生理学教学课件：15-肝胆生理.ppt

肝胆生理（一）性（一）性质Ø浓稠、味苦、有色液体稠、味苦、有色液体800～～1000ml/dayØ肝胆汁肝胆汁—金黄色、枯棕金黄色、枯棕色，弱碱性，色，弱碱性，pH 7.4Ø胆囊胆汁胆囊胆汁—黄黄绿色、弱色、弱酸性，酸性，pH 6.8Ø持持续分泌、分泌、间歇排放，不歇排放，不含消化含消化酶二、胆汁二、胆汁 (bile) (bile)（二）成分和作用（二）成分和作用1. 胆胆盐 (bile salt)Ø促脂肪消化：乳化脂肪、增加促脂肪消化：乳化脂肪、增加酶作用面作用面积;Ø促脂肪吸收：与脂肪形成水溶性复合物促脂肪吸收：与脂肪形成水溶性复合物;Ø促脂溶性促脂溶性维生素（生素（A、 、D、 、E、 、K）吸收）吸收;Ø促胆汁的自身分泌：促胆汁的自身分泌：肠 - 肝循肝循环The Secretion of Canalicular Bile Is Active and Isotonic胆胆盐进入入小小肠后后， ，约95%被被回回肠末末端端黏黏膜膜吸吸收收， ，通通过门V又又回回到到肝肝脏， ，再再成成为合合成成胆胆汁汁的的原原料料， ，然然后后胆胆汁汁又又分分泌泌入入肠， ，这一一过程程称称为胆胆盐的的肠肝循肝循环。

返返回回肝肝脏的的胆胆盐有有刺刺激激肝肝胆胆汁汁分分泌泌的的作用2. 胆固醇：胆固醇：　 　 体内脂肪的代体内脂肪的代谢产物，也具有乳化功能物，也具有乳化功能.胆胆盐、胆固醇和卵磷脂的适当比例是、胆固醇和卵磷脂的适当比例是维持胆固醇成溶持胆固醇成溶解状解状态的必要条件若胆固醇的必要条件若胆固醇↑→胆石症3. 胆色素胆色素 是血是血红蛋白的降解蛋白的降解产物物.胆胆红素是素是临床上判定黄疸的重要依据，也是肝功床上判定黄疸的重要依据，也是肝功能的重要指能的重要指标 2.体液体液调节①① 缩胆囊素胆囊素②② 促胰液素促胰液素③③ 促胃液素促胃液素④④ 胆胆盐食食物物(蛋蛋白白分分解解产物物＞＞脂脂肪肪酸酸＞＞糖糖) →条条件件与与非非条条件件反反射射（ （①①纯神神经机机制制②②迷迷走走-促促胃胃液液素素机机制制） ）→肝肝脏→胆汁分泌和排放胆汁分泌和排放1.神神经调节（三）胆汁分泌和排放的（三）胆汁分泌和排放的调节Introduction•The liver is the largest gland in the body, weighs 1400 to 1600 gm, representing 2.5% of body weight.•It performs an astonishingly large number of tasks that impact all body systems:–catabolizing dietary amino acids , carbohydrates, lipids, and vitamins; –synthesizing and secreting serum proteins; –detoxifying the endogenous waste products and xenobiotics and excrete into bile.–secreting bile•The liver is vulnerable to a wide variety of metabolic, toxic, microbial, and circulatory insults•It has tremendous regeneration capacity Blood Supply•Incoming blood-•25% of cardiac output—arrives via the Portal vein it is 60% to 70% of hepatic blood flow•30% to 40% from  hepatic artery through the hilum, the "gateway" of the liver (porta hepatis).•Outgoing Blood- collected into ramifications of the hepatic vein, which exits by the "back door" of the liver into the closely apposed inferior vena cava.Circulation of liver•Heptic artery carries oxygen-rich blood from the aorta .•The portal vein carries blood containing digested food from the small intestine. •These blood vessels subdivide in the liver repeatedly, terminating in very small capillaries. •Each capillary leads to a lobule. Zonal Flow of BloodLiver- Functions•Vascular functions, including formation of lymph and the hepatic phagocytic system.•Metabolic achievements in control of synthesis and utilization of carbohydrates, lipids and proteins.•Secretory and excretory functions, particularly with respect to the synthesis of secretion of bile.Metabolic Functions of LiverThe liver is the central organ of •glucose homeostasis,•maintaining blood glucose levels by glycogenolysis and gluconeogenesis.Synthetic functionsMost serum proteins, including •Albumin •Blood coagulation factors•Complement, •Acute phase reactants• binding proteins for iron, copper, and vitamin APlasma Proteins synthesizedStorage FunctionsThe liver is an important storage site for •Glycogen, •Triglycerides, •Iron, copper, •Lipid-soluble vitamins.Excretory Functions:The principal excretory product of the liver is bile, an aqueous mixture of •conjugated bilirubin, •bile acids, phospholipids, •cholesterol •electrolytes. Bile not only provides a repository for the products of heme catabolism but is also vital for fat absorption in the small intestine.Micro architecture•Classically, the liver has been divided into 1- to 2-mm diameter hexagonal lobules•Lobule oriented around terminal hepatic veins tributaries•Portal tracts are at  periphery of lobule•Hepatocytes present at  –Centrilobular around central vein (Hepatic–Periportal near the portal tractHepatic Parenchyma-1•The hepatic parenchyma is organized into cribiform (pierced with holes as in a sieve ), anastomosing sheets or "plates" of hepatocytes•Hepatocytes immediately abutting the portal tract are referred to as the limiting plate, forming a rim around the mesenchyme of the portal tract.•There is a radial orientation of the hepatocyte cords around the terminal hepatic vein. •Hepatocytes exhibit variation in size, •Nuclei may vary in size, number, and ploidy, particularly with advancing age. Uninucleate,Hepatic Parenchyma-2•Between the cords of hepatocytes are vascular sinusoids. Blood traverses the sinusoids and exits into the terminal hepatic vein through orifices of vein wall. Hepatocytes are bathed on 2 sides by well-mixed portal venous and hepatic arterial blood.•The sinusoids are lined by fenestrated and discontinuous endothelial cells, which demarcate an extrasinusoidal space of Disse, into which protrude abundant microvilli of hepatocytes. Scattered Kupffer cells of the•There are scattered fat-containing perisinusoidal stellate cells in the space of Disse. They stellate cells play a role in metabolism of vitamin A and are transformed into collagen-producing myofibroblasts in  inflammation Liver Cell platesSchematic liverSinusoid DiagramaticFUNCTIONAL ANATOMY OF THE LIVER AND BILIARY TREEHepatic Lobule, Portal Lobule & Portal AcinusPeriportal Hepatocytes Specialize In Oxidative Metabolism; Pericentral Hepatocytes Detoxify Drugs•Periportal hepatocytes (zone I) are the most resistant to the effects of circulatory compromise, nutritional deficiency and other forms of cell injury and are the first to regenerate. •Hepatocytes in the intermediate zone II and pericentral hepatocytes located near the terminal hepatic venule (zone III ) are exposed to progressively lower concentrations of nutrients and oxygen.Anatomy of Bile DuctsSinusoidal Uptake, Intracellular Transport, Chemical Modification and Canalicular SecretionHouse Keeping TransportersNa-K Pump at the Basolateral Membrane Provides the Energy for Transporting a WideVariety of Solutes via Channels and TransportersSecretion of Bile Acids and Salts•The primary bile acids are cholic or chenodeoxycholic acid, both synthesized by hepatocytes. •Secondary bile acids form in intestinal tract via bacterial  dehydroxylation. •Primary bile acids are near neutral, not very water soluble. •Bile acids once deprotonated, are bile salts (BA-), which are far more water soluble.•The liver conjugates primary bile acids and salts to glycine or taurine (BA-Z), as well as to sulfate or glucuronate (BA-Y). •Most of the bile acids in bile are conjugated. Components of bile flowSecretion of an HCO3-rich fluid by cholangiocytes. The apical step of  secretion by the duct cell is mediated by a Cl-HCO3 exchanger. The Cl- recycles back to the lumen through Cl- channels, such as CFTR. The basolateral step of secretion probably is mediated in part by the uptake of  through an electrogenic Na/HCO3 cotransporter. The uptake of CO2, combined with the extrusion of H+ through an Na-H exchanger and an H+ pump, generates the rest of the  through carbonic anhydrase (CA). Secretin, glucagon, VIP, and gastrin-releasing peptide (GRP) all are choleretics. Somatostatin either enhances fluid absorption or inhibits secretion.Isotonic fluid reabsorption by the gallbladder epithelium. The gallbladder epithelium performs the isotonic absorption of NaCl. The apical step is parallel Na-H exchange and Cl-HCO3 exchange. Because Na-H exchange is somewhat faster, net secretion of acid into the lumen occurs. The basolateral step of NaCl absorption is mediated by the Na-K pump and by Cl- channels. K+ channels provide a route for basolateral K+ recycling. Water follows passively through the tight junctions and through the basolateral membrane.Excretion of Organic AnionsMajor Organic Molecules in Bile Include Bile Acids, Cholesterol and Phospholipids•Bile has two important functions: (1) bile provides the sole excretory route for many solutes that are not excreted by the kidney, and (2) secreted bile salts and acids are required for normal lipid digestion and absorption.•Both hepatic bile and gallbladder bile are complex secretions that are isosmotic with plasma (300 mosmole/kg) and consist of water, inorganic electrolytes, and a variety of organic solutes, including bilirubin, cholesterol, fatty acids, and phospholipids. •The predominant cation in bile is Na+, and the major inorganic anions are Cl- and solutes whose presence in bile is functionally important include micelle-forming bile acids, phospholipids, and immunoglobulin A.Canalicular Bile Flow Driven by the Secretion of Small Organic Molecules and Bile Acids•Total bile flow is the sum of the bile flow from hepatocytes into the canaliculi ("canalicular flow") and the additional flow from cholangiocytes into the bile ducts ("ductular flow"). •In most species, the rate of canalicular bile secretion (i.e., milliliters per minute) increases more or less linearly with the rate of bile acid secretion (i.e., moles per minute). •Canalicular bile flow is the sum of two components: (1) a "constant" component that is independent of bile acid secretion (bile acid-independent flow) and (2) a rising component that increases linearly with bile acid secretion (bile acid-dependent flow). •In humans, most of the canalicular bile flow is bile acid dependent.  Intracellular Transport from Sinusoidal to Canalicular Membrane in Hepatocytes - Binding Proteins vs Vesicular Routes•BILE SALTS - three binding proteins identified: hepatic dihydrodiol dehydrogenase, glutathione-S-transferase B and fatty-acid-binding protein. •Intracellular sequestration may regulate bile acid synthesis. •Transcellular diffusion can be detected in seconds after bile salts are applied to hepatocytes; a primary mode under basal conditions.•Intracellular transport of bile salts may also follow the microtubule-dependent vesicular pathway, which is slower and used at higher bile-salt loads.  •The type of bile salt may influence its transcellular pathway, e.g. vesicular pathway for monoanionic bile salts and binding proteins for dianionic bile salts.Intracellular Transport from Sinusoidal to Canalicular Membrane in Hepatocytes - Binding Proteins vs Vesicular Routes•BILIRUBIN - After sinusoidal uptake, unconjugated bilirubin is transported to the endoplasmic reticulum (ER), where it is conjugated to glucuronic acid. •Because the resulting bilirubin glucuronide is markedly hydrophobic, its intra-cellular transport is probably mediated by binding proteins such as glutathione transferase B. •Spontaneous transfer of bilirubin between phospholipid vesicles. •Membrane-to-membrane flux of bilirubin is biased for higher cholesterol/phospholipid ratio. (the inherent gradient for cholesterol from the basolateral to the ER membrane).Bilirubin Secretion & MetabolismBilirubin Excretion & Metabolism•Macrophages phagocytose senescent red blood cells and break heme down to bilirubin, which travels in the blood, bound to albumin, to the liver. •The hepatocyte takes up bilirubin across sinusoidal membrane by three mechanisms and then conjugates the bilirubin with one or two glucuronic acids. •The cell then exports this conjugated bilirubin into bile. •Some bilirubin glucuronide is converted back to bilirubin by bacteria in the terminal ileum and colon. This bilirubin is further converted to the colorless urobilinogen.•If remains in the colon, urobilinogen is further converted to stercobilin, which is the main pigment of feces. •If the urobilinogen enters the plasma and is filtered by the kidney, it is converted to urobilin and gives urine its characteristic yellow color.In Phase I Biotransformation, Hepatocytes Use Cytochrome P-450; In Phase II Hepatocytes Conjugate the Phase I Products•The liver is responsible for the metabolism and detoxification of many endogenous and exogenous compounds. •Some compounds (e.g., proteins and ligands) taken up by hepatocytes are digested within lysosomes. •Specific carriers exist for the lysosomal uptake of sialic acid, cysteine, and vitamin B12. •Lysosomal acid hydrolases cleave sulfates, fatty acids, and sugar moieties from larger molecules.•Hepatocytes handle other compounds by biotransformation reactions that usually occur in two phases.•Phase I reactions represent oxidation or reduction reactions in large part catalyzed by the P-450 cytochromes, including hydroxylation, dealkylation and dehalogenation. •The common feature is that one atom of oxygen is added to the substrate, making the substrate more polar, poised for further modification by a phase II reaction. •Phase II reaction may increase the water solubility of ROH by conjugating it to a highly hydrophilic compound such as glucuronate, sulfate, or gluthathione:•Finally, the conjugated compound is secreted into the blood or bile.Hepatic Conjugation•Hepatocytes used three conjugation reactions: glucuronate, sulfate, or gluthathione.qCONJUGATION TO GLUCURONATE 1.uridine diphosphate glucuronosyl transferases (UGTs) reside in the SER of the liver. 2.Family 1 UGTs catalyze the conjugation of glucuronic acid with phenols or bilirubin. 3.Family 2 UGTs catalyze the glucuronidation of steroids or bile acids. 4.Congenital absence of bilirubin-UGT activity results in jaundice from birth and bilirubin encephalopathy, as can be seen in Crigler-Najjar type I syndrome.qCONJUGATION TO SULFATE 1.The sulfotransferases-which are located in the cytosol catalyze the sulfation of steroids, catechols, and foreign compounds such as alcohol and metabolites of carcinogenic hydrocarbons.2.Sulfates are not toxic and are readily eliminated, with the exception of sulfate esters of certain carcinogens.Hepatic Conjugation - ContinuedqCONJUGATION TO GLUTATHIONE. 1.The first step is for glutathione-S-transferase to couple the target compound to the cysteine residue of GSH. 2.MRP2 secrets GSH conjugate into the canalicular lumen.3.γ-glutamyl transpeptidase may remove the terminal glutamate residue. 4.Alternatively, the conjugate may reach the blood and be filtered by the kidney where a γ-glutamyl transpeptidase at the brush border and a dipeptidase generate a cysteine derivative. 5.Acetylation yields the mercapturic acid derivative, which appears in the urine. Conjugation to GSH and formation of mercapturic acidsBile Acid Synthesis – chemical structuresBile Acid Synthesis –major enzymesBile Acid Secretion – major membrane transportersAlrefei and Gill, 2007•Human liver synthesizes bile acid at 500-600 mg/day, maintains 2-3 g in transit, and due to enterohepatic circulation secretes 20-30 g of bile acids each day. The concentration of bile acids is 100-1000-fold higher in bile than in portal blood.•Cholestasis is characterized by diminished bile flow, which is associated with many intrahepatic and extrahepatic disorders. The causes can be classified as hereditary or acquired.Bsep -actinA: bright fieldB: anti-BsepC: anti-actinD: anti-BsepCai et al 2001Aller et al 2009The synthesis, secretion and reabsorption of bile acid in the liver and intestine is primarily regulated by FXR and FGF19FXR participates in the regulation of glucose and lipid metabolism体循环和门静脉中的胆汁酸浓度胆酸细胞膜受体TGR5•The TGR5 receptor (or GP-BAR1, or M-BAR) •G-protein coupled receptor specific for bile acidsTGR5 组织表达以及不同的胆汁酸激活程度TGR5在不同组织中的功能脂肪肝模型 食物中添加的胆酸明显地降低体重The liver function as a source or a sink for glucose and is primarily regulated by insulin and glucagonAmino acid metabolism and urea formation in hepatocytesCholesterol metabolismCholesterol synthesisThe Liver Is the Prime Site for Metabolism and Storage of the Fat-Soluble Vitamins A, D, E, and K •Vitamin A (retinol and its derivatives)-like dietary vitamin D, as well as vitamins E and K-is absorbed from the intestine and is then transported in newly synthesized chylomicrons or VLDLs. After some peripheral hydrolysis of its triglyceride, the remnant chylomicrons are taken up by the liver. •In the hepatocyte, retinyl esters may be hydrolyzed to release free retinol, which can then be transported into the sinusoids bound to retinol-binding protein (RBP) and prealbumin. •Retinyl esters may be stored in the hepatocyte or transported as RBP-bound retinol to stellate (Ito) cells.•Retinol may also undergo oxidation to retinal and conversion to retinoic acid, which plays a key role in phototransduction. •Retinoic acid is conjugated to glucuronide and is secreted into bile, where it undergoes enterohepatic circulation and excretion.  The Liver Is the Prime Site for Metabolism and Storage of the Fat-Soluble Vitamins A, D, E, and K •Skin cells, under the influence of ultraviolet light, synthesize vitamin D3. •Dietary vitamin D can come from either animal sources (D3) or plant sources (D2). •In either case, the first step in activation of vitamin D is the 25-hydroxylation of vitamin D, catalyzed by a hepatic cytochrome P-450 enzyme. •This hydroxylation is followed by 1-hydroxylation in the kidney to yield a product (1,25-dihydroxyvitamin D) with full biological activity. •Termination of the activity of 1,25-dihydroxyvitamin D also occurs in the liver by hydroxylation at carbon 24, mediated by another cytochrome P-450 enzyme.The Liver Is the Prime Site for Metabolism and Storage of the Fat-Soluble Vitamins A, D, E, and K •Vitamin E, a fat-soluble vitamin is absorbed from the intestine primarily in the form of α- and γ-tocopherol. •It is incorporated into chylomicrons and VLDLs with other products of dietary lipid digestion. •Reach the systemic circulation through the lymphatics and undergo some triglyceride hydrolysis. In the process, some vitamin E is transferred to other tissues. •The α- and γ-tocopherol remaining in the remnant chylomicrons is transported into the liver, which is the major site of discrimination between the two forms. •The α-tocopherol is secreted again as a component of hepatically derived VLDL and perhaps HDL. •The γ-tocopherol appears to be metabolized or excreted by the liver. A hepatic tocopherol-binding protein may play a role in this discriminatory process.The Liver Is the Prime Site for Metabolism and Storage of the Fat-Soluble Vitamins A, D, E, and K •Vitamin K is a fat-soluble vitamin produced by intestinal bacteria. •This vitamin is essential for the γ-carboxylation-by the ER enzyme γ-glutamyl carboxylase-of certain glutamate residues in coagulation factors II, VII, IX, and X as well as anticoagulants protein C and protein S and certain other proteins. •Intestinal absorption and handling of vitamin K-which is present in two forms, K1 and K2.•Common causes of vitamin K deficiency, which can lead to a serious bleeding disorder, include extrahepatic or intrahepatic cholestasis, fat malabsorption, biliary fistulas, and dietary deficiency, particularly in association with antibiotic therapy.The Liver Stores Copper and Iron•The trace element copper is essential for the function of cuproenzymes such as cytochrome c oxidase and superoxide dismutase. •Approximately half the copper in the diet is absorbed in the jejunum and reaches the liver in the portal blood, mostly bound to albumin. •More than 80% of the copper absorbed by the jejunum each day is excreted in bile, for a total of 1.2 to 2.4 mg/day.•Wilson disease is inherited as an autosomal recessive illness caused by a mutation in ATP7B, the pump responsible for copper accumulation in the trans-Golgi network. \•The impaired biliary excretion of copper causes a buildup of copper in cells, which produces toxic effects in the liver and other tissues. •Because of the lack of functional ATP7B, the apoceruloplasmin in the trans-Golgi network cannot bind copper to form ceruloplasmin. As a result, the hepatocytes secrete apoceruloplasmin, which lacks the ferroxidase activity of ceruloplasmin.  The Liver Stores Copper and Iron•Dietary iron is absorbed by the duodenal mucosa and is then transported through the blood bound to transferrin, a protein synthesized in the liver. •The liver also takes up, secretes, and stores iron. Entry of iron into hepatocytes is mediated through specific cell surface transferrin receptors. •Within the cell, a small pool of soluble iron is maintained for intracellular enzymatic reactions, primarily for those involved in electron transport. •However, iron is also toxic to the cell. Hence, most intracellular iron is complexed to ferritin. The toxicity of iron is clearly evident•when normal storage mechanisms become overwhelmed, as occurs in hemochromatosis, an autosomal recessive disease in which regulation of iron absorption is uncoupled from total body storage levels. 。