外周神经系统药物优秀.ppt

第三章第三章 外周神经系统药物外周神经系统药物外周神经系统药物优秀学习要求学习要求授课内容授课内容学习小结学习小结重点难点重点难点    外周神经系统药物大部分外周神经系统药物大部分作用于传出神经系统，药作用于传出神经系统，药物作用于这些神经，产生物作用于这些神经，产生拟似或拮抗作用拟似或拮抗作用 本章将本章将讨论讨论胆碱能神经系统药物胆碱能神经系统药物和影响肾上腺素能神经系和影响肾上腺素能神经系统药物、统药物、H1受体拮抗拟剂、受体拮抗拟剂、局部麻醉药局部麻醉药第三章第三章￿￿ ￿￿外周神经系统药物外周神经系统药物外周神经系统药物优秀学学 习习 要要 求求掌握掌握硫酸阿托品、溴新斯的明、肾上腺素、盐酸麻硫酸阿托品、溴新斯的明、肾上腺素、盐酸麻黄碱、马来酸氯苯那敏、盐酸普鲁卡因、盐酸利多黄碱、马来酸氯苯那敏、盐酸普鲁卡因、盐酸利多卡因的名称、化学结构、理化性质、临床用途；卡因的名称、化学结构、理化性质、临床用途；熟悉熟悉拟肾上腺素药和肾上腺素受体拮抗剂的分类、拟肾上腺素药和肾上腺素受体拮抗剂的分类、组胺组胺H1受体拮抗剂和局部麻醉药的结构类型；熟悉受体拮抗剂和局部麻醉药的结构类型；熟悉常用影响胆碱能神经系统药物、影响肾上腺素能神常用影响胆碱能神经系统药物、影响肾上腺素能神经系统药物、组胺经系统药物、组胺H1受体拮抗剂和局部麻醉药的结受体拮抗剂和局部麻醉药的结构特点、作用特点；熟悉局部麻醉药的构效关系；构特点、作用特点；熟悉局部麻醉药的构效关系；了解了解外周神经系统药物的发展概况。

外周神经系统药物的发展概况 外周神经系统药物优秀学学 习习 要要 求求熟练应用熟练应用典型药物的理化性质解决该类药物的调剂、典型药物的理化性质解决该类药物的调剂、制剂、分析检验、贮存保管、使用等问题；制剂、分析检验、贮存保管、使用等问题；学会认识学会认识药物的结构特点及疗效之间的关系药物的结构特点及疗效之间的关系外周神经系统药物优秀v难点：典型药物的化学结构和结构特点局部麻醉药的构效关系￿重重 点点 难难 点点外周神经系统药物优秀授授 课课 内内 容容v第一节第一节￿￿影响胆碱能神经系统药物影响胆碱能神经系统药物v第二节第二节￿￿影响肾上腺素能神经系统药物影响肾上腺素能神经系统药物v第三节第三节￿￿组胺组胺H1受体拮抗剂受体拮抗剂￿v第四节第四节￿￿局部麻醉药局部麻醉药￿外周神经系统药物优秀传出神经分类￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿植物神经￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿胆碱能神经解剖￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿递质￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿运动神经￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿去甲肾上能神经第一节第一节￿￿ ￿￿影响胆碱能神经系统药物影响胆碱能神经系统药物外周神经系统药物优秀￿￿￿￿植物神经是内脏运动神经的别名，又称为自主神经。

主要分布在内脏，控制与调协内脏、血管、腺体等功能因不受人意志支配，故称自主神经，也称植物神经 ü    交感神经交感神经ü    副交感神经副交感神经u植物神经分类植物神经分类外周神经系统药物优秀外周神经系统药物优秀传出神经递质和受体传出神经递质和受体外周神经系统药物优秀传出神经受体分类及分布传出神经受体分类及分布胆胆碱碱能能受受体体N1神经节N2骨骼肌M1眼睛、腺体M2心脏M3平滑肌、腺体平滑肌、腺体肾肾上上腺腺素素能能受受体体α1血管平滑肌α2突触前膜β1心脏β2支气管支气管血管平滑肌血管平滑肌外周神经系统药物优秀肾上腺素能神经兴奋的生理功能肾上腺素能神经兴奋的生理功能                      受体类型生理效应ββ1 1心脏兴奋αα1 1皮肤黏膜内脏血管收缩αα2 2冠脉和骨骼肌血管舒张ββ2 2支气管扩张外周神经系统药物优秀胆碱能神经兴奋的生理功能胆碱能神经兴奋的生理功能        受体类型生理效应M1腺体分泌缩瞳M2心脏抑制M3腺体分泌空腔器官平滑肌收缩N2骨骼肌收缩外周神经系统药物优秀传出神经药物作用的原理传出神经药物作用的原理直接作用于受体影响递质（1）影响递质生物合成（2）影响递质生物转化（3）影响递质转运与存储外周神经系统药物优秀传出神经药物分类拟胆碱药拟胆碱药v节后拟胆碱药节后拟胆碱药 毒蕈碱、毛果芸香碱毒蕈碱、毛果芸香碱v完全拟胆碱药完全拟胆碱药 乙酰胆碱、新斯的明乙酰胆碱、新斯的明抗胆碱药抗胆碱药 vM-M-胆碱受体阻断药胆碱受体阻断药 阿托品、东莨菪碱阿托品、东莨菪碱vN-N-胆碱受体阻断药胆碱受体阻断药 琥珀酰胆碱、筒箭毒琥珀酰胆碱、筒箭毒碱碱外周神经系统药物优秀传出神经药物分类拟肾上腺素药vα-受体激动剂 去甲肾上腺素、去氧肾上腺素vβ-受体激动剂 异丙肾上腺素、克伦特罗vα、β-受体激动剂 肾上腺素、多巴胺、麻黄碱 抗肾上腺素药vα-受体阻断剂 酚妥拉明、酚苄明vβ-受体阻断剂 普萘洛尔外周神经系统药物优秀 机体中的胆碱能神经兴奋时，其末梢释机体中的胆碱能神经兴奋时，其末梢释放神经递质乙酰胆碱（放神经递质乙酰胆碱（acetylcholine，， ACh））,它与胆碱受体结合，使受体兴奋，它与胆碱受体结合，使受体兴奋，产生一系列生理反应。

影响胆碱能神经系产生一系列生理反应影响胆碱能神经系统的药物，包括统的药物，包括拟胆碱药和抗胆碱药拟胆碱药和抗胆碱药 外周神经系统药物优秀v拟胆碱药（cholinergic￿drugs）是一类与乙酰胆碱作用相似的药物根据作用机制的不同，临床使用的拟胆碱药可分为胆碱受体激动剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂￿v胆碱受体激动剂分为M受体激动剂和N受体激动剂v抗胆碱酯酶药按其与胆碱酯酶结合程度不同，分为可逆性抗胆碱酯酶药和不可逆性抗胆碱酯酶药v常用药物有：卡巴胆碱、氯贝胆碱、毛果芸香碱、溴新斯的明￿、溴吡斯的明、苄吡溴铵等￿一、拟胆碱药一、拟胆碱药外周神经系统药物优秀一、胆碱受体激动剂一、胆碱受体激动剂氯贝胆碱氯贝胆碱(￿Bethanechol￿Chloride)(￿Bethanechol￿Chloride)v(±)-氯化￿N,N,N-三甲基-2-氨基甲酰氧基-1-丙铵vS构型活性＞R构型外周神经系统药物优秀发现发现1.乙酰胆碱是神经化学递质，具有十分重要的生理作用.§但在胃、血液中易水解§对M-受体和N-受体均有作用§选择性、稳定性不高，生物利用度低乙酰胆碱无临床实用价值v希望得到：性质稳定，较高选择性外周神经系统药物优秀“五原子规则￿”￿v活性随链长度增加而迅速下降v在季铵氮和乙酰基末端氢间，不超过五个原子才能获得最大拟胆碱活性v–（H－C－C－O－C－C－N）外周神经系统药物优秀卡巴胆碱：可以口服，且作用强而持久卡巴胆碱：可以口服，且作用强而持久外周神经系统药物优秀外周神经系统药物优秀作用及临床用途作用及临床用途: :v氯贝胆碱为M胆碱受体激动剂v对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性高，对心血管系统几乎无影响，且作用时间延长。

v用于手术后腹气胀、尿潴留以及其他原因所致的胃肠道或膀胱功能异常外周神经系统药物优秀毛果芸香碱　毛果芸香碱　(Pilocarpine)(Pilocarpine)￿￿￿￿￿*￿又名：匹鲁卡品，3S,4R￿￿￿￿￿*￿￿M-R激动剂:￿￿汗腺、唾液腺分泌↑￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿瞳孔缩小,￿￿眼内压↓￿￿￿￿￿*￿￿临床用其硝酸盐，用于原发性青光眼外周神经系统药物优秀毒蕈碱毒蕈碱(Muscarine)(Muscarine)•3个手性碳个手性碳•M-R激动剂激动剂外周神经系统药物优秀M-RM-R激动剂开发前景激动剂开发前景vAD(Alzheimer￿disease)￿阿尔茨海默病v认知障碍疾病v老年性痴呆:￿　　大脑胆碱能神经元变性　　大脑胆碱能神经元变性→中枢乙酰胆中枢乙酰胆碱释放减少碱释放减少→M1受体刺激不足→认知减退v选择性中枢拟胆碱药是较有前途的药物之一￿外周神经系统药物优秀（二）（二）￿ ￿乙酰胆碱酯酶抑制剂乙酰胆碱酯酶抑制剂: :(AChE￿￿inhibitors)(AChE￿￿inhibitors)v抗胆碱酯酶药—间接拟胆碱药v经典:￿￿用于重症肌无力和青光眼v非经典:￿￿用于抗老年性痴呆外周神经系统药物优秀1、可逆性抗胆碱酯酶药v此类药物能与乙酰胆碱竞争胆碱酯酶的活性中心，使胆碱酯酶暂时失活，但因结合的并不牢固，经过一定时间之后，胆碱酯酶能恢复活性。

v第一个可逆性抗胆碱酯酶药：毒扁豆碱外周神经系统药物优秀毒扁豆碱　毒扁豆碱　(Physostigmine））v又名：依色林（Iserine)v西非洲出产的毒扁豆中提取的一种生物碱，是临床上第一个抗胆碱酯酶药曾用于青光眼的治疗v因为分子中没有季铵离子，易透过血脑屏障→中枢拟胆碱作用,￿￿现急诊用于中枢抗胆碱药中毒的解毒剂.v可能对AD有效外周神经系统药物优秀溴新斯的明（掌握）溴新斯的明（掌握）(Neostigmine Bromide)化学名：溴化-N,N,N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰￿基氧基]苯铵　外周神经系统药物优秀结构特点结构特点￿￿￿￿￿￿-外周神经系统药物优秀发现发现: :vNeostigmine￿来自于对毒扁豆碱的结构简化:-外周神经系统药物优秀*芳香胺代替三环结构, ,合成更为容易 *并引入季铵离子*N,N-N,N-二甲基氨基甲酸酯取代N-N-甲基氨基甲酸酯Neostigmine外周神经系统药物优秀溴新斯的明：理化性质溴新斯的明：理化性质1、性状•白色结晶性粉末，无臭，味苦•极易溶于水,￿￿水溶液中性，易溶于乙醇和氯仿，几乎不溶于乙醚2、酸碱性、酸碱性•本品属于季铵碱，碱性较强与一元本品属于季铵碱，碱性较强与一元酸可形成稳定的盐。

酸可形成稳定的盐生物碱的碱性大小：生物碱的碱性大小：季铵碱季铵碱>N-烷杂环烷杂环>脂肪胺脂肪胺>芳芳胺胺≈N-放杂环放杂环>酰胺基酰胺基≈吡咯吡咯外周神经系统药物优秀2、水解性:•碱性下水解(￿酯￿)红色红色外周神经系统药物优秀本品为溴化物，与硝酸银试液反应，可生成淡本品为溴化物，与硝酸银试液反应，可生成淡黄色凝乳状沉淀；此沉淀微溶于氨试液，而不黄色凝乳状沉淀；此沉淀微溶于氨试液，而不溶于硝酸溶于硝酸氨水臭味氨水臭味的二甲胺可使红色石蕊试纸变蓝的二甲胺可使红色石蕊试纸变蓝外周神经系统药物优秀体内代谢体内代谢: :*￿口服剂量￿￿￿￿￿￿>￿￿￿￿注射剂量￿￿￿(￿口服被破坏)￿￿￿￿￿(￿溴新斯的明)￿￿￿￿￿￿￿(甲硫酸新斯的明)*代谢产物：　　　　　　　　溴化3-羟基苯基三甲铵外周神经系统药物优秀临床用途临床用途v溴新斯的明为可逆性胆碱酯酶抑制剂v￿用于重症肌无力、手术后腹气胀、尿潴留v￿大剂量时可引起恶心呕吐腹泻流泪等•可用阿托品对抗外周神经系统药物优秀2 2、不可逆的胆碱酯酶抑制剂、不可逆的胆碱酯酶抑制剂v通过共价键结合，酰化酶水解过程非常缓慢‼胆碱酯酶抑制剂若与胆碱酯酶成为胆碱酯酶抑制剂若与胆碱酯酶成为不可逆结合不可逆结合，将，将在很长时间内造成在很长时间内造成AChE的全部抑制，如有机磷毒的全部抑制，如有机磷毒剂，使体内乙酰胆碱浓度长时间异常升高，剂，使体内乙酰胆碱浓度长时间异常升高，主要表主要表现平滑肌痉挛及腺体分泌亢进、瞳孔缩小、视物模现平滑肌痉挛及腺体分泌亢进、瞳孔缩小、视物模糊、光反应消失、面色苍白、多汗、流涎、恶心、糊、光反应消失、面色苍白、多汗、流涎、恶心、呕吐、腹泻、支气管痉挛、胸闷、呼吸困难，肺水呕吐、腹泻、支气管痉挛、胸闷、呼吸困难，肺水肿。

最后导致死亡最后导致死亡‼除个别作为眼科用药局部使用外，一般用做除个别作为眼科用药局部使用外，一般用做杀虫剂杀虫剂和和战争毒剂战争毒剂外周神经系统药物优秀外周神经系统药物优秀外周神经系统药物优秀案例分析案例分析1 1v某男，55岁，农作物喷药工，肌肉震颤无法控制，出现视力模糊，胃肠道与膀胱失禁（大小便失禁）等症状v问题v1、分析该男子出现上述症状的原因？v2、你建议应该如何处理外周神经系统药物优秀二、二、 抗胆碱药抗胆碱药         Anticholinergic Drugs•用于治疗因胆碱能神经系统过度兴奋造成的病理状态•阻断Acetylcholine与胆碱受体的相互作用v抗胆碱药（抗胆碱药（anticholinergic drugs）是能抑制乙酰）是能抑制乙酰胆碱的生物合成或释放，或者与胆碱受体结合，胆碱的生物合成或释放，或者与胆碱受体结合，阻止乙酰胆碱同受体的结合而产生抗胆碱作用的阻止乙酰胆碱同受体的结合而产生抗胆碱作用的胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂外周神经系统药物优秀按作用部位及对受体亚型的选择按作用部位及对受体亚型的选择1、￿M胆碱受体拮抗剂2、￿N1胆碱受体拮抗剂(神经节阻断剂)　3、N2胆碱受体拮抗剂(神经肌肉阻断剂)外周神经系统药物优秀（一）（一）MM胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂v可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的M受体:临床用于治疗消化性溃疡临床用于治疗消化性溃疡散瞳散瞳•平滑肌痉挛导致平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等的内脏绞痛等•抑制腺体抑制腺体( (唾液腺、唾液腺、汗腺、胃液汗腺、胃液) )分泌分泌•散大瞳孔散大瞳孔•加速心律加速心律•松弛支气管和胃肠松弛支气管和胃肠道平滑肌等作用道平滑肌等作用外周神经系统药物优秀MM胆碱受体拮抗剂按来源分类：胆碱受体拮抗剂按来源分类：(1)￿茄科生物碱类胆碱受体拮抗剂:￿￿￿￿￿￿￿　　　￿阿托品￿(2)￿合成M胆碱受体拮抗剂:￿￿￿￿￿　　￿￿溴丙胺太林外周神经系统药物优秀1 1、茄科生物碱类、茄科生物碱类MM胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂: :v阿托品v氢溴酸东莨菪碱v￿氢溴酸山莨菪碱v丁溴东莨菪碱外周神经系统药物优秀v茄科生物碱类抗胆碱药物发源于茄科植物的神话与巫术，茄科植物的生物活性早已被古罗马和古希腊的学者所掌握。

茄科植物中了解最早的是颠茄，它是生长在欧洲南部和中东的一种植物，它的毒性早已被贩毒者所认识，林奈根据这一特点其学名定为“Atropa￿￿belladonna”Atropa是希腊神话中的司命运的三个女神中最年长的，她能割断生命之线，主管人的生死这一植物的扩瞳作用被西班牙女士冒险用于美化他们的眼睛，由此得到“belladonna（源于意大利语，意为“漂亮女人”）”这一俗称莨菪在中东和欧洲民间使用具有悠长的历史，《天方夜谭》中曾将它描述为巫师酿造的饮料外周神经系统药物优秀硫酸阿托品硫酸阿托品(Atropine￿Sulfate)(Atropine￿Sulfate)（掌握）（掌握）￿￿￿￿α-(羟甲基)￿苯乙酸-8-甲基-8-氮杂双环￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿[3.2.1]-3-辛醇酯硫酸盐一水合物外周神经系统药物优秀结构特点结构特点1、莨菪烷的骨架:•莨菪烷(Tropane):￿•莨菪醇(托品Tropine):»3α-OH￿–莨菪醇»3β-OH￿–伪莨菪醇»三个手性碳原子:￿￿C1￿、￿C3￿￿、￿￿C5»内消旋而无旋光性外周神经系统药物优秀2 2、莨菪酸、莨菪酸: :•莨菪酸(托品酸,Tropic￿acid)•即￿α-羟甲基苯乙酸•天然的莨菪酸为S-(-)-构型外周神经系统药物优秀3、莨菪碱、莨菪碱:•S-(-)-莨菪酸与莨菪醇→酯•称为S-(-)-莨菪碱•亦称天仙子胺外周神经系统药物优秀4、外消旋体、外消旋体:•Atropine是莨菪碱的外消旋体:»莨菪酸在分离过程中极易发生消旋化•抗胆碱活性主要来自S-(-)-莨菪碱，但临床使用外消旋体外周神经系统药物优秀阿托品的来源阿托品的来源v提取法和全合成法制备v我国主要是从茄科植物颠茄、曼陀罗及莨菪中分离提取粗品后，经氯仿回流或冷稀碱处理使之消旋后制得。

外周神经系统药物优秀硫酸阿托品：理化性质硫酸阿托品：理化性质1、性状：•￿无色结晶或白色结晶性粉末，无臭，味苦•￿极易溶于水，易溶于乙醇，不溶于乙醚或氯仿.2、酸碱性：￿•水溶液呈中性反应•阿托品碱性较强(叔胺):水溶液可使酚酞呈红色外周神经系统药物优秀3 3、稳定性：、稳定性：阿托品水解性(酯):￿•pH￿3.5~4.0最稳定,￿弱酸性、中性时较稳定•￿碱性时易水解￿→￿莨菪醇和消旋莨菪酸•不可与碱性药物(如硼砂)合用•硫酸阿托品水溶液100℃下30min下(灭菌)稳定外周神经系统药物优秀4 4、特征反应：、特征反应：v①￿Vitali反应（￿￿莨菪酸）外周神经系统药物优秀v②￿氧化:外周神经系统药物优秀v③￿叔胺:￿￿￿￿￿￿￿￿￿显生物碱显色反应及沉淀反应v④与氯化汞反应，可析出黄色氧化汞沉淀，而碱性弱的东莨菪碱无此反应，可用以区别外周神经系统药物优秀临床用途*￿￿对M1、M2均有阻断解除平滑肌痉挛解除平滑肌痉挛                                          抑制腺体分泌抑制腺体分泌                                          扩瞳扩瞳*  用于胃肠道、肾、胆绞痛用于胃肠道、肾、胆绞痛;                           急性微循环障碍急性微循环障碍;                            有机磷中毒有机磷中毒; 散瞳。

散瞳 *  副作用副作用:   扩瞳、扩瞳、 腺体分泌腺体分泌↓，心跳，心跳↑，，兴奋、烦躁、惊厥兴奋、烦躁、惊厥中枢兴奋中枢兴奋)外周神经系统药物优秀氢溴酸山莨菪碱氢溴酸山莨菪碱: :￿￿(Anisodamine￿Hydrobromide)￿￿(Anisodamine￿Hydrobromide)￿α(S)-￿(羟甲基)￿苯乙酸￿6β-羟基-1￿αH,￿5￿αH￿–￿￿￿￿8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]-3￿α-辛醇酯氢溴酸盐外周神经系统药物优秀临床用途临床用途: :　*阻断M受体作用与Atropine相似或稍弱，松弛平滑肌、解除血管痉挛、镇痛　扩瞳、抑制腺体分泌作用弱￿￿￿￿*￿￿中枢作用弱　(￿6-OH)￿￿￿￿*临床用于治疗感染性休克、血管性疾病、神经痛、平滑肌痉挛￿外周神经系统药物优秀氢溴酸东莨菪碱氢溴酸东莨菪碱: :￿(Scopolamine￿Hydrobromide)￿(Scopolamine￿Hydrobromide)                                                        外周神经系统药物优秀临床用途临床用途: :　*￿￿散瞳、抑制腺体分泌￿￿>￿￿阿托品￿￿￿￿￿￿￿￿￿兴奋呼吸中枢，抑制大脑皮质。

￿￿￿￿￿￿￿￿￿改善微循环:￿￿扩张毛细血管￿￿￿￿￿*￿￿临床用做镇静药，用于全麻醉前给药、预防晕动病、震颤麻痹、狂躁性精神病、￿有机磷酸酯中毒等外周神经系统药物优秀丁溴东莨菪碱:￿(Scopolamine￿Butylbromide)外周神经系统药物优秀临床用途临床用途: :　￿*￿￿季铵碱,￿无中枢作用￿￿￿￿￿￿*￿￿解除平滑肌痉挛￿(M作用)￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿阻断神经节￿(N1作用)￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿阻断神经肌肉接头￿(N2作用)￿￿￿￿￿￿*￿对CNS、唾腺、￿眼作用￿￿<￿￿阿托品￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿对肠道平滑肌￿￿>￿￿阿托品￿￿￿￿￿￿*临床用于胃肠道痉挛，￿胆、￿肾绞痛及各种内窥检查的术前用药外周神经系统药物优秀莨菪类结构与中枢作用的关系莨菪类结构与中枢作用的关系1.￿氧桥和羟基的存在与否，对药物的中枢作用￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿影响大￿￿￿￿2.￿中枢作用由强至弱:￿￿￿￿￿￿￿￿￿东莨菪碱￿￿￿>￿￿￿阿托品￿￿￿￿￿￿>￿￿樟柳碱￿￿￿￿￿￿>￿￿山莨菪碱￿￿￿￿￿￿￿￿(6,7-环氧)￿￿￿￿￿￿(无6,7-环氧￿￿￿￿￿(6,7-环氧￿￿￿￿￿￿￿￿￿(6-OH)￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿无6-OH￿)￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿α-OH)￿￿￿￿3.￿季铵化→无￿CNS作用￿→用作解痉药￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿(￿丁溴东莨菪碱￿)外周神经系统药物优秀AtopineAtopine等茄科生物碱的缺点等茄科生物碱的缺点v由于药理作用广泛，临床应用中常引起多种不良反应。

v对Atropine￿进行结构改造，以寻找选择性高，作用强，毒性低，具新适应症的新型合成抗胆碱药二二.合成合成M胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂外周神经系统药物优秀v溴丙胺太林盐酸苯海索盐酸苯海索盐酸贝那替嗪盐酸贝那替嗪格隆溴铵格隆溴铵外周神经系统药物优秀溴丙胺太林溴丙胺太林: :（熟悉）（熟悉）￿(Propantheline￿Bromide)化学名：溴化￿N-甲基-N-(1-甲基乙基)-N-[2-(9H-呫吨-9-甲酰氧基)乙基]-2-丙铵又名：普鲁苯辛（Probanthine)外周神经系统药物优秀v物理性质：白色或类白色结晶粉末，无臭，味极苦极易溶解于水、乙醇和氯仿微有吸湿性mp.157-164°C（分解）占吨酸占吨酸v化学性质化学性质：本品与氢氧化钠试液煮沸，水解产生：本品与氢氧化钠试液煮沸，水解产生占吨酸钠占吨酸钠；用稀盐酸中和，析出固体，经稀乙醇；用稀盐酸中和，析出固体，经稀乙醇重结晶，重结晶， mp.213-219°C （分解），（分解），遇硫酸显亮黄遇硫酸显亮黄色活橙黄色，并微有绿色荧光色活橙黄色，并微有绿色荧光本品对胃肠道本品对胃肠道M胆碱受体的选择性较高，治疗量即可明显抑制胃胆碱受体的选择性较高，治疗量即可明显抑制胃肠平滑肌，并能不同程度地减少胃液分泌。

肠平滑肌，并能不同程度地减少胃液分泌                              外周神经系统药物优秀作用作用: :￿￿￿*￿￿季铵碱，无中枢作用￿￿￿*￿￿有较强的外周抗M胆碱作用，及弱的神经节阻断作用　*用于胃、十二指肠溃疡的辅助治疗；胃、胰腺炎、胆汁排泄障碍外周神经系统药物优秀案例分析案例分析2 2v患者，男性，51岁，患胃溃疡1年余，上腹部经常疼痛，就诊前1年交替口服普鲁本辛，胃服康和654-2等解痉药近日感到双眼胀，视物模糊而就诊无青光眼史经过检查左右眼视力分别为0.2和0.3，双瞳孔中度放大医生诊断为：双眼急性窄角性青光眼v问题：v1、你建议如何处理？v2、试分析导致该患者出现急性青光眼的原因外周神经系统药物优秀MM受体拮抗剂的结构特点受体拮抗剂的结构特点vM受体拮抗剂的分子结构由一定长度的结构单元(如酯基)将一端的正离子基团和另一端的环状基团连接起来，分子中存在羟基利于与受体的结合外周神经系统药物优秀（二）（二）￿ ￿N N胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂vN1-R拮抗剂拮抗剂 (神经节阻断剂神经节阻断剂): v在交感和副交感神经节选择性拮抗在交感和副交感神经节选择性拮抗N1胆碱胆碱受体受体:•稳定突触后膜稳定突触后膜, ,阻断神经冲动在神经节阻断神经冲动在神经节中的传递中的传递•呈现降低血压的作用呈现降低血压的作用v临床用于治疗重症高血压临床用于治疗重症高血压外周神经系统药物优秀N N2 2胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂( (神经肌肉阻断剂神经肌肉阻断剂) )v与骨骼肌运动终板膜上的N2受体结合:•阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递•表现为骨骼肌松弛作用v临床上用做麻醉辅助药，与全麻药合用可减少全麻药用量，在较浅的全身麻醉状态下使肌肉松弛，便于手术。

外周神经系统药物优秀N N2 2胆碱受体拮抗剂分类胆碱受体拮抗剂分类(1)￿外周肌松药:￿￿￿￿￿￿￿￿￿a.￿去极化型:￿￿￿氯琥珀胆碱￿￿￿￿￿b.￿非去极化型:￿￿￿右旋氯筒箭毒碱　c.￿去极化和非去极化双重作用：溴己氨胆碱￿(2)￿中枢肌松药:￿￿￿￿￿￿￿氯唑沙宗外周神经系统药物优秀v去极化型肌松药与N2胆碱受体结合并激动受体，使终板膜及邻近肌细胞膜长时间去极化，阻断神经冲动的传递，导致骨骼肌松弛，由于多数去极化型肌松药不易被乙酰胆碱酯酶分解破坏，其作用类似过量的乙酰胆碱长时间作用于受体，因此本类药物过量时，不能用抗胆碱酯酶解救，此缺点妨碍了去极化型肌松药在临床上的应用v非去极化型肌松药和乙酰胆碱竞争，与N2胆碱受体结合，不能激活受体，但是又阻断了乙酰胆碱与N2胆碱受体的结合，使骨骼肌松弛，因此又称为竞争性肌松药当给予抗胆碱酯酶药后，随着终板膜处乙酰胆碱水平增高，可以使神经肌肉阻断作用逆转，使用过程中容易控制，比较安全，临床用肌松药多为此类外周神经系统药物优秀氯琥珀胆碱氯琥珀胆碱                          (Suxamethonium Chloride)v去极化型肌松药v起效快，易被胆碱酯酶水解，作用时间2min，易于控制。

v适用于气管插管术，缓解破伤风的肌肉痉挛外周神经系统药物优秀泮库溴铵泮库溴铵:  (Pancuronium Bromide)1,1`-[3α,17β-双-(乙酰氧基)-5￿α￿-雄甾烷-2β,16β-二基]双-[1-甲基哌啶鎓]二溴化物外周神经系统药物优秀理化性质理化性质: :v白色或近白色结晶或结晶性粉末，无臭,味苦，有引湿性v易溶于水，能溶于乙醇，氯仿，二氯甲烷，几乎不溶于乙醚v水溶液呈右旋体v2~8℃密闭保存密闭保存外周神经系统药物优秀临床用途临床用途: :v为第一个甾类￿长效非去极化型肌松药v作用强，起效快，持续时间长v为雄甾烷衍生物，无雄激素样作用v大手术辅助药的首选药物外周神经系统药物优秀第二节第二节￿￿ ￿￿影响肾上腺素能神经系统影响肾上腺素能神经系统药物药物外周神经系统药物优秀§ §一一.￿ .￿拟肾上腺素药拟肾上腺素药￿￿￿￿￿￿￿￿Adrenergic￿DrugsAdrenergic￿Drugsv全部交感神经的节后纤维都属于去甲肾上腺素能神经，简称为“肾上腺素能神经”v肾上腺素能神经系统药物：v￿￿￿￿￿￿￿拟肾上腺素药v￿￿￿￿￿￿￿抗肾上腺素药外周神经系统药物优秀肾上腺肾上腺早期肾上腺的研究：v1895年，证明肾上腺提取物有升压的作用v1899年，将活性成分命名为肾上腺素v1946年，证实交感神经节后神经元的化学递质为去甲肾上腺素肾上腺左右各一，位于肾肾上腺左右各一，位于肾的上方，左肾上腺呈半月的上方，左肾上腺呈半月形，右肾上腺为三角形。

形，右肾上腺为三角形两侧共重两侧共重10-15克克 外周神经系统药物优秀α-α-受体的亚型受体的亚型vα1-受体:￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿收缩平滑肌　　增强心肌收缩力　　增加自主活动vα2-受体:￿￿￿￿￿￿￿￿￿抑制心血管活动　　抑制去甲肾上腺素、乙酰胆碱和胰岛素的释放　　减少去甲肾上腺素的更新　　使血小板聚集，也收缩平滑肌外周神经系统药物优秀β￿-β￿-受体的亚型受体的亚型vβ1￿-受体:￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿增强心肌收缩力　　扩张冠状动脉和松弛肠肌　　　　vβ2￿-受体:￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿　扩张血管和支气管　　　并使子宫肌松弛外周神经系统药物优秀肾上腺素受体激动剂的用途肾上腺素受体激动剂的用途        激动剂药物激动剂药物             用途用途兴奋兴奋α1-受体受体升高血压和抗休克升高血压和抗休克兴奋中枢兴奋中枢α-受体受体 降血压降血压兴奋兴奋β1 -受体受体 强心和抗休克强心和抗休克兴奋兴奋β2 -受体受体平喘和改善微循环平喘和改善微循环,及防止早产及防止早产外周神经系统药物优秀拟肾上腺素药：拟肾上腺素药：v与肾上腺素受体结合，激动受体产生肾上腺素样的作用。

v这类药物的作用与兴奋交感神经而发挥效应相似，故又称为拟交感神经药v因其结构中含胺，内源性的活性成分又具有儿茶酚（1,2苯二酚）的结构称为儿茶酚胺或拟交感胺外周神经系统药物优秀肾上腺素受体的分类肾上腺素受体的分类v40年代，根据它们对不同拟交感胺类（去甲肾上腺素、肾上腺素、异丙肾上腺素工具药）的敏感性不同分为：α-受体和β-受体vα-受体￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿去甲肾上腺素＞肾上腺素＞异丙肾上腺素vβ-受体￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿异丙肾上腺素＞肾上腺素＞去甲肾上腺素外周神经系统药物优秀拟肾上腺素药物的分类拟肾上腺素药物的分类v按其是否与α-受体或￿β-受体发生作用，分成三类:￿￿￿￿1.￿直接作用药物:￿￿直接与受体结合￿￿￿￿2.￿间接作用药物:￿￿￿不与受体结合，能促进递质￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿释放，增加受体周围的递质浓度￿￿￿￿3.￿混合作用药物:￿￿￿兼有直接和间接作用外周神经系统药物优秀肾上腺素肾上腺素(Adrenaline)(Adrenaline)v化学名：￿（R）-￿4-[2-(甲氨基)-1-羟基乙基]-1,2-￿苯二酚　v又名：副肾碱　(Epinephrine)　vR（－）外周神经系统药物优秀肾上腺素的结构特点肾上腺素的结构特点: :外周神经系统药物优秀光学异构体与受体结合vR构型Adrenaline为左旋体，活性比右旋体>12倍，消旋体活性为左旋体的1/2。

外周神经系统药物优秀理化性质理化性质: :1、白色或类白色结晶性粉末，无臭，味苦　在水中极微溶，在乙醇、氯仿、乙醚、脂肪油和挥发油中不溶2、酸碱性:￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿*￿在矿酸和氢氧化钠溶液中易溶￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿*￿在氨溶液和碳酸钠溶液中不溶￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿*￿在中性和碱性水溶液中不稳定￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿*￿饱和水溶液显弱碱性反应外周神经系统药物优秀3、还原性易氧化②水溶液露置空气及日光中更易氧化变色可加入抗氧化剂,￿￿避光密闭保存避光密闭保存①①邻二酚结构，遇空气中的氧或其他弱氧化剂，邻二酚结构，遇空气中的氧或其他弱氧化剂，日光、热及微量金属匀能加速其氧化变质日光、热及微量金属匀能加速其氧化变质外周神经系统药物优秀多聚体肾上腺素红肾上腺素红外周神经系统药物优秀4 4、消旋化、消旋化: :①R构型Adrenaline为左旋体，活性比右旋体>12倍，消旋体活性为左旋体的1/2②左旋Adrenaline￿水溶液加热或室温放置后，可发生消旋化而使活性降低③消旋化速度与pH有关，pH4以下，速度加快故：注射剂应注意控制pH￿外周神经系统药物优秀体内代谢体内代谢: :￿￿￿￿￿￿￿*￿￿不可口服:￿￿￿被胃酸分解。

　　　注射剂：盐酸肾上腺素和酒石酸肾上腺素￿￿￿￿￿￿￿*￿￿儿茶酚胺:￿￿￿被￿COMT￿甲基化￿￿￿￿￿￿￿*￿￿仲胺:￿￿被MAO氧化→￿￿醛￿→￿￿醇(AR还原还原)￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿酸酸(AD氧化氧化)↓外周神经系统药物优秀临床用途临床用途: :v同时兴奋￿￿α-受体和￿β-受体v用于过敏性休克、心脏骤停、支气管哮喘的急救,￿￿制止鼻粘膜和牙龈出血v与局麻药合用，可减少其毒副作用，减少手术部位的出血v制剂：注射剂（盐酸或酒石酸肾上腺素注）　　　因：易被消化液分解，不宜口服外周神经系统药物优秀拟肾上腺素药物的结构改造拟肾上腺素药物的结构改造改造的目标v药理作用均以激动α-受体为主v血管收缩，血压升高v临床主要用于治疗休克和低血压v或专门作用于β受体βα外周神经系统药物优秀v1、肾上腺素受体激动剂绝大多数都具有β-苯乙胺的基本结构，氨基N上大多带有一个烷基。

v2、氨基上的取代基决定受体选择性￿￿￿无取代基如去甲肾上腺素主要为α受体效应，对β受体作用微弱当取代基逐渐增大，α受体效应减弱，则增强，如肾上腺素为N-甲基取代，兼作用于α和β受体，当取代基增大为异丙基，如异丙肾上腺素主要为β受体效应，α受体效应极微使β受体效应增强最有效的取代基为异丙基、叔丁基和环戊基外周神经系统药物优秀v3、α碳原子上可以带有甲基￿￿￿￿大多数肾上腺素受体激动剂α碳原子上没有取代基，少数药物带有1个甲基，亦称为苯异丙胺类，如麻黄碱该甲基的存在，使单胺氧化酶对药物代谢脱氨的空间位阻增大，所以体内作用时间延长但α碳原子上甲基亦使活性降低，中枢兴奋毒性增大，若甲基换以更大取代基，则活性更弱，毒性更大外周神经系统药物优秀v4、苯环上酚羟基影响药物性质和作用v苯环上酚羟基的存在一般使作用增强，尤其以3`,4`-二羟基化合物的活性最强当苯环上3`,4`位带有2个酚羟基时称为儿茶酚胺类，此类化合物极易受到儿茶酚氧位甲基转移酶的代谢而失活，所以不能口服当苯环上无酚羟基时，作用减弱，但可以口服，且作用时间大大延长，还使化合物极性大为降低，易通过血脑屏障进入中枢神经系统，有一定的中枢兴奋作用。

外周神经系统药物优秀相似的拟肾上腺素药物:v去甲肾上腺素(Norepinephrine)v去氧肾上腺素v甲氧明(Methoxamine)v间羟胺v天然的肾上腺素受体激动剂的β-碳为R构型，合成药物的活性构型也应是R（－）构型外周神经系统药物优秀去甲肾上腺素(Norepinephrine)*交感神经节后神经元的主要化学递质￿兴奋￿￿α-受体*￿￿用于治疗休克和低血压外周神经系统药物优秀异丙肾上腺素异丙肾上腺素(Isoprenaline)(Isoprenaline)*￿￿兴奋￿β-受体*￿￿抗休克、强心、平喘外周神经系统药物优秀盐酸麻黄碱盐酸麻黄碱: :(Ephedrine￿Hydrochloride)(Ephedrine￿Hydrochloride)v存在于草麻黄和木贼麻黄等中的生物碱v化学名：(1R,￿2S)￿-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇盐酸盐12外周神经系统药物优秀麻麻 黄黄￿ ￿v【来源】v麻黄科植物草麻黄、木贼麻黄、及中麻黄、的草质茎外周神经系统药物优秀木贼麻黄木贼麻黄外周神经系统药物优秀外周神经系统药物优秀外周神经系统药物优秀v【成分】v主含生物碱：麻黄碱(左旋)、伪麻黄碱(右旋)。

v含量：木贼麻黄＞草麻黄＞中麻黄外周神经系统药物优秀【【功效功效】】v辛、微苦，温归肺、膀胱经￿v发汗散寒，宣肺平喘，利水消肿v生品发汗解表和利水消肿力强，多用于风寒表实证，胸闷喘咳，风水浮肿，风湿痹痛，阴疽，痰核蜜麻黄性温偏润，辛散发汗作用缓和，增强了润肺止咳之功，以宣肺平喘止咳力胜多用于表症已解，气喘咳嗽￿外周神经系统药物优秀v物理性质：白色针状结晶或结晶性粉末，无臭，味苦熔点217-220217-220°C 易溶于水（1 1：4 4），溶于乙醇（1 1：1717），不溶于乙醚和氯仿中旋光度为-33-33—-35.5 -35.5 °光、空气、热等不易破坏有两个手性中心，四个异构体外周神经系统药物优秀v化学性质：1、本品水溶液与硫酸铜试液及氢氧化钠试液作用生成麻黄碱与铜盐的络合物，显蓝紫色，可溶于乙醚￿￿￿￿2、￿麻黄碱在甲醇中与二硫化碳作用，生成荒酸衍生物，再遇铜离子则生成麻黄碱荒酸铜呈黄色，加碱后变成黑棕色外周神经系统药物优秀v3、本品被高锰酸钾、铁氰化钾等氧化生成苯甲醛及甲胺，前者具有特臭，后者可使红色石蕊试纸变蓝，此为α-羟基和β-氨基化合物的一般反应v4、麻黄碱属芳烃胺类，氮原子在侧链上，与一般生物碱性质不完全相同，如本品与碘化汞钾等多种生物碱沉淀剂不产生沉淀。

v5、麻黄碱在碱性条件下，遇过氧化氢显红色，可用于比色测定外周神经系统药物优秀结构特点结构特点:￿( :￿(与肾上腺素对比与肾上腺素对比) )v苯环上不带有酚羟基:￿不受COMT的影响，作用时间延长；化合物极性降低，易进入中枢，产生兴奋作用（特殊管制的药物）vα-碳上带有一个甲基:￿不易受MAO的氧化，作用时间延长，但中枢毒性增加外周神经系统药物优秀临床用途:v4个异构体中活性最强的是(-)Ephedrine￿.￿v￿兴奋￿￿α-受体和￿β-受体,￿呈现出松弛平滑肌、收缩血管、兴奋心脏等作用v￿临床主要用于支气管哮喘和鼻塞等的治疗v中枢兴奋性较大v中枢副作用较大用量过大或长期使用会产生震颤、焦虑、失眠、心悸等反应外周神经系统药物优秀麻黄素的特殊管理麻黄素的特殊管理外周神经系统药物优秀盐酸伪麻黄碱:(Pseudophedrine￿Hydrochloride)　　(1S,￿2S)￿-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇盐酸盐(+)Pseodoepherine(1S,2S)没有直接作用，只有间接作用，￿中枢副作用较小，一些复方感冒药中用其作鼻充血减轻剂外周神经系统药物优秀案例分析案例分析3 3v苯丙醇胺（PPA盐酸去甲麻黄碱）是一种具有血管收缩作用的药物，在复方感冒药中用于减轻鼻塞，有的国家还批准其作为食欲控制剂用于减肥。

美国耶鲁大学医学院的研究结果显示：服用苯丙醇胺的患者出血性中风的危险性增加此结果得到美国FDA的认可我国国家食品药品鉴定管理局2000年11月16日发出通知，因由不安全因素，请患者立即停止服用所有含有PPA的药品制剂外周神经系统药物优秀v问题：v1、苯丙醇胺引起不良反应的原因是什么？v2、苯丙醇胺属于哪类药物？可以用什么药物取代它用于复方感冒药中，减轻鼻粘膜充血、缓解鼻塞？外周神经系统药物优秀麻黄碱与冰毒麻黄碱与冰毒v冰毒即去氧麻黄碱，又称甲基苯丙胺，甲基安非他明（二亚甲基双氧安非他明及其类似物统称摇头丸），为丙胺类中枢兴奋药因其原料外观为纯白结晶体，晶莹剔透如“冰”，并且毒性剧烈，人们便称之为“病毒”病毒最早由日本人发明，二次大战时日本士兵服用病毒以提高战斗力20世纪50年代在我国叫“抗疲劳素片”，该药小剂量时有短暂的兴奋抗疲劳作用，故其丸剂又有“大力丸”之称v病毒的化学结构只比麻黄碱少一个羟基，麻黄碱是合成病毒的原料麻黄碱为二类精神药品，同时又是多种麻醉药品的合成中间体，因此对生产和处方量均有特殊管理要求外周神经系统药物优秀甲氧明甲氧明(Methoxamine)(Methoxamine)兴奋￿￿α1-受体，用于低血压和抗休克外周神经系统药物优秀多巴胺(dopamine)v为去甲肾上腺素和肾上腺素的生物前体v兴奋￿￿α-受体和￿β-受体,￿尤其是对心脏的β1￿-受体的激动作用较强v用于治疗慢性心功能不全和各种类型休克外周神经系统药物优秀生物前体(Bioprecursor￿pordrug)v相对于载体联结前药而言，没有载体联结，在体内经过酶催化的，除水解反应以外的氧化、还原、磷酸化和脱羧反应等方式活化的药物称为生物前体药物，简称生物前体。

外周神经系统药物优秀克仑特罗克仑特罗(Clenbuterol)(Clenbuterol)*￿￿兴奋β2-受体*￿￿用于治疗支气管哮喘、哮喘型支气管炎、支气管痉挛外周神经系统药物优秀案例分析案例分析4-“4-“瘦肉精瘦肉精” ”v你认识瘦肉精吗，请简单介绍瘦肉精的药理作用及原来的医学用途v介绍瘦肉精滥用的危害？外周神经系统药物优秀沙丁胺醇(Salbutamol)1-￿(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-￿(叔丁氨基)￿乙醇v阿布叔醇(Albuterol)外周神经系统药物优秀　临床用途　临床用途: :v选择性兴奋β2-受体，扩张支气管作用明显，作用持久；对心脏的β1-受体激动作用较弱v临床主要用于治疗支气管哮喘、哮喘型支气管炎、肺气肿患者的支气管痉挛等外周神经系统药物优秀取代基的作用:v对α、β受体的选择性很重要￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿主要作用于主要作用于α受体受体作用于作用于α受体受体         β受体受体作用于作用于β受体受体外周神经系统药物优秀氮上取代基对受体选择性产生影响的原因氮上取代基对受体选择性产生影响的原因: :v在β受体结合部位，与氨基相结合的天冬氨酸残基旁边有一个亲酯性的口袋，可容纳较大的烷基，而在α受体结合部位没有这样的口袋。

v取代基的增大有助于和β受体的疏水键合，并可使β受体变构以便与拟肾上腺素药的β羟基形成氢键外周神经系统药物优秀§ §第三节第三节￿￿ ￿￿组胺组胺H H1 1受体拮抗剂受体拮抗剂外周神经系统药物优秀组胺:￿￿Histaminev化学命名:￿￿4(5)-(2-氨乙基)咪唑￿v体内活性物质￿￿￿v互变异构体:外周神经系统药物优秀Histamine的存在和释放的存在和释放:v在生物体内，组胺是一种重要的化学递质￿•￿在细胞之间传递信息, ,参与一系列复杂的生理过程v通常组胺与肝素-蛋白质形成粒状复合物存在于肥大细胞中v当机体受到如毒素、水解酶、食物及一些化学物品的刺激引发抗原-抗体反应时•肥大细胞的细胞膜改变, ,使组胺释放到细胞间液体使组胺释放到细胞间液体中，作用不同的中，作用不同的H H受体亚型，产生相应的生理效应受体亚型，产生相应的生理效应•组胺的释放依赖于组胺的释放依赖于CaCa2+2+和和GTPGTP的存在的存在外周神经系统药物优秀组胺受体作用的效应组胺受体作用的效应￿￿￿￿￿*￿作用于H1受体—肠道、子宫、支气管平滑肌收缩，严重时导致支气管平滑肌痉挛而呼吸困难￿￿￿￿￿￿￿￿￿毛细血管舒张，导致血管壁渗透性增加，产生水肿和痒感，参与变态反应的发生￿￿￿￿￿*￿作用于H2受体—胃酸和胃蛋白酶分泌增加，与消化性溃疡的形成有关￿￿￿￿￿　*￿作用于H3受体—￿H3受体在中枢神经系统和一些外周组织中发现，但机制不明确外周神经系统药物优秀按作用环节抗组胺药物可分为:v组胺酸脱羧酶抑制剂v阻断组胺释放的抗组胺药v受体拮抗剂　　　　　　　　直接　　　组胺H1受体拮抗剂　　　组胺H2受体拮抗剂间接间接外周神经系统药物优秀组胺组胺H H1 1受体拮抗剂受体拮抗剂v经典的H1受体拮抗剂即第一代H1受体拮抗剂•由于脂溶性较高，易于通过血脑屏障进入中枢，产生中枢抑制和镇静的副作用•而且对H1受体拮抗作用选择性不强，出现抗肾上腺素、抗5-羟色胺、抗胆碱、镇静、局部麻醉等副作用。

￿•80年代以前上市v非镇静性抗组胺药(第二代H1受体拮抗剂)•1981年以后上市外周神经系统药物优秀目前临床应用的目前临床应用的H H1 1受体拮抗剂按化受体拮抗剂按化学结构可大致分成六类学结构可大致分成六类亲脂性芳环部分亲脂性芳环部分乙二胺类、哌嗪类乙二胺类、哌嗪类氨基醚类氨基醚类丙胺类、哌啶类、三环类丙胺类、哌啶类、三环类外周神经系统药物优秀H1受体拮抗剂代表药物:￿￿￿￿1.￿乙二胺类：曲吡那敏￿￿￿￿2.￿哌嗪类：盐酸西替利嗪￿￿￿￿3.￿氨基醚类：苯海拉明￿￿￿￿4.￿丙胺类:￿￿马来酸氯苯那敏￿￿￿￿5.￿哌啶类:￿￿￿阿司咪唑￿￿￿￿6.￿三环类:￿￿盐酸赛庚啶外周神经系统药物优秀马来酸氯苯那敏马来酸氯苯那敏: :(Chlorphenamine￿Maleate)v化学名：N,N-二甲基￿–￿γ￿-￿(4-氯苯基)￿–2-吡啶丙胺顺丁烯二酸盐v又名：扑尔敏外周神经系统药物优秀理化性质理化性质: :1.白色结晶性粉末，无臭，味苦￿有升华性　在乙醇、水、氯仿中易溶，在乙醚中微溶　其1%水溶液pH为4.0~5.0￿￿￿￿外周神经系统药物优秀2.￿2.￿鉴别反应鉴别反应: :•Chlorphenamine￿Maleate与枸橼酸醋酐试液→水浴加热→显红紫色»此为叔胺类反应:脂肪族、脂环族、芳香族的叔胺均脂肪族、脂环族、芳香族的叔胺均有此反应有此反应•Chlorphenamine￿Maleate与高锰酸钾的稀硫酸试液反应→红色消失»高锰酸钾与马来酸反应,高锰酸钾的红色褪色高锰酸钾的红色褪色,马来马来酸生产二羟基丁二酸酸生产二羟基丁二酸外周神经系统药物优秀马来酸氯苯那敏的光学异构体马来酸氯苯那敏的光学异构体: :v含一个手性碳,￿￿一对光学异构体vS-(+)活性￿￿为￿消旋体的￿2倍，急性毒性较小vR构型为消旋的1/90v扑尔敏为消旋的Chlorphenamine￿Maleate￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿(药用外消旋体￿)外周神经系统药物优秀临床用途临床用途: :vChlorphenamine￿Maleate是一种较强的抗组胺药，用量少，副作用少，也适合小儿。

v￿临床用于过敏性鼻炎、皮肤粘膜过敏等多种过敏性疾病v副作用：嗜睡、口渴、多尿外周神经系统药物优秀盐酸西替利嗪:￿(Cetirizine￿Hydrochloride)￿￿￿￿￿￿￿￿2-[4-[(4-氯苯基)-苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基乙酸二盐酸盐外周神经系统药物优秀作用及临床用途:vCetirizine选择性作用于H1受体，作用强而持久，对M胆碱受体和5-HT受体的作用极小vCetirizine易离子化，不易通过血脑屏障，进入中枢神经系统的量极少，属于非镇静性抗组胺药v临床用作抗过敏药外周神经系统药物优秀盐酸赛庚啶盐酸赛庚啶 Cyproheptadine Hydrochloride其水溶液显酸性其水溶液显酸性 本品中含本品中含1.5分子结晶水，在分子结晶水，在溶解过程中溶液有乳化现象溶解过程中溶液有乳化现象本品具有叔胺结构，与硫酸甲本品具有叔胺结构，与硫酸甲醛试液作用，显灰绿色醛试液作用，显灰绿色本品临床用于荨麻疹、本品临床用于荨麻疹、血管性水肿、过敏性鼻血管性水肿、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、其炎、过敏性结膜炎、其他过敏性瘙痒性皮肤病他过敏性瘙痒性皮肤病本品结构中含有不饱和双键，本品结构中含有不饱和双键，对光敏感，应遮光，密封保对光敏感，应遮光，密封保存。

存本品的饱和水溶液显氯本品的饱和水溶液显氯化物的鉴别反应化物的鉴别反应 · · · ·· HCl · HCl · ·外周神经系统药物优秀盐酸苯海拉明盐酸苯海拉明Diphenhydramine￿HydrochlorideDiphenhydramine￿Hydrochloridev氨基醚类抗组胺药v适用于皮肤、粘膜的过敏性疾病v对中枢神经系统有较强的抑制作用外周神经系统药物优秀非镇静性抗组胺药:难以通过血脑屏障进入中枢v丙胺类（阿伐斯汀）和哌嗪类（西替利嗪）是通过引入亲水性基团v氨基醚类（氯马斯汀）和三环类（氯雷他定）是对外周H1受体选择性较高v非镇静性抗组胺药大多属于哌啶类（咪唑斯汀），是选择性外周H1受体拮抗剂外周神经系统药物优秀§ §第四节第四节￿ ￿局部麻醉药局部麻醉药￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿Local￿AnestheticsLocal￿Anesthetics外周神经系统药物优秀案例分析案例分析5 5v在发现麻醉药以前，外科手术治疗最大的障碍是难忍的疼痛虽然人们积累了许多经验，如李时珍在《本草纲目》中介绍了曼陀罗花的麻醉作用，甚至有饮酒，放血等使患者丧失神志，或棒击患者头部造成昏迷等“麻醉”方法，但这些方法都不令人满意。

由于手术患者十分痛苦，休克极多，迫使手术向快速方向发展，如俄国￿外科医生皮罗果夫可三分钟锯断大腿，半分钟切去乳房，患者的痛苦可想而知外周神经系统药物优秀v问题：v1、你知道“刮骨疗伤”的故事吗？v2、曼陀罗花起麻醉作用的主要成分是什么？v3、麻醉药的发现具有什么重要意义？外周神经系统药物优秀麻醉药的作用麻醉药的作用: :v某些神经（中枢或外周）的机能可暂时消失，以至意识、感觉、反射活动消失v药物对神经系统必需要有选择性的、可逆性的抑制•使意识、感觉和反射消失•适用于外科手术￿￿￿外周神经系统药物优秀麻醉药的分类麻醉药的分类: :v全身麻醉药￿(作用于中枢神经)•吸入性全身麻醉药（气体或易挥发性液体）•静脉麻醉药（巴比妥和非巴比妥类）v局部麻醉药￿(作用于神经末梢或神经干)外周神经系统药物优秀局部麻醉药局部麻醉药: :v局部使用时能够阻断神经冲动从局部向大脑传递的药物v在口腔、眼科、妇科和外科小手术中暂时解除疼痛外周神经系统药物优秀局麻药的作用机制:v局麻药降低神经细胞兴奋性，但不影响静息电位•目前大多数研究者倾向于认为局麻药是通过与钠离子通道的某个(些)位点结合而阻断钠离子传导来发挥作用的。

•但这个(些)￿结合位点的精确定位，以及为何所有的局麻药都作用于共同的位点，有待更深入的研究外周神经系统药物优秀局部麻醉药分类局部麻醉药分类: :￿￿1.￿酯类:￿￿￿盐酸普鲁卡因、丁卡因、布他卡因￿￿2.￿酰胺类:￿￿盐酸利多卡因、吡咯卡因￿￿3.￿其他:￿￿￿￿￿￿￿*￿氨基酮类:￿￿盐酸达克罗宁￿￿￿￿￿￿￿*￿氨基醚类￿￿￿￿￿￿￿*￿氨基甲酸酯类￿￿￿￿￿￿￿*￿脒类:外周神经系统药物优秀酯类局麻药酯类局麻药: :v共同的结构:￿￿构成酯的两个部分　　　　芳香酸　　　　胺基醇外周神经系统药物优秀盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因: :￿(Pro￿(Procainecaine￿Hydrochloride)￿Hydrochloride)v化学名：4-氨基苯甲酸-2-(二乙氨基)乙酯盐酸盐　v盐酸奴佛卡因外周神经系统药物优秀普鲁卡因的发现:vProcaine的发现及酯类局麻药的发展过程，提供了从剖析活性天然产物分子结构入手进行药物化学研究的一个经典例证外周神经系统药物优秀v1532年￿,￿人们就知道南美洲的古柯树叶可止痛v1860年，Niemann从古柯树叶中提取到一种生物碱晶体，叫古柯碱，命名为可卡因(Cocaine)。

v1884年，Cocaine作为局麻药正式应用于临床外周神经系统药物优秀可卡因的缺点可卡因的缺点: :v成瘾性(三大毒品之一)v致变态反应性、组织刺激性及水溶液不稳定等v价格高昂，来源有限外周神经系统药物优秀可卡因的结构优化:v结构简化，寻找更好的药物外周神经系统药物优秀苯甲酸酯类化合物的研究苯甲酸酯类化合物的研究: :·￿1890年证实对氨基苯甲酸乙酯具有局麻作用·￿苯佐卡因的发现启示人们苯佐卡因和可卡因在结构上有某些联系外周神经系统药物优秀v之后又发现氨基羟基苯甲酸酯类具有较强的局麻作用•但溶解度较小，不能注射•制成盐酸盐则酸性太强外周神经系统药物优秀v为了克服化合物溶解度小的缺点，结合考虑可卡因分子中的醇胺结构，合成了一系列的氨基苯甲酸酰胺酯和氨代烷基酯，终于在1904年开发出了普鲁卡因•氨代烷基侧链的重要性氨代烷基侧链的重要性:•可卡因分子中复杂的爱康宁结构相当于氨代烷基侧链可卡因分子中复杂的爱康宁结构相当于氨代烷基侧链•至此，结构相当简单的局麻药基本结构得以确认至此，结构相当简单的局麻药基本结构得以确认外周神经系统药物优秀理化性质理化性质: :·￿性状：　白色结晶或结晶性粉末，无臭，味微苦，随后有麻痹感。

　易溶于水，略溶于乙醇，微溶于氯仿，几乎不溶于乙醚　其0.1mol/L水溶液pH=6.0，呈中性反应外周神经系统药物优秀化学特性：化学特性：v1、芳伯氨基v2、酯基v3、叔胺芳伯胺芳伯胺酯酯叔胺叔胺外周神经系统药物优秀1 1、芳伯氨基、芳伯氨基v本品在空气中稳定，但对光线敏感，宜避光保存v￿①￿Procaine的芳伯氨基易被氧化变色•pH及温度升高、紫外线、氧、重金属离子等均可加速氧化•注射剂制备中要控制pH及温度，通入惰性气体，加入抗氧剂及金属离子掩蔽剂等稳定剂外周神经系统药物优秀②￿￿重氮偶合反应:与亚硝酸钠/稀盐酸生成重氮盐,再在OH-￿条件下与￿β-￿萘酚偶合,生成红色偶氮染料.外周神经系统药物优秀外周神经系统药物优秀2 2、酯基、酯基￿￿￿￿①￿Procaine结构中的酯基，在酸碱和体￿￿￿￿￿￿￿￿内的酯酶均能促其水解稳定PH￿￿3~3.5,￿￿￿￿￿pH<2.5或pH>4，水解加快；温度升高，水解加快外周神经系统药物优秀②Procaine￿Hydrochloride￿的水溶液加的水溶液加NaOH溶液，析出油状的溶液，析出油状的Procaine，放置后形成结晶若不放置继续加热则水解若不放置继续加热则水解:外周神经系统药物优秀3、叔胺v生物碱沉淀反应外周神经系统药物优秀4、鉴别反应:芳伯氨基:￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿①￿￿氧化变色￿②②  重氮偶合反应重氮偶合反应叔胺叔胺:    生物碱沉淀反应。

生物碱沉淀反应外周神经系统药物优秀代谢:￿￿酯水解￿→￿对氨基苯甲酸￿￿￿+￿￿二乙氨基乙醇￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿排泄、脱氨排泄、脱氨           脱羟脱羟           氧化氧化               ↓            排泄排泄排泄、结合物排泄排泄、结合物排泄↓↓外周神经系统药物优秀临床用途临床用途: :v广泛使用的局麻药v具有良好的局麻作用，毒性低，无成瘾性v用于浸润麻醉、￿阻滞麻醉、腰麻、￿硬膜外麻醉和局部封闭疗法v不用于粘膜麻醉￿(表面麻醉).￿外周神经系统药物优秀Procaine￿Procaine￿的结构改造的结构改造: :vProcaine易水解失效，储存不易，作用持续时间短。

v为了克服易水解的缺点，提高酯基的稳定性,以Procaine￿为先导物，进行结构修饰v主要对其苯环、酯键和侧链进行改造外周神经系统药物优秀v苯环改造: : •电性效应→→酯键水解减慢 丁卡因 氯普鲁卡因 羟普鲁卡因 氨布卡因 美布卡因v侧链改造: : •立体位阻→→使酯键不易水解　海克卡因 美普卡因•将乙醇胺侧链延长→→不影响活性 布他卡因 匹多卡因v酯键改造: O → S : O → S 硫卡因外周神经系统药物优秀丁卡因(Tetracaine)￿￿￿￿￿*￿*￿作用强，广泛使用的局麻药￿￿￿￿￿*￿浸润麻醉、阻滞麻醉、￿腰麻、￿硬膜外麻醉、粘膜麻醉￿(五官科)外周神经系统药物优秀布他卡因(Butacaine)￿￿￿￿￿￿丙醇胺侧链外周神经系统药物优秀酰胺类局麻药酰胺类局麻药v酯类的基本结构:•￿一个芳香酸通过酯键连接一个含氮侧链v酰胺类的基本结构:•￿酰胺键替代酯键，并将胺基和羰基的位置互酰胺键替代酯键，并将胺基和羰基的位置互换，氮原子连接在芳环上，羰基为侧链的一换，氮原子连接在芳环上，羰基为侧链的一部分部分外周神经系统药物优秀盐酸利多卡因盐酸利多卡因: :￿(Lidocaine￿Hydrochloride)￿(Lidocaine￿Hydrochloride)临床用途:局麻作用；抗心律失常局麻作用；抗心律失常外周神经系统药物优秀结构特点结构特点: :v稳定性:￿Lidocaine￿酰胺键￿￿￿>￿Procaine￿酯键vLidocaine酰胺键的两个邻位均有甲基，产生空间位阻v在酸或碱中均不易水解，体内酶解速度也慢v因此，作用强，毒性也大￿(￿Lidocaine￿>￿￿Procaine)￿￿外周神经系统药物优秀吡咯卡因（Pyrrocaine)v主要用于牙科外周神经系统药物优秀其它类局麻药:v氨基酮类:￿￿￿￿盐酸达克罗宁v￿氨基醚类:v￿氨基甲酸酯类:v￿脒类:外周神经系统药物优秀盐酸达克罗宁Dyclonine￿￿Hydrochloridev氨基酮类v￿￿用电子等排体-CH2-￿代替￿酯键中的-O-外周神经系统药物优秀临床用途:v具有很强的表面麻醉作用，对粘膜的穿透力强，起效快，作用持久，毒性较Procaine小。

v盐酸盐刺激性较大，不宜注射，只作为表面麻醉药v制成1%软膏、乳膏和0.5%溶液v用于火伤、擦伤、痒症、虫咬伤等镇痛止痒,及喉镜、气管镜、膀胱镜等内镜检查前的准备外周神经系统药物优秀局麻药的构效关系:外周神经系统药物优秀1.￿亲酯部分:￿￿￿￿￿￿(1)￿芳杂环￿￿￿￿￿￿(2)￿给电子基取代2.￿中间部分:￿￿￿￿￿￿(1)￿不可破坏两性离子的形成￿￿￿￿￿￿(2)￿酯、硫酯、酰胺、酮￿￿￿￿￿￿(3)￿n=2~33.￿亲水部分:￿￿￿￿￿￿￿￿叔胺、含N杂环外周神经系统药物优秀外周神经系统药物优秀局麻药的亲水性和亲酯性必须局麻药的亲水性和亲酯性必须保持适当的平衡保持适当的平衡: :v局麻药必须有一定的脂溶性→穿透神经细胞膜达到作用部位v但脂溶性不能太大→否则易穿过血管壁,被血流带走，局部浓度很快降低，作用时间短v因此，局麻药的亲水性和亲酯性必须保持适当的平衡，才能起到较好的局麻作用外周神经系统药物优秀常用局麻药比较药物普鲁卡因利多卡因丁卡因种类酯类酰胺类酯类作用时间短效（45m-1h）中效（1.5h）长效（2－3h）相对强度1210相对毒性毒性小、无刺激性（1）与浓度相关（2）毒性大（10）穿透力差、扩张血管强、扩张不明显无收缩血管作用应用与E，不作表面麻醉，浸润、腰麻、传导,封闭 表面、浸润、 传导、硬膜不作浸润麻醉外周神经系统药物优秀外周神经系统药物优秀v术语解释v1、拟胆碱药（cholinergic￿drugs）：是一类具有与乙酰胆碱相似作用的药物。

按作用环节和机制的不同，主要可分为胆碱受体激动剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂两种类型v2、乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChE￿inhibitors）：又称为抗胆碱酯酶药（anticholinesterase￿drug），通过对乙酰胆碱酯酶的可逆性抑制，增强乙酰胆碱的作用不与胆碱受体直接作用，属于间接拟胆碱药在临床上主要用于治疗重症肌无力和青光眼，及抗早老性痴呆v3、抗胆碱药（anticholinergic￿drugs）：即胆碱受体拮抗剂（cholinoceptor￿antagonists），主要是阻断乙酰胆碱与胆碱受体的相互作用的药物v4、非去极化型神经肌肉阻断剂（nondepolarizing￿neuromuscular￿blocking￿agents）：又称非去极化型肌松药，属于N2胆碱受体拮抗剂此类药物和ACh竞争，与运动终板膜上的N2胆碱受体结合，因无内在活性，不能激活受体，但是又阻断了ACh与N2受体结合及去极化作用，使骨骼肌松弛，因此又称为竞争性肌松药外周神经系统药物优秀v5、去极化型神经肌肉阻断剂（depolarizing￿neuromuscular￿blocking￿agents）：又称去极化型肌松药，属于N2胆碱受体拮抗剂。

此类药物与骨骼肌运动终板膜上的N2受体结合并激动受体，使终板膜及邻近细胞长时间去极化，阻断神经冲动传递，导致骨骼肌松弛由于多数去极化型肌松药不易被乙酰胆碱酯酶分解破坏，其作用类似过量的乙酰胆碱长时间作用于受体，因此本类药物过量时不能用抗胆碱酯酶药解救，使用不安全，应用较少v6、拟肾上腺素药（adrenergic￿drugs）：是一类通过兴奋交感神经而发挥作用的药物，亦称为拟交感神经药（sympathomimetics）于化学结构属于胺类，且部分药物又具有儿茶酚（邻苯二酚）结构部分，故又有拟交感胺（sympathomimetic￿amines）和儿茶酚胺（catacholamines）之称v7、肾上腺素受体激动剂（adrenergic￿agonists）：直接与肾上腺素受体结合，激动受体而产生a型作用和/或b型作用的药物是拟肾上腺素药的一部分v8、局部麻醉药（local￿anesthetics）：在用药局部可逆性地阻断感觉神经冲动的发生和传导，在意识清醒的条件下引起感觉消失或麻醉的药物外周神经系统药物优秀外周神经系统药物优秀。