性sox方案化疗联合同步放疗的多中心iii期随机对照临床研究.doc

胃癌D2根治术后辅助性SOX方案化疗联合同步放疗的多中心III期随机对照临床研究研究组长单位：四川大学华西医院 腹部肿瘤科 参 研 单 位： 中国西部消化道肿瘤协作组各成员单位 研究总负责人： 毕 锋 联 系 电 话： 18980601771 版 本 号： 第1版 日 期：2012年11月30日 方案摘要研究题目： 胃癌D2根治术后辅助性SOX方案化疗联合同步放疗的多中心III期随机对照临床研究研究目的：胃癌D2根治术后是否需要给予放疗，一直是近年来的讨论焦点我们设计本研究的目的是：比较SOX方案加或不加同步放疗在治疗D2根治术后胃癌患者的疗效方面的差别评价指标：(1)主要评价指标：3年无病生存（disease free survival，DFS）；(2) 次要评价指标：3年总生存（overall survival，OS）；局部控制率（local control rate，LCR），复发率（recurrence rate）安全性评价指标：包括试验期间所有不良事件观察。

患者数量：620例研究方案：患者入组后随机分配进入同步放化疗组（试验组）和单纯化疗组（对照组）实验组放疗前21天先诱导化疗SOX一周期；然后开始S-1同步放化疗，同步放疗期间S-1 的剂量为50mg，bid，每周第1-5天，连续28天；放疗采用三维适形放疗（3D-CRT）或调强放疗（IMRT/VMAT），放疗剂量为50.4Gy/28f，1.8Gy/d，5f/w放疗结束3－4周后再予SOX方案化疗3周期，具体剂量与诱导化疗剂量相同对照组则一共给予6个周期SOX方案化疗SOX方案的具体用药剂量为：S-1 30-40mg/m2 bid D1-14，oxaliplatin 130mg/m2 D1,Q3W辅助治疗应开始于术后3月内进度安排：计划在3年时间完成本研究；在临床研究完成2年内写出相关论著1 研究背景手术是可切除的胃癌治疗的主要方式，但胃癌根治术后仍有38－67％的患者出现瘤床、吻合口或区域淋巴结的复发放疗可以提高局部控制率和生存率有越来越多的临床研究证实放疗可以降低胃癌术后的局部复发率；并且随着放疗技术的不断进步，放疗区域中的危险器官可以得到更好的保护，使得放疗在胃癌治疗中的作用得到了更进一步的认可。

但术后放疗局部控制的获益是否能转化为生存的获益呢？INT-0116研究是近年来唯一一个获得阳性结果的III期随机对照研究，其结论显示胃癌根治术后给予同步放化疗（放疗剂量为45Gy/25次）可以使3年生存率从41％上升到50％（P＜0.001）；即使在今年发表的更新随访的数据中，同步放化疗依旧持续提高了患者的总生存和无复发生存，其风险比分别是1.32和1.51NCCN 指南对术后分期T2N0M0及其以上的患者建议行术后辅助性同步放化疗但是该文章自初次发表以来，11年中不断受到一些争议：如该研究中手术方式没有标准化、没有常规进行扩大的淋巴结引流区的清扫、D2切除只占10％等针对这些争议，韩国从2004年开始开展了一项III期临床研究（ARTIST），专门针对D2根治术后的胃癌患者比较术后同步放化疗（放疗剂量为45Gy/25次）和单纯化疗（Capecitabine加Cisplatin）的疗效；其结果显示虽然总体上两组的DFS 没有统计学差异，但是在淋巴结阳性的亚组中，同步放化疗组的DFS较对照组提高了5.2%（P=0.0365）在韩国的一项回顾性研究中还发现，D2根治术后曾接受过辅助性化疗而没有接受过放疗的357例III期（N3）患者中，随访5年出现区域复发为第一复发原因的比例为23.8%；最易受累的淋巴结为D2清扫范围之外的淋巴结区；故文章认为D2根治术后应对淋巴引流区进行放疗。

因此，有必要对胃癌术后辅助性同步放疗的价值，尤其是放疗对于D2根治术后的胃癌患者的价值进行进一步的探索关于胃癌的辅助性化疗，多年以来，人们不断的在探索有效的方案，包括ECF(epirubicin, cisplatin and 5-fluorouracil)、PELF（5 fluorouracil, leucovorin, cisplatin and epirubicin）、ELFE(epirubicin, leucovorin, 5-fluorouracil and etoposide)，FAMTX/FEMTX(5-fluorouracil, adriamycin or epirubicin and methotrexate with leucovorin)等，但都没有取得令人满意的结果2007年日本ACTS-GC III期临床研究比较了胃癌术后口服S-1单药1年与单纯手术的疗效，研究显示3年生存率从单纯手术的70.1%提高到80.1%,风险比为0.682011年又发表了至今为止最大病例数的胃癌D2根治术后辅助化疗研究（CLASSIC）,结果显示XELOX（capecitabine+oxaliplatin）两药联合方案较单纯手术提高了3年生存率14%，降低复发风险44%,该研究术后没有涉及放疗，复发模式发现局部复发和局部淋巴结复发率高达24.8%，该研究提示联合化疗和辅助放化疗对于预后不良的II/III期胃癌可能更有效。

以上多个研究的结果为我们进一步开展S-1联合奥沙利铂（SOX方案）联合同步放疗辅助治疗D2根治术的胃癌患者提供了临床基础并且在此之前，我科已经开展过胃癌术后FOLFOX方案联合同步放疗（剂量为50.4Gy）的I/II期临床研究，经过研究证实了50.4Gy的放疗联合同步化疗的有效性和安全性II期临床研究结果显示，D2根治术后FOLFOX方案联合同步的1、2年OS和DFS分别为95%，82%和85%，78%并且已完成了胃癌术后SOX方案联合同步放疗的I/II期临床研究，经过研究已经探索出同步放化疗期间S-1的最大耐受剂量（maximum tolerated dose, MDT）和安全性在此基础上，我期望进一步的开展本项多中心III期随机对照临床研究，探索SOX方案联合同步放疗在D2根治术后胃癌患者辅助性治疗中的价值2 研究目的将符合入组标准的胃癌D2根治术后的患者进行随机分组，给予SOX方案联合同步放疗或单纯SOX方案化疗，探索胃癌D2根治术后同步放疗的价值1） 主要目的是：无病生存（disease free survival，DFS）2） 次要目的是：总生存（overall survival，OS），局部控制率（local control rate，LCR），复发率（recurrent rate，RR），以及各类不良事件。

3 研究方法（1）随机：对符合入选标准并签署知情同意书的患者进行随机分组，按照1:1的比例，分为同步放化疗组（试验组）和单纯化疗组（对照组）随机的方法为计算机分组随机，分组因素为疾病分期；每组4人进行随机2）试验组方案：放疗前21天先诱导化疗（SOX）一周期；SOX方案的具体用药剂量为：S-1 30-40mg/m2 bid D1-14，oxaliplatin 130mg/m2 D1,Q3W然后开始S-1同步放化疗，同步放疗期间S-1 的剂量为50mg，bid；与放疗联用，每周5天，连用28天放疗结束3－4周后再予SOX方案化疗3周期，具体剂量与诱导化疗剂量相同3）对照组方案：一共给予6个周期SOX方案（具体剂量同试验组）化疗4）放疗：放疗开始于术后3个月内放疗剂量为50.4Gy/28f，1.8Gy/d，5f/w每周第1-5天，连续28天；放疗采用三维适形放疗（3D-CRT）或调强放疗（IMRT/VMAT）① 放疗定位：定位前空腹4小时；仰卧位，双手抱肘，体模固定，CT模拟定位，增强扫描，扫描范围T6下缘至L4下缘，层厚3mm② 放疗靶区（CTV）参考：胃癌术后放疗靶区包括瘤床、吻合口、区域淋巴结。

靶区具体勾画方法参见本方案提供的《附件1胃癌术后放疗靶区勾画规范》③ 放疗计划：采用3D-CRT或IMRT技术；PTV在CTV的基础上前后左右方向外放0.8cm，上下方向外放1.0cm；95％PTV最小剂量50.4Gy/28f；热点剂量≤处方剂量107％，体积≤2CC；靶区适形度≥0.8；脊髓≤40Gy，肝脏V30≤33％，一侧肾脏（多为右肾）33%体积接受的最大剂量＜15Gy，双肾平均＜15Gy；小肠D50＜20-30Gy5）有效性评价：患者入组后的第一年内至少应该每6月进行一次有效性评价；治疗结束后，按照主管医师要求定期进行随访及有效性评价，至少应该6-12月进行一次有效性评价评价的时间间隔都应以患者随机入组的时间点为参考评价内容包括体格检查、影像学检查（CT、胸片、彩超等）和实验室检查（血常规、血生化、肿瘤标志物等）主要研究终点是3年DFS，其定义为：从随机分组到出现肿瘤的复发/转移（即疾病进展）、或死亡的时间；次要研究终点3年OS指从随机到死亡的时间；此外还包括安全性6）不良事件及减量：化疗过程中，毒副反应每个周期（3周）评价一次；放疗期间，每3周评价一次毒副反应若患者出现3/4°血液学毒副反应，下一周期化疗需在毒性恢复至0-1度后给予，且下一周期化疗S-1的剂量减量25%。

当出现≥2°的非血液学毒性，化疗应该延迟1周如果在同步放化疗期间出现4度毒性，除脱发外，只要认为与化疗有关，则停化疗，放疗继续仅当出现放疗相关3度皮炎时才停放疗，直至毒性恢复至0－1度如果患者的恢复期需要＞3周，则治疗应该终止，且患者出组毒副反应的分级依据CTCAE 3.0的标准4 受试者的选择纳入标准：（1） 年龄：18岁-70岁；（2） 经病理学确诊的，并已经手术切除的胃癌患者；（3） 手术为根治性手术，达到R0切除，及D2淋巴结清扫（保留脏器）（淋巴结清扫数量应≥15枚）；（4） 距离手术时间不超过3个月；（5） 根据2010年版UICC/AJCC分期标准，术后病理分期T分期≥T4a，N分期≥N0；且经全面检查未发现肿瘤转移或术后复发，即M分期为M0者；（6）ECOG PS评分：0-1分；（7）患者手术前或手术后未接受过放疗及全身化疗者；（8）主要器官功能正常，即符合下列表征：①血常规检查标准需符合：HB ≥9g/dL, N ≥ 1.50×109/L，PLT≥ 100×109/L②生化检查需符合以下标准：Crea和BIL ≤ 1.0倍正常值上限（ULN），ALT和AST≤ 2.5倍正常值上限（ULN）。

9）育龄妇女必须在入组前7天进行妊娠试验（血清或尿液），且结果为阴性，并且愿意在试验期间和末次给药后8周采用适当的方法避孕对于男性，应用手术绝育，或同意在试验期间或末次给药后8周采用适当的方法避孕10）受试者自愿加入本研究，签署知情同意书，依从性好，配合随访排除标准：（1）以往或同时患有其他恶性肿瘤，但是已治愈的皮肤基底细胞癌和宫颈原位癌除外；（2）怀孕或哺乳妇女；（3）有严重心血管疾病及不易控制的糖尿病患者；（4） 有精神障碍者；（5） 有严重感染者；（6）对S-1或草酸铂过敏者；（7）在治疗开始前4周内参加了另外的临床试验者5 研究步骤（1）符合入选标准的患者在签署知情同意书后纳入本研究2）严格按照本研究的方法对患者实施治疗3）治疗过程中及治疗完成后按照本研究的副反应及疗效评价方法对患者实施观察和随访4）根据研究所获得数据撰写论文6 风险与收益本研究的安全性很好，入组患者的风险较小。