新产品调研之泮托拉唑.doc

新产品调研之泮托拉唑一、概况泮托拉唑钠是在的基础上基于 Me-too药物设计原理，对母体结构进行改造后发现的药效更好的药物，泮托拉唑钠是由德国百克顿有限公司 (BydGulden)首先研制，于1994年在南非首次上市，商品名：潘妥洛克(Pantoloc?)，至今已在美国、英国、德国等二十多个国家获准上市 ”是继奥美拉唑,兰索拉唑之后全球第三个质子泵抑制剂 ，主要用于治疗十二指肠和胃溃疡及缓解中至重度的反流性食管炎.同其它质子泵抑制剂相比 ，在弱酸条件下稳定，在强酸条件下很快被激活与其它药物相互作用小，其特点是在代谢过程中不易与细胞色素 P450作用而氧化失效，生物利用度较之奥美拉唑提高 7倍，在与其它药物配用时安全性和有效性均高于奥美拉唑和兰索拉唑，在弱酸性环境下也较奥美拉唑和兰索拉唑稳定泮托拉唑钠原料药为白色或类白色疏松块状物或粉末 .市场主要是注射用泮托拉唑钠粉针，肠溶片和肠溶胶囊.1、制剂情况美国FDA【商品名】Pan toloc【通用名】泮托拉唑钠【申请号】20-987【活性成份】Pan toprazole Sodium【批准日期】2000-2-2【公 司】WYETH AYERST LABS【化学类型】NME【制剂规格】40mg【给药方式】注射2、原料药情况【原料药名称】Pan toprazole Sodium【中文名称】泮托拉唑钠【CAS登记号】？【结构式】【化学名称】5-二氟甲氧基-2-［［（3 , 4-二甲氧基-2-吡啶基）-甲基］亚磺酰基卜1H-苯 并咪唑钠一水合物。

分子式】Ci6H4F2NNaOS • HbO【分子量】3、制剂处方资料【性状】本品为白色或类白色疏松块状物或粉末辅料为：甘露醇、依地酸二钠适应证和用途适用于十二指肠溃疡、胃溃疡、急性胃粘膜病变，复合性胃溃疡等急性上消化道出血药理毒理药理作用：泮托拉唑为质子泵抑制剂，通过与胃壁细胞的 H+-K+ATP酶系统的两个位点共价结合而抑制胃酸产生的最后步骤该作用呈剂量依赖性并使基础和刺激 状态下的胃酸分泌均受抑制本品与 H+-K+ATF酶的结合可导致其抗胃酸分泌作用持 续24小时以上毒理研究遗传毒性：泮托拉唑的人淋巴细胞染色体畸变试验、 中国仓鼠卵巢细胞/HGPRT正向突变试验及二次小鼠微核试验中的一次结果均为阳性，而大鼠肝脏 DNA共价结合试验结果难以判断Ames试验、大鼠肝细胞程序外 DNA合成试验（UDS）、AS52/GPT 哺乳动物细胞正向基因突变试验、小鼠淋巴瘤 L5178Y细胞胸腺嘧啶激酶突变试验及体内大鼠骨髓细胞染色体畸变试验结果均为阴性生殖毒性：雄性大鼠经口给予泮托拉唑 500mg/kg/d（按体表面积折算为临床推荐 口服剂量的98倍），雌性大鼠经口给予泮托拉唑450mg/kg/d （按体表面积折算为临 床推荐口服剂量的88倍）时，生育力及生殖行为未见明显异常。

大鼠静脉给予泮托拉唑20mg/kg/d（按体表面积折算为临床推荐口服剂量的 4倍）， 家兔静脉给予泮托拉唑15mg/kg/d（按体表面积折算为临床推荐口服剂量的 6倍）， 对生育力和胎仔均未见明显损害泮托拉唑及其代谢产物可以从家兔乳汁中分泌致癌性：SD大鼠连续？24?个月经口给予泮托拉唑kg/d，胃底出现剂量依赖性的肠 嗜铬样细胞增生及良性和恶性的神经内分泌细胞瘤 当剂量为50和200mg/kg/d （按体表面积折算为临床推荐口服剂量的 10和40倍）时，前胃出现良性鳞状细胞乳头状瘤和恶性鳞状细胞癌泮托拉唑还导致极少数大鼠出现胃肠道肿瘤，包括50mg/kg/d剂量时偶尔出现十二指肠腺癌，以及 200mg/kg/d剂量时胃底出现良性息 肉和腺癌泮托拉唑给药剂量-200mg/kg/d时，大鼠剂量依赖性地出现肝细胞腺瘤 和肝癌，200mg/kg/d剂量还可使大鼠甲状腺囊泡细胞瘤和囊泡细胞癌的发生率增加SD大鼠6个月和12个月的毒性研究中也偶见肝细胞腺瘤和肝癌 Fischer344大鼠连续24个月经口给予泮托拉唑5-50mg/kg/d （按体表面积折算为临床推荐口服剂量 的1-10倍），胃底剂量依赖性出现肠嗜铬样细胞增生及良性和恶性的神经内分泌细 胞瘤。

但该试验的剂量选择不足以支持对泮托拉唑潜在致癌性的充分评价 B6C3F1小鼠连续24个月经口给予泮托拉唑5-150mg/kg/d （按体表面积折算为临床推荐口服 剂量的倍），同样出现胃底肠嗜铬样细胞增生；雌鼠在 150mg/kg/d剂量时，肝细胞 腺瘤和肝癌的发生率升高上述啮齿类动物的致癌性研究结果提示本品具有一定的致癌性，但此结果与临床 的相关性尚不清楚药代动力学本品具有较高的生物利用度，静脉注射与口服给药的生物利用度比值为 约80%静注本品的代谢物经尿中排泄，肾功能不全不影响药代动力学，肝功能不全时可延 缓清除T1/2、清除率和表观分布容积与给药剂量无关剂量和给药方法静脉滴注一次40~80mg每日1〜2次，临用前将10ml 9氯化钠注射液注入冻干粉小瓶内， 将溶解后的药液加入 瘵化钠注射液100~250ml中稀释后供静脉滴注静脉滴注，要求 15〜60分钟内滴完本品溶解和稀释后必须在 4小时内用完，禁止用其它溶剂或其它药物溶解和稀释剂型和规格40mg （按 C6H5F2NQS 计算）禁忌证1、 对本品过敏者禁用；2、 妊娠期与哺乳期妇女禁用警告和注意事项1、本品抑制胃酸分泌的作用强， 时间长，故应用本品时不宜同时再服用其它抗酸剂或抑酸剂。

艾综合征例外）为防止抑酸过度，在一般消化性溃疡等病时，不建议大剂量长期应用（卓2、 肾功能受损者不须调整剂量；肝功能受损者需要酌情减量3、 治疗溃疡时应排除胃癌后才能使用本品，以免延误诊断和治疗不良反应偶见头晕、失眠、嗜睡、恶心、腹泻、便秘、皮疹、肌肉疼痛等症状大剂量使用时可出现心律不齐、转氨酶升高、肾功能改变、粒细胞降低等药物相互作用本品与肝脏细胞色素 P450酶的亲和力较低，并有n期代谢的途径，因而与通过细胞色素 P450 酶系代谢的其他药物相互作用较奥美拉唑和兰索拉唑少二、产品国内外注册情况1、 国际注册泮托拉唑钠是由德国百克顿有限公司 (BydGulden)首先研制，于1994年在南非首次上市，商品名：潘妥洛克(Pantoloc?),至今已在美国、英国、德国等二十多个国家获准上市 ”美国FDA于2000年2月2日批准上市，用于治疗食道反流等2、 国内注册泮托拉唑在国内由辽宁沈阳东宇药业于 1999年最早上市，商品名为泰美尼克由华威医药开发并与江苏正大天晴药业股份有限公司共同申报临床的类新药“左旋泮 托拉唑钠及注射用左旋泮托拉唑钠”日前已全国第 1家取得SFDA颁发的药物临床试 验批文。

药品名称申请类型企业名称申请日期］状态注射用左旋泮托拉唑钠新药在审评注射用左旋泮托拉补充申请制证完毕 已唑钠发批件注射用左旋泮托拉补充申请制证完毕 已唑钠发批件泮托拉唑肠溶片进口在审评进口制证完毕 已发批件进口在审评补充申请制证完毕 已发批件新药在审评复审］制证完毕 已发批件新药在审评三、市场情况1、销售数据埃索美拉唑、雷贝拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑、奥美拉唑五大质子泵抑制剂已成为全球抗消化性溃疡市场领先的品种 2004〜2007年，连续4年在全球处方药市场保持着 160亿〜180亿美元的市场规模泮托拉唑钠在2005年全球畅销药物销售中名列第 14位,2006年全球销售额达 亿美元.?2005年，样本医院泮托拉唑用药金额为亿元； 2012年，用药金额达到最高亿元，比上一年增长%近7年增长近倍，其复合增长率为 %呈现出良好的增长性四、知识产权状况1、专利情况：国外专利专利名称专利到期日化合物专利产品专利国内专利情况专利号专利名称申请人］申请日泮托拉唑冻干制剂和］泮托拉唑注射剂奥坦纳医药公司含有泮托拉唑作为活性成分的剂型奥坦纳医药公司一种泮托拉唑钠冻干」 粉针剂及其制备方法］南京正宽医药科技有限公司；泮托拉唑钠冻干粉针成都天台山制药有限公司;海南卫康制药（潜山）有限公司；海南卫康制药（潜山）有限公司；海南锦瑞制药股份有限公司海南中化联合制药工业股份有限公司；一种泮托拉唑钠肠溶片及其制备方法泮托拉唑钠药物组合物及其制备方法泮托拉唑钠冻干制剂及其制备方法一种泮托拉唑钠肠溶片及其制备方法注射用泮托拉唑钠组合物冻干粉针注射用泮托拉唑钠组 合物一种泮托拉唑钠冻干粉针剂及其制备方法泮托拉唑钠结 晶化合 物、药物组合物及其制备方法一种S-泮托拉唑或其 盐的肠溶片及其制备 方法泮托拉唑钠冻干粉针 剂及其制备方法泮托拉唑盐晶型及其制备方法一种泮托拉唑化合物、制备方法及其药物制剂石家庄市华新药业有限责任公司；湖北济生医药有限公司杭州赛利药物研究所有限公司；海南普利制药股份有 限公司；浙江普利药业有限 公司上海腾瑞制药有限公司扬子江药业集团有限公司杭州华东医药集团生物工程研究所有限公司杭州中美华东制药有限公司浙江磐谷药源有限公司一种左旋泮托拉唑盐"1水合物肠溶片及其制］备方法一种S-泮托拉唑钠肠溶片及其制备方法泮托拉唑钠肠溶片组\合物及其制备方法一种以泮托拉唑钠为主要成分的肠溶固体］制剂及其制备方法一种泮托拉唑钠化合物及其药物组合物用于制备泮托拉唑(pantoprazole) 的方法高对映体选择性制备］(S)-泮托拉唑的方法注射用左旋泮托拉唑］钠组合物及其制备方法一种泮托拉唑光学对映体的精制方法一种泮托拉唑钠的制备方法泮托拉唑钠的 晶体及其制备方法改进的Sharpless不对称环氧化反应制备左］旋泮托拉唑钠的方法一种(S)-泮托拉唑钠二水合物及其制备方沈阳双鼎制药有限公司；广东华南药业集团有限公司辽宁诺维诺制药股份有限公司；北京利乐生制药科技有限公司湖北济生医药有限公司；艾塔那法玛公司广东华南药业集团有限公司山东罗欣药业股份有限公司；陕西合成药业有限公司扬子江药业集团江苏海慈生物药业有限公司；寿光富康制药有限公司。