第27章.结核病(徐飚).doc

第二十七章 结核病第一节 概述结核病（tuberculosis）是一种由结核杆菌引起的以呼吸道传播为主的慢性传染病结核病危害人类健康已有数千年的历史，最近的研究发现，公元前2400年的埃及木乃伊的脊柱中存在有明显的结核病病变古希腊的Hippocrates在公元前460年最早给出了有关结核病的正式描述，结核病被称为“消耗病”或“痨病”（希腊名：phthsis，相当于英语中的consumption），这一名称直观地描述了结核病患者罹病后的消耗性症状和体征，几乎所有这类病人最后都死于结核病1720年，英国医生Benjamin Marten首次提出结核病可能是由肉眼看不到的小生物引起的，并进而指出与结核病病人接触可能引起健康人患上此病1865年，法国军医Villemin证明了结核病能够从人传播给牛，从牛传播给兔子1882年Koch在显微镜下发现了结核杆菌，并进而证明结核病是由结核杆菌引起的，结核杆菌可以从肺结核病人传播给健康人1921年Calmette和Guerin培育出减毒的结核杆菌——卡介苗，可用于特异性免疫预防结核病的化疗，始于1944年链霉素的发现尤其是异烟肼的临床应用，以及随后发现的利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇等高效抗结核药物的问世，使结核病的有效治疗得以实现，结核病化疗方案也已从单一药物的长期治疗（2年左右），发展到多种药物的联合治疗，并大幅度缩短了疗程，发展为当前的短程化疗（6～9个月）。

目前，全球大多数结核病高负担国家和地区已采用了由WHO和国际防痨与肺部疾病联盟共同倡导的直接督导下的短程化疗（directly observed treatment, short-course, DOTS），使全球的结核病控制工作得到有效的进展，预期到2015年全球结核病疫情将下降50%一、结核杆菌结核病的病原体为结核杆菌，属分枝杆菌，主要包括结核分枝杆菌（M. tuberculosis）、牛分枝杆菌（M. bovis），非洲型分枝杆菌（M. africanum）和田鼠分枝杆菌（M. microti），以结核分枝杆菌对人的感染率和致病率最高，约占90%，牛型较少（约占5%）结核杆菌典型的形态为直或微弯曲的细长杆菌，有时呈V型、Y型或条索状、短链状排列结核杆菌革兰氏染色阳性，但不易着色，具有抗酸性，用萋－尼氏（Ziehl-Neelsen）染色法抗酸性强，籍此能与痰液等标本内的其他杆菌相区别结核杆菌为需氧菌，在35～40℃范围内均可生长，最适温度37℃结核杆菌生长缓慢，培养时间需8天～8周，临床初次分离培养时常用罗氏改良培养基和小川培养基结核杆菌在外界环境因素的影响下，容易发生毒力、菌落、耐药性和L型等变异，毒力变异的典型例子为卡介苗。

结核杆菌的致病性取决于该菌的毒力以及侵入机体的菌量结核杆菌侵入机体的门户主要是呼吸道它可以通过血行播散侵袭机体的所有脏器和组织，而肺组织是被结核杆菌侵袭的最常见器官，在各类结核病人中，最多见的也是肺结核病，约占结核病人的90%以上，而只有肺结核病才具有传染性结核菌首次侵入人体主要是通过呼吸道进入肺泡进行繁殖，称为“原发感染”原发感染的结核菌沿淋巴管进入到血流中，再经血循环到达各个脏器和组织，如肠、肾、骨、关节、淋巴等，叫做“血行播散”机体感染结核杆菌后是否发病受到细菌毒力、侵入机体的菌量以及机体自身免疫力的影响大部分感染者可能一生都不发病，结核杆菌蛰伏于体内，称为潜隐感染（latent infection）只有约5%～10%的感染者会在一生中的某一阶段发展为活动性结核病处于潜隐感染的感染者没有结核病的临床表现，也不会传播结核病，其体内的结核杆菌常处于休眠静止状态，但当机体因各种原因导致免疫力下降时，处于休眠状态的结核杆菌就会重新滋生繁殖，引起发病，这一过程称为复燃（reactivation）或"内源性发病”，大部分成年人的发病多为潜隐感染后的复燃少部分感染者因感染的菌量大、毒力强、或重复多次感染，在感染后很快发病，称为“外源性发病”。

婴幼儿、HIV感染者等各种免疫功能低下者容易发生活动性结核病二、结核病临床诊治结核病的临床症状因其累及的器官和系统而异，这里着重描述临床最为常见、对人群传播意义最大的肺结核病早期肺结核病无自觉症状，可在健康检查时发现肺结核病常见的症状有咳嗽、咳痰、胸痛、咯血、疲劳、食欲减退、消瘦、发热、盗汗和月经不调等肺结核病人的发现主要是通过因症就诊的方式，当病人出现肺结核病的可疑症状时，通过就诊求医和痰涂片检查，来发现是否罹患肺结核肺结核病的诊断主要依据痰涂片镜检和/或胸部X线摄片显示肺结核征象在有条件的地区，也可进行痰培养目前，《中国结核病防治规划实施工作指南》中规定肺结核病的诊断要点为：1. 涂阳肺结核病人凡符合以下三项之一者：(1) 初诊肺结核病人，直接痰涂片镜检2次痰菌阳性；(2) 1次涂片阳性加1次培养阳性；(3) 虽一次涂片阳性，但经病案讨论会或主管专业医师确认，胸片显示有活动性肺结核病变阴影2. 涂阴肺结核病人(1) 初诊肺结核病人，直接痰涂片镜检3次痰菌阴性；(2) X线胸片显示与活动性肺结核病相符的病变；(3) 具有咳嗽、咳痰、血痰或咯血、胸痛、胸闷气短、低烧等症状；(4) 5个单位结核菌素（PPD）试验阳性；(5) 肺部病理标本（手术、纤维支气管镜检、肺穿刺等）经病理诊断为肺结核性病变。

诊断涂阴肺结核病以(1)～(2)为主要指征，(3)～(5)为参考指征确诊的肺结核病人应当及时给予抗结核药物治疗，尤其对于痰涂片检查阳性的传染性肺结核病人，化疗可消除其传染性、从而控制结核菌在人群中的传播，化疗是控制结核病的最有效措施结核病化疗的原则是：早期、联合、适量、规律和全程用药早期：一旦诊断就应及时给予抗结核药物治疗早期发现和治疗结核病，有利于药物渗透和分布，有助于聚集巨嗜细胞吞噬结核杆菌，从而促进炎症的吸收和组织的修复联合：采取几种抗结核药物配伍联用，可以利用不同药物的杀菌、抑菌作用，以及作用于细胞内、外的结核杆菌，以提高药物的杀菌能力和防止耐药性的产生适量：在治疗过程中，必须根据病人的体重，参照抗结核药物的用药剂量，给予适当的药量药量不足，易导致结核杆菌的适应性，即耐药性；药量过大，则会引起各类药物的不良反应规律：严格按照规定的抗结核治疗方案，包括药品种类、剂量、服药方法和服药时间等规律服用，不能随意更改化疗方案或间断服药规律用药，可保持相对稳定的血药浓度，以达到杀灭结核杆菌的作用，并可避免诱发细菌的耐药性全程：有效的抗结核化疗方案包括强化期和继续化疗期，一般为6～9个月一旦确定了化疗方案，就要连续不间断地治疗，直至完成规定的疗程。

三、耐多药结核病早在50多年前第一个抗结核药物诞生后不久就出现了耐药结核杆菌20世纪50年代由国际防痨协会在17个国家开展的调查发现对链霉素和异烟肼的原发性耐药分别为3.7%和3%，同时耐这两种药的百分比为1%70年代利福平问世后，耐利福平的结核杆菌也很快就出现了随着抗结核化疗在全球的日益普及，由于化疗方案不合理或病人的治疗依从性差，使结核杆菌耐药问题日趋严重耐药结核病的治疗效果很差，一旦在人群中传播，会进一步阻碍结核病控制的进展，成为结核病防治工作中的一个难题1. 概念 耐多药结核病（multidrug-resistant tuberculosis, MDRTB）是指至少由耐异烟肼及利福平两种抗结核药物的结核分枝杆菌菌株感染引起的结核病异烟肼和利福平是一线抗结核药物中效力最强的两种药物，一旦产生耐药菌株，会给治疗带来困难，同时，耐多药结核菌的流行将严重影响结核病疫情的有效控制2. 分型 耐药结核病分为原发性耐药和获得性耐药两类原发性耐药（primary resistance）发生于从未接受过抗结核药物的结核病人，其感染的结核菌株对1种或多种抗结核药物耐药，一般是由耐药结核菌传播引起的，又称初始耐药。

获得性耐药（acquired resistance）出现于初始对抗结核药物敏感的结核病，在治疗过程中发展为耐药，多数是治疗不规律所致另外还有继发性耐药，指以往经过抗结核药物治疗者中出现的耐药，其中既有原发性耐药又有获得性耐药的患者结核病是一种贫困性疾病，其流行地区多为贫穷落后的发展中国家和地区，对结核病治疗过程中耐药性的发生缺乏监测手段，对既往的结核病治疗也缺乏完整的记录，因此，目前在全球的耐药结核病监测中又将耐药结核病分为发生于新病例的耐药和发生于复治病例的耐药两种类型1) 发生于新病例的耐药（drug resistance among new cases, proxy for primary resistance） 指感染耐药结核分枝杆菌的结核病人，在直接询问时否认有先前的抗结核治疗史或抗结核治疗不足1个月，在具有完善的结核病治疗记录的国家没有关于这些病人的治疗记录2) 发生于复治病例的耐药（drug resistance among previously treated cases, proxy for acquired resistance） 指感染耐药结核分枝杆菌的结核病人，在直接询问时承认既往有1个月或1个月以上的抗结核治疗史，在具有完善的结核病治疗记录的国家有关于这些病人的治疗记录。

合并耐药率（combined prevalence of drug resistance）指调查人群中不考虑既往治疗史时的耐药患病率3. 耐药结核病发生的机理和原因 耐药结核菌是从结核杆菌的染色体随机突变而来的结核杆菌的自发突变导致对不同药物的耐药，但各药物防止耐药菌出现的能力各不相同，且各药物间在耐药上没有联系因此，结核病短程化疗中采用两药和多药联合治疗，可以使耐某种药物的突变菌被化疗方案中的其他药物杀死，从而防止耐药的发展耐药性的发生与结核病人的治疗管理过程和病人本身诸多因素有关从管理角度而言，有些国家的结核病控制规划中，缺乏政府对结核病控制的承诺，经费投入不足，又没有推行标准的短程化疗方案，药物供应的质量、数量和连续性得不到保证，使结核病控制工作不能有效地开展在治疗过程中使用单种药物，药物浓度不够，以及对治疗失败病例没有妥善处理，使耐药结核病发生的危险性上升就病人而言，其自身疾病特征和免疫状态，不遵守医嘱用药，不能坚持规律、适量、全程的治疗也是造成耐药的重要原因耐多药结核病的治疗方案需选用价格昂贵的二线抗结核药物常用的二线抗结核药物有卡那霉素、氧氟沙星和利福布丁等二线药物的疗程长达18～24个月，治疗成本高，疗效差，死亡率高，这对经济落后的结核病高负担国家是一个严峻的考验。

如果不能有效地防制耐多药结核病人的产生，则有可能造成耐药结核菌在人群中的传播暴发美国疾病预防控制中心将耐多药结核病暴发的因素归纳为：未能对所有结核病人提供足够的治疗；对医嘱的依从性差；HIV感染者对结核十分易感，在高HIV感染地区和人群，一旦暴露于耐药结核菌，则易引发播散流行；HIV感染者往往还有其他病原体感染，容易造成诊断延误；耐药结核病人治疗难度大，且长期存在传染性，对健康人群造成极大威胁第二节 流行特征一、流行概括（一）全球结核病的流行概括据WHO估计，目前全球大约有1/3的人感染了结核杆菌，95%的结核病人及98%的结核病死亡发生在发展中国家至2002年，结核病仍位居世界主要死因第8位，占全球总死亡的2.8%和DALY损失的2.4%每年全球约有800万新发结核病人，其中390万为涂阳肺结核病自20世纪初以来，随着社会经济水平和医疗卫生服务的发展，结核病发病率在西方发达国家快速下降；50年代结核病化疗问世后，结核病在发达国家的流行得到了有效控制但是，80年代后期，发达国家出现了结核病发病率回升趋势，其中美国1985～1992年结核病人数增加了。