呼吸系统PKPD-刘世霆.ppt

抗菌药物在呼吸系统的药代动力 学和药效学南方医院药学部刘世霆主要内容• 抗感染药物治疗的药代/药效要求 • 药物在肺内转运和穿透屏障的主要机制 • 药物在肺内转运的影响因素 • 代表性药物肺内的药代和药效抗感染药物治疗的药代/药效要求• 抗菌药物的临床效果除了取决于其抗菌谱、 抗菌活性外，还受到它的血浆浓度、到达感 染组织的浓度及维持时间的影响抗菌药物 进入体内后必须穿透血-支气管屏障和血-肺屏障才能到达感染部位抗感染药物治疗的药代/药效要求PK 研究机体对药物的作用PD 研究药物对机体的作用,剂量对药效的影响,药物对临床疾病的效果PK/PD 将剂量—时间—浓度—效应的关系联系在一起研 究抗感染药物治疗的药代/药效要求conceffecteffecttimetimeconcPharmacokinetics Dose→Conc.vs.timePK/PD Dose→Effect.vs.timePharmacodynamics Conc. →Effect抗感染药物治疗的药代/药效要求根据PK/PD参数的特点按杀菌活性分类第一类：时间依赖杀菌剂β -内酰胺类 (青霉素类、头孢菌素、氨曲南、碳烯类)，克林和大环、四环、万古霉素在 MIC4-5 倍时,杀菌率即处于饱和杀菌范围主要依赖于接触时间血药浓度超过MIC时间（T>MIC)是与临床疗效相关的主要参数抗感染药物治疗的药代/药效要求第一类：时间依赖杀菌剂血药浓度高于 MIC 的时间是最主要参数给药间期并不需要都超过MICT>MIC>30-40% 起效T>MIC > 40-50% 保证有效的细菌清除抗感染药物治疗的药代/药效要求有效的细菌清除：青霉素： T>MIC%>40% 头孢菌素：T>MIC%>50%肺炎链球菌感染动物的模型Λ头孢菌素o青霉素Time above MIC (%)Time above MIC (%)Bacteriologic Cure (%)Bacteriologic Cure (%)抗感染药物治疗的药代/药效要求抗感染药物治疗的药代/药效要求第二类：浓度依赖杀菌药物有持续的后效应氨基糖苷类、喹诺酮类、甲硝唑投药目标达到最大药物接触，药物浓度越高杀菌率及杀菌范围也越大24小时AUC/MIC(AUIC)、峰浓度(Cmax)/MIC是疗效相关的主要参数Forrest研究发现，64例使用喹诺 酮类治疗的肺炎患者中AUC0-24/MIC ＜125时，疗效和细菌清除率为42% 和26%,当AUC0-24/MIC＞125时，两 者分别为80％和82%，因此认为 ,AUC0-24/MIC为125时为抗肺炎链球 菌的最低有效值抗感染药物治疗的药代/药效要求喹诺酮类属浓度依赖性抗菌药,评价疗效的 主要参数为Cmax/MIC、AUC/MIC,研究表明左 氧氟沙星对革兰阴性菌24小时AUC/MIC应在 100以上,Cmax/MIC达8-10较合适抗感染药物治疗的药代/药效要求药物在肺内转运和穿透屏障的主要机制• 弥散 肺泡-毛细血管膜是双层的多孔生物膜。

抗菌药物依赖浓度梯度由血管 腔经毛细血管孔进入肺间质和肺泡上皮村液（epithelial lining fluid,ELF）• 渗透药物穿透非多孔膜的一种方法，通过毛细血管膜细胞转运，亦属被动过程，但受药物脂溶性的影响，脂溶性高的药物易于渗透• 主动转运是一种能量依赖的主动转运机制，在达到饱和状态即不再起作用大环内酯类、克林霉素为巨噬细胞摄取是通过这一过程实现的，而喹诺酮药 物摄取可能部分通过 氨基酸运输系统药物在肺内转运的影响因素• 药物因素：脂溶性、蛋白结合率• 解剖因素：肺循环和支气管循环提供巨大的血管床表面积• 炎症因素：多数抗菌药物在炎症组织的穿透力提高，但喹 诺酮、氯霉素、土霉素、多西环素、米诺环素、阿奇霉素 则属非炎症依耐性• 其他 ：呼吸道分泌物的H+、Ca2+、Mg2+等可使氨基糖苷类抗生素灭活代表性药物肺内的药代和药效•阿奇霉素在肺内的药代和药效 •喹诺酮类药物在肺内的药代和药效 •美罗培南在肺内的药代和药效 •利奈唑胺在肺内的药代和药效阿奇霉素在肺内的药代和药效• Azithromycin was widely distributed within the lower respiratory tract and sustained levels of the drug were detectable at the last sampling time in lung tissue. Doubling the dose of the antibiotic resulted in a proportional increase in lung area under the curve (AUC, 1245.4 versus 2514.2 h x mg/kg) and peak tissue concentration (Cmax, 8.93 ± 2.05 versus 18.6 ± 2.20 mg/kg). The pharmacodynamic parameter AUC/MIC for susceptible and intermediate strains of Streptococcus pneumoniae (MICs 0.5 and 2 mg/L, respectively) increased after administration of the 1000 mg schedule compared with 500 mg (AUC/MIC0.5 2414 versus 1144 and AUC/MIC2 2112 versus 814.1 h x mg/kg, respectively) in pulmonary tissue. Pharmacokinetic parameters of azithromycin in plasma of 48 patients Each value is the mean ± S.D. of 24 patients. aP MIC0.5 (h)48>204102>204T > MIC2 (h) – 150–198Cmaxand Tmax are the mean ± S.D. of four patients. aP 100>125可能具有较好疗效理想的抗菌作用利奈唑胺对金葡菌利奈唑胺对肺炎链球菌215107.5研究表明THEKLI GEE，et al, ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY,2001,45(6),1843-1846利奈唑胺与常用PK/PD数据Cmax/MIC的比值，与防止细菌突变发生耐药（目前的研究主要来源于氟喹 诺酮类和氨基糖苷类的研究，β内酰酰胺类药类药 物少）有关Cmax/MIC出现耐药的几率8～10 低研究表明利奈唑胺 9.1THEKLI GEE，et al, ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY,2001,45(6),1843-1846利奈唑胺与常用PK/PD数据• T>MIC• 小鼠大腿模型的研究显示，药物浓度在血浆中的浓度高于细菌 MIC的时间与疗效有关，其目标值是给药间隔的40%• 本研究显示，利奈唑胺的T>MIC至少为12h• 超过了每日2次给药的时间间隔THEKLI GEE，et al, ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY,2001,45(6),1843-1846利奈唑胺与常用PK/PD数据• 本研究显示，血浆和ELF利奈唑胺的T>MIC 至少为24h• 超过了每日2次给药的时间间隔THEKLI GEE，et al, ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY,2001,45(6),1843-1846利奈唑胺在肺组织内的药代动力学背景治疗社区和医院获得性肺炎，以及MRSA，VRE等耐药菌 所致感染 临床应用 5.5 ht1/2100% 生物利用度 15～21μg/mlCmax 1.0～1.5 hTmax 对各种革兰阳性菌，包括葡萄球菌属、肺炎链球菌 和肠球菌属的敏感株和耐药株有抗菌活性 抗菌谱 起抗菌通过在翻译的早期阶段抑制蛋白质的合成作用 作用机制 材料与方法前瞻性、非盲研究志愿者：25例利奈唑胺 600㎎/12h给药5剂后4h给药5剂后8h给药5剂后12h给药5剂后24h给药5剂后48h血浆和 肺组织 的稳态 浓度分 组John E. Conte, et al, ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, 2002, 46(5)1475–1480材料与方法支气管镜和BAL,采用标准方法，标本离心后，细胞与上清液 分别冷冻保存血标本,给药前后及完成支气管镜、BAL后标本处理,分离血清，冷冻保存利奈唑胺分析a.血浆中，利奈唑胺浓度分析：HPLC；b. BAL和细胞悬液中利奈唑胺浓度分析：HPLC联合三重四极 杆质谱；c. ELF体积定量与ELF和AC中利奈唑胺浓度测定： 采用尿素法定量后换算浓度统计John E. Conte, et al, ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, 2002, 46(5)1475–1480表2. 血浆、ELF和AC中利奈唑胺的浓度John E. Conte, et al, ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, 2002, 46(5)1475–1480血浆浓度(ug/ml)48小时24小时12小时8小时4小时给药后 采样时间3.504.222.383.534.15ELF/血浆浓度0.7±0.8 7.6±6.024.3±13.331.4±33.064.3±33.1ELF(ug/ml)0.2±0.21.8±0.610.2±2.3 8.9±3.215.5±4.9 平均浓度* *口服斯沃口服斯沃600mg600mg，每，每1212小时一次，小时一次， 共给药共给药5 5剂剂Linezolid concentrations in plasma， pulmonary epithelial lining fluid (ELF),and pulmonary alveolar cells (AC) aBAL samplin g time (h)Concn in plasma 12 h after the fourth dose (μg/ml)bConcn (μg/ml) at the indicated BAL sampling time in:PlasmaACELFc47.3 ±4.9 (2.3–14.2)15.5 ± 4.9 (8.9–22)2.2± 0.6 (1.7– 3.1)64.3± 33.1 (43.2– 123)d 87.0± 2.6 (4.2–10.6)8.9 ± 3.2 (5.1–13)1.5± 2.0 (0.5– 5.0)31.4± 33.0 (8.3–89.2)127.6± 1.7 (6.0–9.6)e10.2 ± 2.3 (6.8– 12.6)1.4 ± 1.3 (0.5– 3.6)24.3± 13.3 (10.2–45.9)247.6 ± 1.1 (6.2–9.1)1.8± 0.6 (0.9–2.4)0.2± 0.1 (0–0.3)7.6± 6.0 (1.5–17)486.0 ±3.3 (2.8–10.4)0.2 ± 0.2 (0.02– 0.5)BLQf0.7 ± 0.8 (0–2)a Data are means ± SD; ranges are given in parentheses.b There were no significant differences among the plasma linezolid concentrations a。