imatinib治疗GIST研究进展从近两年报告，Imatinib治疗进展转移的GIST总有效率在50%左右，比传统化疗有效率高十倍以上，肿瘤生长控制率达到80%以上，起效最快在服药后24小时之内，出现症状改善如疼痛缓解、出血停止、客观检查如CT、MRI及PET发现在治疗后1～3个月肿瘤缩小，平均起效时间为13周（即3个月）。

患者体力状况改善是又一突出结果，原ECOG为0者由42%提高到64%，即2/3患者治疗后无症状可如健康人生活工作，而且评为2～3分者由19%降至5%（Demetri GD ,2002）文献报告mTTP 与mOS在随访本院自2001年12月至2003年12月两年间收治确诊GIST 30例，服用Imatinib症状改善最快者出现在服药后4小时，一周内多数患者症状，体力好转，客观有效多数出现3个月之内，有效者TTP>13月,1年生存率86.4%与国外报告结果一致3.1 分子靶向药Imatinib 甲磺酸伊马替尼（Imatinib mesylate）,过去称做STI571，美国称为Gleevec,欧洲叫做Glivec，注册商名格列卫，由诺华（Novartis）制药公司出品，是一种2-苯胺嘧啶的衍。