精神分裂症药物治疗策略的新探讨.ppt

精神分裂症治精神分裂症治疗新目新目标               ——从症状控制到功能恢复从症状控制到功能恢复From Remission to Recovery复旦大学附属复旦大学附属华山医院山医院上海市精神上海市精神卫生中心生中心施慎施慎逊精神分裂症治疗目标的发展精神分裂症治疗目标的发展From Remission to Recovery•2005年，精神分裂症症状缓解工作组（RSWG）通过2个维度阐述了症状缓解（Remission）的定义——（症状的）严重程度及保持轻微症状或无病的持续时间；•康复（Recovery）的定义仍未最终确定，但其基本内容除了症状改善外，还关注功能的独立性，维持满意的个人/社会关系，以及克服内在病耻感的能力；Kane JM, Leucht S. Issues in psychoparmacology. Schizophr Bull 2009;34:258更多维度，强调功能改善的重要地位症状改善症状改善= =功能改善？功能改善？加拿大一项为期12个月的多中心，前瞻性研究，纳入首发患者200例Menezes NM et al. Acta Psychiatr Scand 2009:120:138-146￿研究终点时，￿功能改善率为51.0%，症状改善率为74%PANSS总分改变与PSP总分改变单因素直线回归方程显示：￿￿￿b=0.18,￿95%￿CI：-0.22~-0.15￿￿￿t=-9.74,P<￿0.0001￿,R2=0.47￿￿￿￿￿￿功能改善可由症状改善解释的比例占47%，其中： 症状改善1.00个单位，功能仅相应改善0.18个单位PSP增分功能结局PANSS降分症状维度Henry Nasrallah, Pierluigi Morosini, Psychiatry Research 161(2008) 213-214 示意图症状与功能既相关又独立症状与功能既相关又独立美国及中国指南均已将症状控制与功能改善分别美国及中国指南均已将症状控制与功能改善分别作为急性期治疗的独立目标提出作为急性期治疗的独立目标提出APA指南：急性期的治疗“在急性期,对医生最大的挑战就是选择与滴定合适的药物与心理干预,来达到控制症状与改善社会功能的目标”Practice guideline for the treatment of patients with schizophrenia, second edition Am J Psychiatry. 2004 Feb;161(2 Suppl):1-56中国：精神分裂症防治指南5.1.1急性期治疗(1)缓解精神分裂症主要症状：阳性症状、阴性症状、激趔兴奋、抑郁焦虑和认知功能减退，争取最佳预后。

2)为恢复社会功能、回归社会作准备3)预防自杀及防止危害社会的冲动行为的发生4)将药物治疗带来的不良反应降到最低的程度防止严重药物不良反应的发生，如粒细胞缺乏症、恶性综合征、抗胆碱能意识障碍等舒良,主编.精神分裂症防治指南早期改善功能的意义应从急性期关注患者社会功能改善应从急性期关注患者社会功能改善治治疗有效有效功功 能能 下下 降降FirstEpisodeFourthEpisodeSecondEpisodeThirdEpisode进行性行性脑组织丢失失首首 发慢性迁移慢性迁移/ /残留症状残留症状 治治疗抵抗抵抗• 随着病程的进展，社会功能随着病程的进展，社会功能    持续下降持续下降• APA指南提出急性期治疗，指南提出急性期治疗， 要使患者尽快地恢复病前的社要使患者尽快地恢复病前的社  会功能会功能70605040071421283542 EndpointTreatment day50.056.3***60.0***63.9***66.4***63.6***与基线相比，***P<0.0001 早期干预有助于更早获得功能改善早期干预有助于更早获得功能改善为期6周、国际多中心、开放的、前瞻性研究，￿n=294 Schmauss M et al. Current Medical Research & Opinion Vol. 28, No. 8, 2012, 1395–1404急性恶化期精神分裂症在帕利哌酮缓释片治疗第7天即可观察到PSP评分显著增加急性期急性期PSPPSP评分改善可预测疾病中期评分改善评分改善可预测疾病中期评分改善10•急性期治急性期治疗后功能后功能显著著获得改善者得改善者继续治治疗，疾病中期，疾病中期获得功能得功能显著改著改善可能性提高善可能性提高•提示尽早改善患者社会功能有助于日后提示尽早改善患者社会功能有助于日后获得得较高功能水平；高功能水平；一项前瞻性研究观察帕利哌酮缓释片治疗后患者社会功能改善情况张鸿燕燕, 等。

等中中华精神科精神科杂志志2012,45（（1）：）：20-24WeeksBase DBWk 6 DBWk 4 OLEWk 8 OLEWk 12 OLEWk 16 OLEWk 20 OLEWk 24 OLEWk 28 OLEWk 32 OLEWk 36 OLEWk 40 OLEWk 44 OLEWk 48 OLEWk 52 OLE结果显示：急性期及之后的1个月社会功能改善较显著，而缓解期社会功能处于平台期帕利哌酮缓释片可变剂量治疗，观察52周（3个PhaseIII试验延展期研究），其中在6周的DB期分别使用安慰剂、帕利哌酮ER与奥氮平，开放延展期全部使用帕利哌酮ERRobin Emsley, et alInt Clin Psychopharmacol. 2008;23: 343-3562520151050Double-blindMean change in PSP scale score (±se)Olanzapine/paliperidone ER (n=247)Open-label extensionPlacebo/paliperidone ER (n=204)Paliperidone ER/paliperidone ER (n=623)急性期的功能改善优势，预示着长期功能预后获益急性期的功能改善优势，预示着长期功能预后获益C. Kozma，et al。

Current Medical Research & Opinion Vol. 27, No. 2, 2011, 327–333早期社会功能改善对患者早期社会功能改善对患者工作状态有积极影响工作状态有积极影响经过52周治疗，处于各种工作状态的患者较基线比例增高，无业状态患者比例下降三项急性期关键研究的52周开放延展期治疗数据事后分析不同抗精神病不同抗精神病药物物对功能改善的作用功能改善的作用对他人的干扰自我照料攻击和侵扰语言、行为人与社会关系社会有益的活动阳性症状阴性症状情感症状认知功能安全耐受主观感受抗精神病药物可从多角度改善社会功能抗精神病药物可从多角度改善社会功能阴性症状是长远功能恢复的重要阻碍阴性症状是长远功能恢复的重要阻碍Logistic回归显示：淡漠综合征（阴性症状群）对长期严重功能损害的影响最大11，Ronald Bottlender，Schizophrenia Research，116 (2010) 9–15；2，Frith, C.D., 1995，Int. Clin. Psychopharmacol.10 (Suppl 3), 87–98.（ 长期：首次住院后15年；严重功能损害：DAS-M总体评分≥3）对口服二代药物相对有效性的对口服二代药物相对有效性的MetaMeta分析分析对口服二代药物相对有效性和耐受性的Meta分析￿(n=5313)–帕利哌酮缓释片、利培酮、奥氮平、喹硫平、阿立哌唑随机、安慰剂对照研究的数据库再分析各自药物和总体样本PANSS总分和阴性症状分量表评分效应值Jones et al. Int J Clin Pharmacol Ther 2010;48:383–399二代二代药物物对精神分裂症症状的控制程度精神分裂症症状的控制程度PALIRISOLAARIPSGA0-1-2-3-4-5QUETEffect size Favours treatment Favours placeboPANSS 阴性症状-4-6-8-10-12-14-16-18-20PALIRISOLAARIPSGASGAEffect size PANSS 总分Favours treatment Favours placeboSGAER, extended release; PANSS, Positive and Negative Syndrome Scale帕利哌酮缓释片对以阴性症状为主的精神分裂症患者的功能改善帕利哌酮缓释片对以阴性症状为主的精神分裂症患者的功能改善Dirks B, et al. Presented at CINP 2006; July 9-13, 2006; Chicago, IL. 8.60.56周RCT研究，分析1306例中299例“以阴性症状为主”的患者，PSP评分较基线有显著意义的提高情感症状，特别是抑郁严重妨碍功能情感症状，特别是抑郁严重妨碍功能无抑郁抑郁客观生活质量社会能力社会投入人际交流社会活动娱乐活动1独立表现自立能力职业活动主观生活质量总体生活质量健康水平自我评价躯体功能心理功能1社交关系环境因素>抑郁与客观生活质量中度相关，与主观生活质量高度相关Górna K, etc., Quality of life and depression in schizophrenic patients , Advances in Medical Sciences · Vol. 52 · 2007 · Suppl. 1 ·5-HT 5-HT 7 7 受体与情感和睡眠的关系受体与情感和睡眠的关系5HT7￿-R阻断可带来抗抑郁活性，改善昼夜节律和睡眠结构1,2￿￿￿￿￿1 Kulkarni & Dhir Expert Opin Investig Drugs. 2009 Jun;18(6):767-88, 2, Ouissame Mnie-Filali, Drug News Perspect 2007, 20(10): 6133. Knight J et al Mol Pharmacol 2009 75 (2), 4 Abbas A et al, Psychopharmacology 2009; 205:119-128. 与5HT7￿解离常数：利培酮5.6￿￿￿帕利哌酮缓释片2.7帕利哌酮帕利哌酮: : 对抑郁症状的三重作用对抑郁症状的三重作用……帕利哌酮 (而非利培酮) 逆转SSRI 对NE神经元放电的抑制 •有希望成为SSRI疗效的增强剂5HT7 拮抗: 一个产生抗抑郁效能的新途径•利培酮和帕利哌酮不可逆性拮抗5HT7 受体α2 肾上腺素能受体拮抗可增加NE神经元释放NE，并增加5-HT释放 ( 也与帕利哌酮对α1 受体拮抗作用较弱有关 )SSRI: Selective Serotonin Reuptake Inhibitors, NE: Norepinephrine, 5HT: Serotonin总睡眠时间总睡眠时间(min)(min)睡眠潜伏期睡眠潜伏期 (min)(min)入睡后觉醒的次数入睡后觉醒的次数Luthringer et al. Int Clin Psychopharmacol. 2007 Sep;22(5):299-308. 帕利哌酮缓释片显著改善睡眠结构帕利哌酮缓释片显著改善睡眠结构改善总体睡眠时间缩短随眠潜伏期减少夜间觉醒次数且9 mg帕利哌酮缓释片相比安慰剂不加重日间困倦神经网络是社会功能的生物学基础神经网络是社会功能的生物学基础SOCIAL模型认为，社会功能的影响因素可分为介导因素和认知功能两大部分。

直接决定社会功能的是认知功能；但介导因素是基础，通过影响认知功能来影响社会能力另外，认知功能也可反过来影响介导因素介导因素认知功能社会功能内在/外在因素大脑的发育及其完整性专注-执行能力交流能力社会-情感能力社会技能/社会功能Miriam H. Beauchamp, et al. Psychological Bulletin, 2010,Vol 136，No 1,39-64 帕利哌酮与利培酮对神经认知功能改善作用的比较帕利哌酮与利培酮对神经认知功能改善作用的比较•2008年10月-2011年2月在韩国4家中心进行•一项12周随机、开放、对照研究，纳入58例精神分裂症患者，比较帕利哌酮缓释片与利培酮对于患者神经认知功能的改善•认知功能由韩国标准化“计算机神经认知测试”评估Kim et al. International clinical psychopharmacology 2012 Sep;27 (5):267-74 24帕利哌酮与利培酮对神经认知功能改善作用的比较帕利哌酮与利培酮对神经认知功能改善作用的比较帕利哌酮组认知测试分项中的“词语延迟回忆”项的改善显著优于利培酮组Kim et al. International clinical psychopharmacology 2012 Sep;27 (5):267-74 2526不同药物对神经细胞的保护作用不同药物对神经细胞的保护作用试验对象：￿SH-SY5Y细胞（人神经母细胞瘤细胞株）试验结果：先用高浓度抗精神病药物预处理，然后暴露在3种氧化应激原作用下，帕利哌酮分子对SH-SY5Y细胞不仅表现出更好的保护作用，而且帕利哌酮的细胞毒性最低。

￿β淀粉样肽￿￿过氧化氢￿MPP+Ming-Chang Yang, For-Wey Lung. Psychopharmacology, 2011抗精神病药物的不良反应损害社会功能抗精神病药物的不良反应损害社会功能不良反应对患者社会功能结局的影响1，体重增加、肥胖与代谢负担影响胰岛素敏感性，增加2型糖尿病、高血压、心脑血管病的患病风险1￿自我形象带来的主观痛苦、自信下降与社交焦虑增加合并更多躯体疾病治疗，增加用药不安全因素和经济成本2，过度镇静影响认知功能和社会职业功能23，锥体外系反应EPS/TD主观苦恼、功能减退、病耻感、治疗中断34，抗胆碱作用因口干、视物模糊、便秘、尿潴留、认知受损或谵妄（老年和伴有脑器质病者多见）带来的主观痛苦15，高泌乳素相关不良反应性功能障碍；低雌激素水平相关的骨质疏松；月经失调及生育受累；溢乳；男性乳房发育；4￿主观痛苦2 1，Lehman et al. APA practice guidelines, 2004; 2. Weiden & Buckley. J Clin Psychiatry 2007;68(suppl 6):14–23; 3. ADA/APA. Diabetes Care 2004;27:596–601; 4. Meaney & O’Keane. Life Sci 2002;71:979–992帕利哌酮缓释片引起体重增加、嗜睡或激越的风险低M.P. Jones, etc., International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics, Vol. 48 – No. 6/2010 (383-399)新型抗精神病药物安全性数据的新型抗精神病药物安全性数据的MetaMeta分析结果分析结果28体重增加≥7%嗜睡激越一项为期24周、前瞻性、开放的可变剂量换药研究，n=243药物治疗中主观舒适度量表药物接受度量表Kim S-W, et al, Prog Neuro-Psychopharmacol Biol Psychiatry (2012), doi:10.1016/j.pnpbp.2012.04.004其他药物治疗不满意后换用帕利哌酮缓释片后其他药物治疗不满意后换用帕利哌酮缓释片后主观舒适度与药物接受度改变主观舒适度与药物接受度改变29总总 结结•精神分裂症的治疗目标应不限于症状控制，更要关注功能改善，从而最终达到疾病康复的最终目的；•急性期是功能改善的关键时期，早期干预可带来近期及远期获益；•药物治疗可从多方面改善社会功能–对症状的有力控制–有效改善神经认知功能–促进神经细胞存活、对抗神经细胞凋亡–耐受性好，有效提高主观舒适度•多项研究数据表明帕利哌酮缓释片可显著改善社会功能30谢￿ 谢！。