课件：第三十三章 抗肿瘤药.ppt

第三十三章 抗恶性肿瘤药,恶性肿瘤的治疗：,恶性肿瘤（癌症）是严重危害人类健康的常见病、多发病 治疗恶性肿瘤的方法： 手术切除 放射治疗 化学治疗 抗恶性肿瘤药对癌细胞和人体正常细胞的选择性差别不大，因而毒性大有些肿瘤敏感性差、可产生耐药性等缺点细胞增殖周期,细胞增殖周期：细胞从一次分裂结束到下一次分裂结束的时间，称为细胞增殖周期 G1期 S期 G2期 M期 增殖细胞群：指正处于不断按指数分裂增殖的细胞，它们对肿瘤的生长、复发、播散和转移起决定性作用它们在全部肿瘤细胞中所占的比率称为肿瘤的生长比率(GF)GF值大，肿瘤生长快，对药物较敏感；GF值小，肿瘤生长较慢，对药物较不敏感 非增殖细胞群：G0期细胞/无增殖力细胞,,,,药物对细胞增殖周期的影响,周期特异性药物： （1）S期特异性药物：如甲氨蝶呤、巯嘌呤、氟尿嘧啶、阿糖胞苷等 （2）M期特异性药物：如长春碱、长春新碱 周期非特异性药物：对增殖细胞群的各期都有杀伤作用，有的对G0期细胞有作用如烷化剂（环磷酰胺、塞替哌、白消安）抗癌抗生素（丝裂霉素）抗肿瘤作用的生化机制,1.干扰核酸的生物合成：通过阻止DNA合成， 抑制细胞分裂增殖，而使肿瘤细胞死亡。

2.直接影响DNA的结构与功能：通过破坏DNA 结构或抑制拓扑异构酶活性，影响DNA的复 制和修复功能3.干扰转录过程和阻止RNA合成的药物： 药物可嵌入DNA碱基对之间，干扰转录过 程，阻止mRNA的形成4.干扰蛋白质合成与功能： 药物可干扰微管装配和纺锤丝形成，干扰 核蛋白体功能，影响氨基酸供应药物可通过补充或拮抗调节体内激素平 衡 ，从而抑制某些激素依赖性肿瘤5.调节体内激素平衡：,分类： 按作用机制分类,干扰核酸生物合成的药物：如抗代谢药 破坏DNA结构和功能的药物：如烷化剂、丝裂霉素、博来霉素 嵌入DNA中干扰转录RNA的药物：如放线菌素类、柔红霉素、阿霉素等 影响蛋白质合成的药物：秋水仙碱、长春碱类等 影响体内激素平衡的药物：如雌激素、雄激素和肾上腺皮质激素等按化学结构及来源分类,① 烷化剂 如氮芥、环磷酰胺等 ②抗代谢物 如甲氨蝶呤、氟尿嘧啶等 ③抗肿瘤抗生素 如丝裂霉素、博来霉素、放线菌素等 ④抗肿瘤植物药 如长春碱类、紫杉醇等 ⑤激素类 如肾上腺皮质激素、雌激素、雄激素等抗肿瘤药物的不良反应,共同毒性 骨髓抑制：白细胞减少，用药期间应定期检查血象 胃肠道反应：严重者出现胃肠出血 免疫抑抑制：机体抵抗力降低，诱发感染 其它：脱发、肝肾损害、闭经、精子减少、致癌、致畸胎、局部剌激等。

特异毒性：心肌损害、肺损害、神经毒性、出血性膀胱炎,烷化剂：化学活性高，可产生带正电的碳离子中间体，与细胞中具有亲核作用物质形成共价键，特别是容易与鸟嘌呤残基中7位上的氮形成共价键，即可使细胞中核酸、蛋白质、酶上的-NH2、-OH、-SH以及嘌呤基等烷基化，使DNA发生链内和链间的交叉连接，干扰转录和复制；也使核苷酸发生配对错误，使细胞的分裂增殖受到抑制或引起细胞死亡烷化剂,氮芥 chlormethine,最早用于临床的氮芥类药物，化学性质活泼，在体内迅速生成有高活性季铵化合物，易受到电子供体（蛋白质的-SH,蛋白质或DNA的-N-,DNA碱基或磷酸基的=O,DNA鸟嘌呤残基中的7位上的N)的亲核攻击，形成共价键，完成烷基化过程特点 起效迅速，作用持久，选择性低，对静止期细胞亦有杀灭作用，为周期非特异性药物 用途：主要用于霍奇金病和其他淋巴瘤及肺癌环磷酰胺（cyclophosphamide， CTX ，环磷氮芥，癌得星）,吸收 口服吸收良好 分布 在肝和肿瘤组织内分布浓度较高，可通过血脑屏障 代谢 本身无活性，须在肝脏代谢，靠细胞色素P- 450活化，转变成磷酸胺氮芥后发挥烷化作用但肝药酶诱导剂对此无影响。

排泄 原形及其代谢物由尿排出,药动学,,作用与作用机制,环磷酰胺本身无抗癌活性，需在体内经代谢成有活性的磷酰胺氮芥后发挥烷化作用 磷酰胺氮芥能与DNA发生交叉联结，干扰DNA合成，抑制癌细胞的生长繁殖 特点 抗瘤谱较氮芥广，抑瘤作用明显而毒性较低，化疗指数比其他烷化剂高，应用广泛临床应用,骨髓抑制 出血性膀胱炎 丙烯醛 脱发、肝损害 致畸、致突变,对恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、淋巴细胞性白血病、蕈样真菌病效果显著， 对卵巢癌、乳腺癌、绒毛膜上皮癌、脑、颈、肺、前列腺等部位的恶性肿瘤也有效不良反应,抗代谢药,抗代谢药物结构与细胞生长繁殖所需的代谢物质如叶酸、嘌呤碱、嘧啶碱等相似，从而竞争性地抑制有关酶类，以伪代谢物的形式干扰核酸中嘌呤、嘧啶、叶酸等的代谢； 也可与核酸结合，取代正常的核甘酸，干扰DNA合成，阻止肿瘤细胞的分裂繁殖， 这类药物主要作用于细胞周期的S期，属细胞周期特异性药物甲氨蝶呤（methotrexate,MTX）,竞争性地与二氢叶酸还原酶结合，阻止FH2还原成FH4，而影响DNA的合成，抑制肿瘤细胞的增殖主要作用于细胞周期S期 临床应用于儿童急性淋巴性白血病疗效较好，对绒膜癌也有较好疗效。

不良反应主要是骨髓抑制，表现为白细胞减少，血小板减少；胃肠道上皮毒性，表现为口腔炎、胃炎、腹泻和便血；肾毒性巯嘌呤（6-MP）,巯嘌呤在体内受次黄嘌呤核苷焦磷酸酶催化变成6-巯基嘌呤苷酸（TIMP）后才有活性TIMP可抑制肌苷酸转变腺苷酸和鸟苷酸，干扰嘌呤代谢，阻碍DNA的合成 临床上主要用于治疗白血病对绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎有一定疗效 主要毒性为骨髓抑制氟尿嘧啶（fluorouracil,5-FU）,氟尿嘧啶在体内经活化途径生成5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸（5F-dUMP）,与胸苷酸合成酶的活性中心共价结合，抑制此酶的活性，使脱氧胸苷酸缺乏，DNA合成障碍 临床对多数肿瘤有效，特别是对消化道癌和乳腺癌疗效较好 不良反应主要为对骨髓和胃肠道的毒性阿糖胞苷（Ara-C）,在体内先转化为5‘-磷酸核苷酸，然后与核苷酸激酶反应形成二磷酸和三磷酸核苷酸，抑制DNA多聚酶，阻止DNA合成 主要治疗急性粒细胞性白细胞和单核细胞性白血病 不良反应为骨髓抑制柔红霉素 多柔比星（阿霉素，ADM）,作用机制：与DNA碱基对结合，阻止转录过程，抑制DNA复制和RNA合成，属周期非特异性药 抗瘤谱广，作用强；治急性淋巴性白血病、急性粒细胞白血病、恶性淋巴瘤乳腺癌、肺癌及多种实体瘤有效。

抑制骨髓，心脏毒性（心衰禁用）三、抗肿瘤抗生素,博来霉素（BLM，国产为平阳霉素PYM）,在腺嘌呤-胸腺嘌呤配对处与DNA结合，使DNA断裂，阻止DNA复制 主治鳞状上皮癌（对头颈部、肺部、皮肤、食管等部位的鳞状上皮癌疗效最明显），也用于治恶性淋巴瘤和睾丸癌 骨髓抑制较轻为其优点，可致肺炎样病变或肺纤维化，用药期进行肺部X线检查，发现肺部损害，立即停药植物来源的抗肿瘤药物,通过与微管蛋白结合，阻滞微管装配，影响纺锤丝形成，从而阻断有丝分裂，使细胞分裂停止于 M期，因此是M期细胞周期特异性药物大剂量长春新碱亦可杀伤 S期细胞长春碱与长春新碱之间无交叉耐药性长春碱 (VLB)、长春新碱(VCR),夹竹桃科植物长春花中提取的生物碱药理作用,治疗播散性非精原细胞睾丸癌 长春碱与顺铂和博来霉素联合应用，首选 急性淋巴细胞性白血病、霍奇金病和恶性淋巴瘤 长春新碱 长春新碱与泼尼松合用对儿童急性淋巴细胞性白血病缓解率达90%临床应用,两者区别 长春碱的不良反应主要为限制剂量性骨髓抑制，表现为白细胞减少， 长春新碱不引起严重的骨髓抑制，有利于和有骨髓抑制的药物联合应用 长春新碱神经毒性比长春碱严重，为限制剂量的主要因素。

紫杉醇 paclitaxel,是从短叶紫杉或红豆杉中提取分离的新的双萜烯成分 是一种新型的抗微管药物，具有广谱抗癌作用药理作用,与细胞中微管蛋白结合，促使细胞中微管双聚体装配成微管，抑制微管解聚化而使之稳定，冻结在多聚状态，从而抑制细胞中诸如运动和分泌等依赖微管蛋白的过程，阻断细胞的有丝分裂， 使之停止于G2晚期和 M期，与长春碱作用不同，并不导致微管解聚 激活巨噬细胞起杀灭肿瘤的作用 当其与γ-干扰素合用时，对激活巨噬细胞溶解肿瘤有增强作用临床应用 治疗卵巢癌和乳腺癌的一线药物，对铂类等已有抗药性的顽固性卵巢癌亦有效 对黑色素瘤、结肠癌和 HIV引起的卡波济肉瘤亦有效水解形成的带正电的水化分子cis-Pt(NH3)2(H2O)(OH)+与鸟嘌呤上7位上的N和6位上的O交叉连接，也与胞嘧啶和腺嘌呤结合，抑制DNA复制和转录，DNA断裂和错码，抑制细胞有丝分裂 抗癌谱广 治疗转移性睾丸癌和卵巢癌，是治疗睾丸癌最有效药物之一,顺铂、卡铂,Cisplatin,铂类配合物,STRUCTURAL CHANGES IN DNA: Cisplatin - DNA Adducts,Jamieson and Lippard, Chem Rev, 99, 2467 (1999); Coste, et al, Nuc Acids Res, 27, 1837 (1999).,乳腺癌、前列腺癌、宫颈癌、卵巢肿瘤和甲状腺癌等 都与相应激素失调有关。

治疗 用激素或其拮抗剂调节体内激素平衡，可抑制这些肿瘤生长，而且无骨髓抑制等不良反应 缺点 激素作用广泛，副作用较多，选用时需特别注意影响激素功能的抗癌药物,药物分类,（一）肾上腺皮质激素 雌、雄、孕激素等 （二）促性腺激素释放激素同类物,雄激素,对晚期乳癌、绝经期前后5年以内的病人，以及有骨转移者疗效较好 其原理为 ①通过负反馈，抑制FSH（促卵泡素）分泌，减少雌激素产生，从而阻断雌激素对乳癌生长的促进作用 ②通过负反馈抑制LH（促黄体激素）的分泌，使催乳素水平下降，引起肿瘤退化雌激素,主要用于前列腺癌，也适用于绝经期后7年以上的晚期乳癌有内脏或软组织转移者 其原理为 ①抑制垂体，减少促间质细胞激素的分泌，从而减少睾丸间质细胞分泌睾丸酮，也可减少肾上腺皮质分泌雄激素； ②直接对抗雄激素的促前列腺癌组织生长的作用孕激素,可使部分子宫内膜癌症状改善，肿瘤缩小，生存期延长亦可用于乳癌，适用于绝经期后不久的妇女，或雌激素无效的晚期乳癌而有软组织转移者或肾癌 作用原理 ①黄体激素可促进子宫内膜分化成熟，而使癌组织变性、坏死，抑制癌细胞组织核酸合成 ②抑制垂体催乳素，或促进卵泡素的分泌而抑制肿瘤。

糖皮质激素（肾上腺皮质激素）,对急性淋巴细胞白血病和恶性淋巴瘤的疗效较好 有抑制淋巴组织的作用促使淋巴细胞破坏 作用发生快，但不持久，且易产生耐药性 对慢性淋巴细胞白血病，除减少淋巴细胞数目外，还可缓解并发的自身免疫性贫血抗恶性肿瘤药的应用原则,一.联合用药 目的：增强疗效，减低毒性反应，延缓耐药性的产生 1.根据细胞动力学规律：增长缓慢的实体瘤，G0期细胞较多，先用周期非特异性药物，后用周期特异性药物；增长迅速的肿瘤，则反之肺癌（先用CTX，九天后用MTX）2.根据抗肿瘤药物的作用机理：作用机制不同的药物联合应用可明显增强疗效如（MTX+6-MP） 3.根据抗肿瘤药物的毒性：毒性作用不同的药物联合应用，可避免毒性作用协同，如鼻咽癌（CTX+PYM+5-FU） 4.根据抗菌瘤谱：如胃肠道癌选用5-FU+喜树碱+TSPA 二.间歇用药（1）一次大剂量杀灭肿瘤细胞多2）间歇期利于造血功能恢复。