重症肌无力.ppt

神经－肌肉接头 和 肌肉疾病 Diseases of Neuromusclar Junction,,第十七章,概 述,神经-肌肉接头疾病(neuromusclar junction,NMJ) ：指神经-肌肉接头间传递功能障碍所引起的疾病重症肌无力，Lambert-Eaton肌无力综合征等肌肉疾病（Muscular Diseases）：指骨骼肌疾病周期性瘫痪，进行性肌营养不良症等,,一个运动神经元所支配的范围--运动单位,运动系统的最小单位,也可以说运动神经元及其支配肌纤维合称运动单位,脊髓和脑干的运动神经细胞胞体,周围运动神经,神经-肌肉接头,肌纤维,一个运动神经元轴突可分为数十至数千分支与所支配肌纤维形成突触,,神经-肌肉接头（突触）：Neuromuscular junction NMJ 突触前膜突触间隙突触后膜,,,,,神经肌肉接头的传递过程,是复杂的电化学过程电冲动从神经轴突 →突触前膜→钙离子内流→突触囊泡释放ACh →突触间隙,,神经肌肉接头的传递过程,1/3的Ach分子弥散到突触后膜与AChR结合 → Na内流，K外流 → 终板电位 → 肌纤维动作电位 → 肌肉收缩1/3的Ach分子被胆碱酯酶（AChE）破坏失活1/3的Ach分子被突触前膜重新摄取上述环节发生障碍可产生NMJ疾病,,神经-肌肉接头病变的机制,突触前膜病变 1、肉毒杆菌中毒和高镁血症阻止Ca2+进入末梢造成ACh释放障碍2、Lamber-Eaton综合征、氨基甙类抗生素使 Ach合成释放减少 突触间隙病变有机磷中毒-胆碱酯酶活力降低，过度去极化 突触后膜病变1、重症肌无力AChR自身抗体的产生2、美洲箭毒素与AChR结合从而阻止Ach的结合,,,肌肉疾病发病机制,肌细胞膜电位异常周期性瘫痪，强直性肌营养不良症能量代谢障碍线粒体肌病，脂质代谢性肌病肌细胞结构病变各种肌营养不良症，先天性肌病，,临床症状,肌肉萎缩肌纤维 体积 骨骼肌容积 肌无力一般双侧对称，累及范围常常不能以某一组或某一根神经损害来解释 不耐受疲劳活动后疲劳，休息后可缓解，常见重症肌无力，线粒体肌病，脂质沉积性肌病,,,,临床症状,肌肥大与假肥大生理性病理性肌病----假肥大型肌营养不良症内分泌障碍----甲状腺功能减退先天性偏侧肥大---- 肌肉疼痛和肌压痛炎性肌病，缺血性胫前肌综合征等,临床症状,肌肉强直先天性肌强直症肌肉不自主运动肌束颤动肌纤维颤动肌颤搐,诊断,起病年龄，进展速度，是否为发作性，萎缩肌肉分布，遗传方式，病程和预后，生化检验，肌电图，肌肉病理及基因分析,治疗,病因治疗 其他治疗,第一节 重症肌无力 (myasthenia gravis）,重症肌无力-概念,重症肌无力 (myasthenia gravis，MG)是一种神经-肌肉接头(NMJ)传递功能障碍的获得性自身免疫性疾病。

病变主要累及NMJ突触后膜上乙酰胆碱受体（AChR）,,重点,,重症肌无力,临床特征：部分或全身骨骼肌无力和极易疲劳，呈波动性肌无力，活动后症状加重、经休息和胆碱酯酶抑制剂（ChEI)治疗后症状减轻,病因与发病机制,自身免疫性疾病 1、动物模型实验型自身免疫性重症肌无力（EAMG）—电鳗的ACHR作为抗原EAMG模型血清AChR-AbAChR-Ab结合部位在突触后膜免疫荧光法发现AChR↓↓2、MG血清输入小鼠 类MG症状和电生理改变,,ɡ,,病因与发病机制,3、80%--90%的MG血清中检测到AChR抗体，血浆交换治疗暂时改善4、MG患者80%胸腺肥大，淋巴滤泡增生，10~20%胸腺瘤，胸腺切除后70%改善或痊愈5、合并其他自身免疫病，如甲亢、甲状腺炎、SLE、类风湿性关节炎、天疱疮等发病机制,体内的AChR抗体和AChR发生免疫应答，在补体的参与下 AChR大量破坏，使突触后膜传递障碍 肌无力胸腺中“肌样细胞”载有AChR，在特定的遗传素质个体中，由于病毒或其它非特异性因子感染，导致AChR构型变化，刺激机体产生AChR抗体病理,1、胸腺80%的MG患者重量增加，10~20%胸腺瘤2、NMJ病变明显，突触间隙加宽，突触后膜皱褶变浅并数量减少，AchR密度减少，可见免疫复合物（IgG-C3-AChR）存在。

病理,3、肌纤维变化不大有时见肌纤维凝固，坏死，肿胀淋巴溢慢性病见肌萎缩,临床表现,特征性表现病态疲劳波动性肌无力晨轻暮重无力肌肉不按神经分布,,重点,临床表现（1）,⑴年龄及性别：任何年龄均可发病20～40岁女性多男性；3：240～60岁男性多见，多合并胸腺瘤⑵隐袭起病，首发症状常为眼外肌无力,,临床表现（2）,⑶常见诱因：感染、手术，全身性疾病，精神创伤、过劳妊娠、分娩，和月经前常导致病情恶化;奎宁、奎尼丁、普鲁卡因酰胺、心得安、苯妥英钠、苯巴比妥、吗啡、安定、锂、新霉素、四环素及氨基糖甙类抗生素可使症状加重,,重点,临床表现（3）,⑷临床特征： 1、受累肌肉病态疲劳连续收缩出现严重无力，瘫痪；休息后减轻----波动性 肌无力于下午或傍晚劳累后加重，晨起或休息后减轻----晨轻暮重,,重点,临床表现（4）,2、受累肌的分布和表现脑神经支配的肌肉最先受累，从一组肌群开始：首发眼外肌无力， 90％以上，（上睑下垂等，但瞳孔括约肌不受累）面肌；咀嚼肌；延髓肌；颈肌肢体无力（严重时），一般不单独出现，通常上肢和近端较重,临床表现（5）,⑸检查：受累肌肉无力及易疲劳，肌无力不符合任何单一神经、神经根或中枢神经系统病变的分布；腱反射及感觉正常，心肌（偶）平滑肌和膀胱括约肌一般不受累呼吸肌、膈肌受累（危象）,,临床表现（6）,3、重症肌无力危象：指呼吸肌受累时出现咳嗽无力甚至呼吸困难，需用呼吸机辅助通气，是致死的主要原因。

急骤发生延髓肌和呼吸肌严重无力，以致不能维持换气功能）口咽肌无力和呼吸肌无力者易发生危象发生危象如不及时抢救，可危及生命，是常见死因（10%MG出现）诱发危象因素：呼吸道感染，手术（胸腺切除术）精神紧张、全身疾病,重点,临床表现（5）,4、胆碱酯酶抑制剂治疗有效MG重要的临床特征5、病程特点起病隐匿，病程有波动，晚期不能完全恢复，迁延数年至数十年,Osserman分型(成人型）,I：眼肌型（15％～20％），仅眼外肌受累，良性、对药物治疗敏感性差II A：轻度全身型（30％），进展缓慢，眼肌、面，四肢受累、咽喉肌受累不明显，无危象，药物敏感II B：中度全身型（25％），骨骼肌、延髓部肌肉严重受累，但呼吸肌受累不明显，无危象，药物敏感性差III：重症急进型（15％），发病急，症状危重，进展迅速(w~m达高峰)， 延髓肌，肢带肌躯干肌，呼吸肌累及，可发生危象，胸腺瘤高发，药物不敏感， 常需气管切开或辅助呼吸，死亡率高IV：迟发重症型（10％），症状同III型，从Ⅰ类发展为 II A、II B型，经2年以上的进展逐渐发展而来，合并胸腺瘤，预后差Ⅴ ：肌萎缩型 少数患者肌无力伴肌萎缩,,重点,儿童型,约占我国MG的10% 1、新生儿型：母亲患MG，约有10%出现，1周至3月缓解2、先天性肌无力综合征：出现短期眼外肌麻痹，阳性家族史3、少年型：10岁后发病，多为单纯眼外肌麻痹，部分伴吞咽困难及四肢无力,,辅助检查,1.血、尿和脑脊液常规检查正常。

常规肌电图基本正常，神经传导速度正常,诊断,重复神经电刺激检查（RNES)低频刺激动作电位衰减10%以上或高频刺激递减30%以上为阳性;90％全身型；眼肌型阳性率低常用具有确诊价值的检查方法,,,,2.电生理可发现神经肌肉传导障碍，约90％全身型 MG患者3Hz或5Hz重复电刺激出现衰减反应；眼肌型阳性率低3、单纤维肌电图,单纤维肌电图显示颤抖（jitter）， 动作电位时间延长--增宽和/或阻滞,辅助检查,4、 AChR-Ab滴度增高对MG诊断有特征性意义85%～90％全身型50％～60％单纯眼肌型抗体滴度的高低与临床症状的严重程度并不完全一致（如眼肌型及临床完全缓解患者）,,5、胸部X线和CT，MRI可发现胸腺异常（胸腺瘤---40岁以上）,,6、其他检查5%MG患者有甲亢，T3，T4升高，抗核抗体（ANA)和甲状腺抗体阳性,诊断及鉴别诊断,1．诊断 病变侵犯骨骼肌分布与某一运动神经受损不符症状波动性及晨轻暮重的临床特点服用抗胆碱酯酶药物有效药物试验，肌电图，免疫学检查 ---确诊,,重点,,,,,,疲劳实验,⑴疲劳试验（Jolly试验）：重复活动(眨眼50次）,诊断,⑶抗胆碱酯酶药物试验：① 新斯的明（neostigmine）试验0.5～1mg肌注，20分钟后改善，可同时肌注阿托品0.5mg对抗毒蕈碱样反应 ②依酚氯铵试验【腾喜龙（tensilon）试验】 10mg用水稀至1ml，2mg试验,20秒注射余8mg，1分钟改善 ---阳性 持续10分钟又恢复原状,,重点,2．鉴别诊断 与Lambert-Eaton综合征鉴别 MG Lambert-Eaton综合征 疾病性质 AChR-Ab介导、细胞免疫 累及胆碱能突触前膜电压依赖依赖的自身免疫病，病变 性钙通道的自身免疫病累及突触后膜AChR 患者性别 女性居多 男性居多 伴发病 其他自身免疫病 癌症，如肺癌（燕麦细胞型） 临床表现 眼外肌、延髓肌受累，全 四肢肌无力为主，下肢症状重身性骨骼肌波动性肌无力 脑神经支配肌不受累或轻 疲劳试验 (+) 特征性表现是，短暂用力后肌力增强，持续收缩后又呈病态疲劳 Tensilon试验 (+) 可呈(+)，但不明显 低频、高频 波幅均降低，低频更明显 低频使波幅降低，高频可使波幅 重复电刺激 增高 血清AChR-Ab 增高 不增高 治疗 抗胆碱酯酶药对症治疗， 主要是病因治疗，如手术切除肺癌 皮质类固醇病因治疗，血 盐酸胍治疗症状有改善浆置换、免疫球蛋白静脉注射、胸腺切除等,,,,鉴别诊断,肉毒杆菌中毒：突触前膜病变，流行病学史，新斯的明和滕喜龙试验阴性 肌营养不良症：肌萎缩明显，血肌酶升高，新斯的明试验阴性，抗胆碱酯酶治疗无效 延髓麻痹：后组脑神经受损，伴其他定位体征 多发性肌炎：多伴有肌肉压痛，血肌酶升高,治疗 一、胸腺治疗,1、胸腺切除：（70%有效）可去除自身免疫反应的始动抗原。

适应于 胸腺肥大和高AChR抗体效价者伴胸腺瘤的各型MG患者 年轻女性全身型MG患者对抗胆碱酯酶药疗效不满意者症状严重，不宜施行 2、胸腺放射治疗,二、药物治疗,1．胆碱酯酶抑制剂增加NMJ的ACh浓度改善症状，不能影响基础疾病的病程溴吡斯的明，60~120mg,tid~qid餐前30~40分钟副作用为毒蕈碱样表现，如腹痛、腹泻、呕吐、流涎、支气管分泌物增多、流泪、瞳孔缩小和出汗等溴新斯的明，15~30mg，tid~qid辅助药氯化钾，麻黄碱有加强作用重点,2．肾上腺皮质激素可抑制自身免疫反应，减少AChR抗体生成，增加突触前膜ACH的释放及促进运动终板的再生和修复适用于各类型MG，特别是抗胆碱酯酶药反应较差并已行胸腺切除的患者。