药剂学第三章药物溶解与溶出及释放.ppt

药物溶解与溶出及药物溶解与溶出及释放释放 药物药物溶液的形成理论溶液的形成理论本章本章内容提要内容提要123药用溶剂的种类及性质药用溶剂的种类及性质药物的溶解度与溶出速度药物的溶解度与溶出速度药物溶液的性质与测定方法药物溶液的性质与测定方法内容提要内容提要 •药物溶液的形成是制备液体制剂的基础，对药用溶剂的选择有一定的要求尤其是注射用非水溶剂，其种类、用量均受限制药物的溶解性是决定能否形成溶液剂的首要条件•因此，本章对药物在溶剂中的溶解度及其影响因素、增溶方法、测定方法等进行了讨论；药物溶液的性质必须满足药用部位的要求，渗透压、pH、pKa、表面张力、粘度等是液体制剂的重要质量指标第一节第一节  药用溶剂的种类和性质药用溶剂的种类和性质 药物溶液的形成是制备液体制剂的基础，以溶液状态使用的制剂有：•1.注射剂；•2.内服的有：合剂、芳香水剂、糖浆剂、溶液剂和酊剂等；•3.外用的有：洗剂、搽剂、灌肠剂、含漱剂、滴耳剂、滴鼻剂等；•4.高分子溶液一、药用溶剂的种类一、药用溶剂的种类（一）水（一）水•水是常用的极性溶剂，其理化性质稳定，有很好的生理相容性，根据制剂的需要制成注射用水、纯化水与制药用水使用。

二）非水溶剂（二）非水溶剂•醇类与多元醇；醚类；酰胺类；酯类；植物油类；亚砜类l1.醇醇类类：：如乙醇、丙二醇、甘油、1，3-丁二醇、异丙醇、聚乙二醇-200、-300、-400、-600、苯甲醇等这类溶剂多数能与水混合l2.二二氧氧戊戊环环类类：：如甲醛缩甘油、4-羟甲基-1，3二氧戊环、5-羟基-1，3二氧戊环等，能与水、乙醇、酯类混合l3.醚醚类类：：如四氢糠醛聚乙二醇醚、二乙二醇二甲基醚，能与水混合，并溶于乙醇、甘油l4.酰酰胺胺类类：：如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、正-（羟乙基)乳酰胺、N,N-二乙基乳酰胺、N,N-二乙基吡啶酰胺等，能与水混合，易溶于乙醇中 l5.酯酯类类：：如三醋酸甘油酯、乳酸乙酯、油酸乙酯、乙酰丙酸丁酯、苯甲酸苄酯、肉豆蔻酸异丙酯等l6.植植物物油油类类：：如豆油、玉米油、芝麻油、花生油、红花油等，作为油性制剂与乳剂的油相l7.亚砜类：亚砜类：如二甲基亚砜，能与水、乙醇混溶 二、药用溶剂的性质二、药用溶剂的性质•溶剂的极性直接影响药物的溶解度溶剂的极性直接影响药物的溶解度•溶剂的极性大小常以介电常数和溶解度参数的大小来衡量 （一）介电常数（一）介电常数 (dielectric constant)•溶剂的介电常数表示在溶液中将相反电荷分开的能力，它反映溶剂分子的极性大小。

•介电常数借助电容测定仪，通过测定溶剂的电容值C求得： ε = C/C0•介电常数大的溶剂的极性大，介电常数小的极性小C0—电容器在真空时的电容值，常以空气为介质测得的电容值代替，通常测空气的介电常数接近于1 一些溶剂的介电常数（一些溶剂的介电常数（20℃20℃））溶剂溶剂介电常数介电常数溶剂溶剂介电常数介电常数H2SO4110C4H9OH17.8HCONH2109C5H5N12.5H2O80.4ClCH2CH2Cl10.65HCOOH57.9CH3COOH6.15H2NNH253.0C6H5Cl5.71HCON(CH3)237.6CHCl35.00CH3OH33.6C6H62.28C2H5OH25.1CCl42.24CH3COCH321.2n-C6H141.89(CH3CO)2O20.0   物质的溶解性与溶剂介电常数物质的溶解性与溶剂介电常数溶溶剂剂的的介介电电常常数（近似值）数（近似值）溶剂溶剂溶质溶质 极极80水水无机盐无机盐,有机盐有机盐水水性性50二醇类二醇类糖糖,鞣质肥鞣质肥溶溶递递30甲醇甲醇,乙醇乙醇蓖麻油蓖麻油,蜡蜡性性减减20醛醛,酮酮,氧化物氧化物树脂树脂,挥发油挥发油递递 5己己烷烷,苯苯,四四氯氯化化碳碳,乙乙醚醚,石油醚石油醚脂脂肪肪,石石蜡蜡,烃烃类类,汽油汽油减减↓0矿物油矿物油,植物油植物油 ↓ 二、药用溶剂的性质二、药用溶剂的性质•溶解度参数是表示同种分子间的内聚力，也是表示分子极溶解度参数是表示同种分子间的内聚力，也是表示分子极性大小的一种量度。

溶解度参数越大，极性越大性大小的一种量度溶解度参数越大，极性越大二）溶解度参数（二）溶解度参数(solubility parameter)(solubility parameter)△△E Ei i是分子间的内聚能；是分子间的内聚能；V Vi i是物质在液态时的摩是物质在液态时的摩尔体积；尔体积；δδ是溶解度参是溶解度参数 ΔΔH Hv v是摩尔气化热；是摩尔气化热；R R是摩尔气体常数；是摩尔气体常数；T T是是热力学温度热力学温度l两组分的溶解度参数越接近，他们越能互溶两组分的溶解度参数越接近，他们越能互溶 i=(ΔEi / Vi)1/2；；ΔEi= ΔHv-RT；；      i=[(ΔHv-RT)/ Vi]1/2由于整个生物膜的由于整个生物膜的 i平均值平均值(21.07±0.82与与正辛醇的正辛醇的 i值值(21.07)接接近，因而近，因而正辛醇常用正辛醇常用来模拟生物膜相求分来模拟生物膜相求分配系数的一种溶剂配系数的一种溶剂 第二节第二节  药物药物溶解度与溶解度与溶溶出速度出速度•溶解度(solubility)系指在一定温度（气体在一定压力）下，在一定溶剂中达饱和时溶解的最大药量，是反映药物溶解性的重要指标。

•有两种表示方法： 1.溶解度常用一定温度下100g溶剂中（或100g溶液或100ml溶液）溶解溶质的最大克数来表示； 2.溶解度也可用物质的摩尔浓度mol/L表示一、药物的溶解度一、药物的溶解度药物溶解度有七种提法：极易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、极微溶解、几乎不溶或不溶一）药物溶解度的表示方法（一）药物溶解度的表示方法 例例如如：：咖啡因在20℃水溶液中溶解度为1.46%，即表示在100g水中溶解1.46g咖啡因时溶液达到饱和 各国药典中常以近似溶解度的术语（如，1g药物所需溶剂量ml）表示：极极易易溶溶解解(1:1)(1:1)；；易易溶溶(1:10)(1:10)；；溶溶解解(1: (1: 30)30)；；略略溶溶(1: (1: 100)100)；；微微溶溶(1: (1: 1000)1000)；；极极微微溶溶(1: 10000)(1: 10000)；不溶；不溶(1:>10000)(1:>10000) 药物的溶解度数据可查阅各各国国药药典典、、默默克克索索引引(The Merk Index)、专专门门性性的的溶溶解解度度手手册册等对一些查不到的药物溶解度数据，就需要通过实验测定。

（二）溶解度的测定方法（二）溶解度的测定方法1.药物的特性溶解度及测定方法l药物的特性溶解度（intrinsic solubility）是指药物不含任何杂质，在溶剂中不发生解离或缔合，也不发生相互作用时所形成饱和溶液的浓度，是药物的重要物理参数之一l对新化合物而言更有意义对新化合物而言更有意义1.药物的特性溶解度及测定方法•特性溶解度的测定是根据相溶原理图来确定的具体方法为： 在测定数份不同程度过饱和溶液的情况下，将配制好的溶液恒温持续振荡达到溶解平衡，离心或过滤后，取出上清液并作适当稀释，测定药物在饱和溶液中的浓度以测得药物溶液浓度为纵坐标，药物质量-溶剂体积的比率为横坐标作图，直线外推到比率为零处即得药物的特性溶解度 直线1表明药物解离或缔合，杂质增溶；直线2表明药物纯度高，无解离与缔合，无相互作用；直线3表明存在盐析或离子效应 特性溶解度测定曲线特性溶解度测定曲线2.药物的平衡溶解度及测定方法•药物的溶解度数值多是平衡溶解度，测量的具体方法是： 取数份药物，配制从不饱和溶液到饱和溶液的系列溶液，置恒温条件下振荡至平衡，经滤膜过滤，取滤液分析，测定药物在溶液中的实际浓度S并对配制溶液浓度C作图，图中曲线的转折点A，即为该药物的平衡溶解度。

平衡溶解度的测定曲线平衡溶解度的测定曲线★★★★★★★C00S0SA注意事项：•无论测定哪种溶解度都需在低温（4~5℃）和体温（37 ℃）两种条件下进行；•如考察稳定性对溶解度的影响，应使用酸性和碱性两种溶剂系统；•应恒温搅拌并考虑药物达到溶解平衡的时间；•取样温度与测试温度应一致，并滤除未溶的药物1.1.药物溶解度与分子结构药物溶解度与分子结构----相似相溶•氢键对药物的溶解度影响较大 药物分子与溶剂（极性）分子的氢键 •有机弱酸弱碱药物制成可溶性盐可增加其溶解度•难溶性药物分子中引入亲水基团可增加在水中的溶解度三）影响药物溶解度的因素及增加药物溶解度的方法（三）影响药物溶解度的因素及增加药物溶解度的方法溶溶解解度度药物分子形成药物分子形成分子内氢键分子内氢键极性溶剂中的溶解度极性溶剂中的溶解度非极性溶剂中的溶解度非极性溶剂中的溶解度2. 2. 溶剂化作用和水合作用溶剂化作用和水合作用•药物离子的水合作用与离子性质有关，阳离子和水之间的作用力很强，一般单价阳离子结合4个水分子•水合作用于离子大小、表面积也有关•药物的溶剂化会影响药物在溶剂中的溶解度•晶型不同，导致晶格能不同，药物的熔点、溶解速度、溶解度等也不同。

•无定型的溶解度和溶解速度比结晶型的大3.3.多晶型的影响多晶型的影响4.4.溶剂化物溶剂化物•在多数情况下，溶解度和溶解速度按水合物<无水物<有机化物的顺序排列药物溶剂化对药物熔点和溶解度的影响药物溶剂化对药物熔点和溶解度的影响 药物药物溶剂溶剂熔点熔点/℃25℃溶解度溶解度/mg/ml氨苄青霉素氨苄青霉素（无水物）（无水物）20010.10 水（水（3：：1））2037.60苯乙派啶酮苯乙派啶酮（无水物）（无水物）680.92 水（水（1：：1））830.26琥珀酰磺胺琥珀酰磺胺嘧啶嘧啶（无水物）（无水物）1880.39 戊醇（戊醇（1：：1））1910.80 水（水（1：：1））--0.10丙酮缩氟氢丙酮缩氟氢羟龙羟龙（无水物）（无水物）2200.06 乙酸乙酯乙酸乙酯（（0.5：：1））--0.15 戊醇（戊醇（7：：1））--0.33 戊醇（戊醇（7：：1））--0.33保泰松保泰松（无水物，（无水物，Ⅳ型）型）1052.13 （无水物，（无水物，Ⅲ型）型）932.34 异丁醛（异丁醛（Ⅰ型）型）802.89 环己烷（环己烷（Ⅱ型）型）902.80①①括号中为溶剂与药物的摩尔比或晶型括号中为溶剂与药物的摩尔比或晶型 •对于可溶性药物，粒子大小对溶解度影响不大，而对于难溶性药物，粒子半径大于2000nm时粒径对溶解度无影响，但粒子大小在但粒子大小在0.1~100nm时溶解度随粒径减少而增加时溶解度随粒径减少而增加。

•用Ostwald-Freundlich 方程描述难溶性药物与粒子大小的定量关系5.5.粒子大小的影响粒子大小的影响6. 6. 温度的影响温度的影响•温度对溶解度影响取决于溶解过程是吸热△Hs>0，还是放热△Hs<0当△Hs>0时，溶解度随温度升高而升高；如果△Hs<0时，溶解度随温度升高而降低•药物溶解过程中，溶解度与温度关系式（药物溶解过程中，溶解度与温度关系式（3-23-2）为：）为： lnSlnS2 2/S/S1 1= △= △H Hs s/R(1/T/R(1/T1 1-1/T-1/T2 2) ) 式中：式中： S S1 1 、、S S2 2——分别在温度分别在温度T T1 1和和T T2 2下的溶解度；下的溶解度； △△H Hs s——溶解焓，溶解焓，J/molJ/mol；；R R——摩尔气体常数摩尔气体常数（（1 1））pHpH值的影响：值的影响：有机弱酸、弱碱及其盐类在水中的溶有机弱酸、弱碱及其盐类在水中的溶解度受解度受pHpH值影响很大值影响很大 弱酸：弱酸：pHmpHm=pKa+lg(S-S0/S0)=pKa+lg(S-S0/S0) 弱碱：弱碱：pHmpHm=pKa+lg(S0/S-S0)=pKa+lg(S0/S-S0)7. pH7. pH值与同离子效应值与同离子效应（（2 2）同离子效应：）同离子效应：若药物的解离型或盐型是限制溶解的若药物的解离型或盐型是限制溶解的组分，则其在溶液中的相关离子的浓度是影响该药物组分，则其在溶液中的相关离子的浓度是影响该药物溶解度大小的决定因素。

溶解度大小的决定因素l一般向难溶性盐类饱和溶液中，加入含有相同离子化一般向难溶性盐类饱和溶液中，加入含有相同离子化合物时，其溶解度降低合物时，其溶解度降低弱酸沉淀析出的弱酸沉淀析出的pH弱酸溶解时的最高弱酸溶解时的最高pH•混合溶剂混合溶剂是指能与水任意比例混合、与水分子能以成氢键结合、能增加难溶性药物溶解度的那些溶剂如乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等可与水组成混合溶剂•药物在混合溶剂中的溶解度，与混合溶剂的种类、混合溶剂中各溶剂的比例有关•药物在混合溶剂中的溶解度通常是各单一溶剂溶解度的相加平均值，但也高于相加平均值8.8.混合溶剂的影响混合溶剂的影响•在混合溶剂中各溶剂在某一比例时，药物的溶解度比在各单纯溶剂中溶解度出现极大值，这种现象称为潜溶这种现象称为潜溶(cosolvency)•潜溶剂提高药物溶解度的原因：（1）两溶剂之间发生氢键缔合，改变混合溶剂极性，有利于药物溶解2）潜溶剂改变了原来溶剂的介电常数8.8.混合溶剂的影响混合溶剂的影响（（1 1）加入助溶剂：）加入助溶剂： 助溶（hydrotropy) 系指难溶性药物与加入的第三种物质在溶剂中形成可溶性络合物、复盐或缔合物等，以增加药物在溶剂（主要是水）中的溶解度，这第三种物质称为助溶剂。

•助溶剂可溶于水，多为低分子化合物（不是表面活性剂），可与药物形成络合物9.9.添加物的影响添加物的影响•助溶剂常分为两大类：助溶剂常分为两大类：ⅰⅰ某些有机酸及其钠盐，如苯甲酸钠、水杨酸钠、对氨基苯甲酸钠等ⅱⅱ酰胺类化合物，如乌拉坦、尿素、烟酰胺、乙酰胺等常见的难溶性药物与其应用的助溶剂常见的难溶性药物与其应用的助溶剂 药物药物助溶剂助溶剂碘碘碘化钾，聚乙烯吡咯烷酮（碘化钾，聚乙烯吡咯烷酮（PVP））咖啡因咖啡因苯苯甲甲酸酸钠钠，，枸枸橼橼酸酸钠钠，，水水杨杨酸酸钠钠，，对对氨氨基基苯苯甲酸钠，菸酰胺甲酸钠，菸酰胺可可豆碱可可豆碱水杨酸钠，苯甲酸钠，菸酰胺水杨酸钠，苯甲酸钠，菸酰胺茶碱茶碱二乙胺，其他脂肪族胺，菸酰胺，苯甲酸钠二乙胺，其他脂肪族胺，菸酰胺，苯甲酸钠芦丁芦丁乙醇胺乙醇胺盐酸奎宁盐酸奎宁乌拉坦，尿素乌拉坦，尿素核黄素核黄素菸菸酰酰胺胺，，尿尿素素，，乙乙酰酰胺胺，，苯苯甲甲酸酸钠钠，，水水杨杨酸酸钠钠，，磷磷酸酸酯酯，，PAS-Na，，Vc-Na，，吡吡嗪嗪酰酰胺胺，，四甲基尿素四甲基尿素 ，乌拉坦，乌拉坦对羟基苯甲酸甲对羟基苯甲酸甲酯、丙酯酯、丙酯菸酰胺，乙酰胺，脲，菸酰胺，乙酰胺，脲，PEG4000安络血安络血水杨酸钠，菸酰胺，乙酰胺水杨酸钠，菸酰胺，乙酰胺氢化可的松氢化可的松苯苯甲甲酸酸钠钠，，邻邻、、对对、、间间羟羟苯苯甲甲酸酸钠钠，，菸菸酰酰胺胺，，二乙胺二乙胺去氧甾醇去氧甾醇苯甲酸钠，邻、对、间羟苯甲酸钠苯甲酸钠，邻、对、间羟苯甲酸钠葡萄糖酸钙葡萄糖酸钙乳酸钙，乳酸钙，α-糖酸钙，枸橼酸钠，糖酸钙，枸橼酸钠，NaCl氯霉素氯霉素N,N-二二甲甲基基甲甲酰酰胺胺，，N,N-二二甲甲基基乙乙酰酰胺胺，，琥琥珀酸钠珀酸钠四环素，土霉素四环素，土霉素水杨酸钠，对羟基苯甲酸钠，菸酰胺水杨酸钠，对羟基苯甲酸钠，菸酰胺链霉素链霉素蛋氨酸，甘草酸蛋氨酸，甘草酸红霉素红霉素乙酰琥珀酸酯，乙酰琥珀酸酯，Vc新霉素新霉素精氨酸精氨酸安定安定水杨酸水杨酸l（（2 2）加入增溶剂：）加入增溶剂：    增溶增溶(solubilization)是指某些难溶性药物在表面活性剂的作用下，在溶剂中溶解度增大并形成澄清溶液的过程。

具有增溶能力的表面活性剂称为增溶剂，被增溶的物质称为增溶质l对于以水为溶剂的药物，增溶剂的最适增溶剂的最适HLB值为值为15~18l常用的增溶剂为聚山梨酯类和聚氧乙烯脂肪酸酯类9.9.添加物的影响添加物的影响l每1g增溶剂能增溶药物的克数称增溶量l增溶剂使增溶制剂具有较好的稳定性：l①可防止药物被氧化，药物由于嵌入到胶束中与空气隔绝而受到了保护；l②防止药物的水解，可能是因为胶束上的电荷排斥或胶束阻碍了催化水解的H+或OH-接近药物的缘故9.9.添加物的影响添加物的影响（（2 2）加入增溶剂：）加入增溶剂：l①①增溶剂的种类：增溶剂的种类：种类不同，其增溶量不一样同系列的种类不同，其增溶量不一样同系列的增溶剂，其碳链越长，其增溶量越多增溶剂，其碳链越长，其增溶量越多 ；对极性或非极性溶；对极性或非极性溶质，非离子型增溶剂的质，非离子型增溶剂的HLBHLB值愈大，其增溶效果愈好但极值愈大，其增溶效果愈好但极性药物，结果则相反性药物，结果则相反 非离子型非离子型> >阳离子型阳离子型> >阴离子型阴离子型影响增溶的因素：影响增溶的因素：l②②药物的性质：药物的性质：增溶剂的种类和浓度一定时，同系物药物的增溶剂的种类和浓度一定时，同系物药物的分子量愈大，增溶量愈小。

不饱和分子量愈大，增溶量愈小不饱和S>S>饱和饱和S S解离度、多组解离度、多组分药物影响分药物影响l③③加入顺序：加入顺序：一般先将药物与增溶剂混合，再加水稀释一般先将药物与增溶剂混合，再加水稀释l④④增溶剂的量：增溶剂的量：若配比不当则得不到澄清溶液，或稀释时变若配比不当则得不到澄清溶液，或稀释时变混浊 l增溶：利用表面活性剂形成胶束进行增溶增溶：利用表面活性剂形成胶束进行增溶l助溶：通过溶剂中加入第三种物质与难溶性药物形成可溶助溶：通过溶剂中加入第三种物质与难溶性药物形成可溶性的络合物、复盐、缔合物等性的络合物、复盐、缔合物等l潜溶：使用两种或多种混合溶剂，达一定比例，可得药物潜溶：使用两种或多种混合溶剂，达一定比例，可得药物溶解度的最大值溶解度的最大值增加溶解度的方法增加溶解度的方法--增溶作用与增溶剂增溶作用与增溶剂l盐型：将难溶性物质制成可溶性的盐类盐型：将难溶性物质制成可溶性的盐类l分子中引入相关基团分子中引入相关基团l晶型：无定型晶型：无定型> >无水物无水物> >水合物增加溶解度的方法增加溶解度的方法--盐型和晶型盐型和晶型增加溶解度的方法增加溶解度的方法--固体分散体固体分散体增加溶解度的方法增加溶解度的方法--固体分散体固体分散体增加溶解度的方法增加溶解度的方法--固体分散体固体分散体增加溶解度的方法增加溶解度的方法--固体分散体固体分散体增加溶解度的方法增加溶解度的方法--固体分散体固体分散体增加溶解度的方法增加溶解度的方法--固体分散体固体分散体增加溶解度的方法增加溶解度的方法--固体分散体固体分散体增加溶解度的方法增加溶解度的方法--包合物包合物增加溶解度的方法增加溶解度的方法--包合物包合物增加溶解度的方法增加溶解度的方法--包合物包合物增加溶解度的方法增加溶解度的方法--包合物包合物增加溶解度的方法增加溶解度的方法--包合物包合物增加溶解度的方法增加溶解度的方法--包合物包合物增加溶解度的方法增加溶解度的方法--包合物包合物增加溶解度的方法增加溶解度的方法--包合物包合物增加溶解度的方法增加溶解度的方法--包合物包合物增加溶解度的方法增加溶解度的方法--包合物包合物增加溶解度的方法增加溶解度的方法--包合物包合物增加溶解度的方法增加溶解度的方法--纳米化纳米化原理：减少粒径方法：粉碎法（球磨机、气流粉碎） 纳米结晶法 沉淀法二、药物的溶出速度二、药物的溶出速度l药物的溶出速度是指单位时间药物溶解进入溶液主体的药物的溶出速度是指单位时间药物溶解进入溶液主体的量。

量l溶出过程包括溶出过程包括溶解和扩散溶解和扩散两个过程，固体药物的溶出速两个过程，固体药物的溶出速度主要受扩散控制度主要受扩散控制l溶出速度可用溶出速度可用Noyes-WhitneyNoyes-Whitney方程表示：方程表示： dC/dt = KS(Cs-C) dC/dt = D/VhS(Cs-C) （一）药物溶出速度的表示方法（一）药物溶出速度的表示方法当当Cs 》》C时时 (C<0.1Cs )dC/dt = KSCsS 不变不变dC/dt=κ此时的溶出条件称为漏槽条件（sink condition)，可理解为药物溶出后立即被移出，或溶出介质的量很大，溶液主体中药物浓度很低κ 为特性速度常数，是指单位时间单位面积药物溶解进入溶液主体的量固体药物的κ小于1时，应考虑溶出对药物吸收的影响•根据Noyes-Whitney方程分析：l1.固体的表面积：同一重量的固体药物，其粒径越小，表面积越大；对同样大小的固体药物，孔隙率越高，表面积越大；对于颗粒状或粉末状的固体药物，如在溶出介质中结块，可加入润湿剂以改善固体粒子的分散度润湿剂以改善固体粒子的分散度，增加溶出界面，这些都有利于提高溶出速度。

l2.温度：温度升高，药物溶解度Cs增大、扩散增强、粘度降低，溶出速度加快二、药物的溶出速度二、药物的溶出速度（二）影响药物溶出速度的因素和增加溶出速度的方（二）影响药物溶出速度的因素和增加溶出速度的方法法l3.溶出介质的性质：常用溶出介质：新鲜蒸馏水、不同浓度的盐酸、不同PH的缓冲液或加入少量表面活性剂l4.溶出介质的体积：溶出介质的体积小，溶液中药物浓度(C)高，溶出速度慢；反之则溶出速度快 l5.扩散系数：药物在溶出介质中的扩扩散散系系数数越越大大，，溶溶出出速速度度越越快快在温度一定的条件下，扩散系数大小受溶出介质的粘度和药物分子大小的影响l6.扩散层的厚度：扩扩散散层层的的厚厚度度愈愈大大，，溶溶出出速速度度愈愈慢慢扩散层的厚度与搅拌程度有关，搅拌速度快，扩散层薄，溶出速度快第三节第三节 药物溶液的性质与测定方法药物溶液的性质与测定方法•半透膜一侧的溶剂透过半透膜进入溶液侧，最后达到渗透平衡时两侧所产生的压力差即为溶液的渗透压(osmotic pressure)，此时两侧的浓度相等•渗透压对注射液、滴眼液、输液等剂型具有重要的意义一、药物溶液的渗透压（一）渗透压（一）渗透压渗透压的单位以渗量渗透压的单位以渗量OsmOsm表示，即渗透摩表示，即渗透摩尔浓度。

尔浓度 1Osm1Osm是是6.0226.022××10231023个粒子在个粒子在1L1L水中存在的浓度通常用毫渗摩尔为水中存在的浓度通常用毫渗摩尔为单位•用用冰点降低法冰点降低法可间接求得渗透压（P42）•渗透压比率：供试品与0.9% NaCl(g/ml)溶液渗透压比率 渗透压比=OT/OS 式中：OT—测得药物溶液的渗透摩尔浓度； OS—测得标准液0.9% NaCl溶液的渗摩尔浓度•渗透压比等于1为等渗溶液，大于1时为高渗溶液，小于1时低渗溶液二）渗透压的测定方法（二）渗透压的测定方法（三）毫渗透压摩尔浓度比的测定（三）毫渗透压摩尔浓度比的测定 毫渗透压摩尔浓度比=QT/QS QT-测得药物溶液的渗透压摩尔浓度；QS-测得标准溶液0.9%NaCl溶液的渗透压摩尔浓度渗透压等于1时为等渗溶液渗透压大于1时为高渗溶液渗透压小于1时为低渗溶液•测定装置：渗透压计或精密的贝克曼温度计测定•测定法：用一定体积新鲜制备的蒸馏水调节仪器的零点，然后先用标准溶液校正仪器，再测定供试品溶液的渗透压浓度四）等张溶液（四）等张溶液 是指溶液的张力与红细胞张力相等，也就是药物溶液与细胞接触时使细胞功能和结构保持正常，红细胞在该溶液中不发生溶血。

1.生物体内的不同部位的pH值•血清和泪液的pH值约为7.4，胰液的pH值约为7.5~8.0，胃液的pH值约为0.9~1.2，胆汁的pH值约为5.4~6.9，血浆的pH为7.4；•一般血液的pH值低于7.0或超过7.8会引起酸中毒或碱中毒，应避免将过高pH值的液体输入体内二、药物溶液pH与pKa值测定（一）药物溶液的（一）药物溶液的pH值值 人体各种组织液及排泄物的人体各种组织液及排泄物的pHpH值值组织液组织液pH组织液组织液pH血清血清7.35~7.45泪液泪液7.40髓液髓液7.35~7.45唾液唾液6.35~6.85眼玻璃液眼玻璃液7.40胃液胃液0.9~1.2胰液胰液7.5~8.0尿尿4.8~7.5肠液肠液7.0~8.0大便大便7.0~7.5胆囊胆汁胆囊胆汁5.4~6.9乳汁乳汁6.6~6.92.药物溶液的pH值•药物溶液的pH值偏离有关体液正常pH值太远时，容易对组织产生刺激，配制输液、注射液、滴眼液和用于伤口的溶液时，必须注意药液的pH值•注射液的注射液的pH值应在值应在4~9范围内，否则将引起疼痛和组织坏范围内，否则将引起疼痛和组织坏死；滴眼液的死；滴眼液的pH值应为值应为6~8。

•采用的pH值应考虑pH值对药物稳定性与药物溶解性的影响一）药物溶液的（一）药物溶液的pH值值3.药物溶液pH值的测定 一般采用pH计，用玻璃电极为指示电极，以甘汞电极为参比电极组成电池进行测定一）药物溶液的（一）药物溶液的pH值值1.解离常数 •pKa值是表示药物酸碱性的重要指示， pKa值越大，碱性越强；（二）药物的解离常数（二）药物的解离常数 pKapKa酸性强度酸性强度碱性强度碱性强度<2<2强酸强酸极弱碱极弱碱2~72~7中强酸中强酸弱碱弱碱7~127~12弱酸弱酸中强碱中强碱>12>12极弱酸极弱酸强碱强碱l药物的酸碱度按药物的酸碱度按pKapKa值可分为四级值可分为四级：：药物在体内的吸收、分药物在体内的吸收、分布、代谢和疗效以及对布、代谢和疗效以及对皮肤、粘膜、肌肉的刺皮肤、粘膜、肌肉的刺激性都与药物的酸、碱激性都与药物的酸、碱性有关解离常数的测定常解离常数的测定常采用电导法、电位采用电导法、电位法、分光光度法、法、分光光度法、溶解法等溶解法等常见药物的解离常数（常见药物的解离常数（25℃25℃））药物药物pKa药物药物pKa药物药物pKa氨基比氨基比林林5.10磺胺嘧磺胺嘧啶啶6.50利多卡利多卡因因7.90维生素维生素C4.04氯霉素氯霉素5.50戊巴比戊巴比妥妥8.00阿司匹阿司匹林林3.50苯巴比苯巴比妥妥7.40丁卡因丁卡因8.50苯甲酸苯甲酸4.20吲哚美吲哚美辛辛4.50茶碱茶碱8.70安替比安替比林林1.50可卡因可卡因8.40麻黄碱麻黄碱9.60保泰松保泰松4.40可待因可待因8.20苯海拉苯海拉明明9.00利血平利血平6.60普鲁卡普鲁卡因因9.00新思的新思的明明12.00•药物溶液的表面张力，直接影响药物溶液的表面吸附及粘膜上的吸附，因此，对于粘膜给药的药物溶液需要测定表面张力。

•测定方法： 最大气泡法 吊片法 滴重法三、药物溶液的表面张力滴体积法（或滴重法）测定装置如图滴体积管是用一支刻度吸量管吹制成，管端磨平，用读数显微镜测准管端外直径，并垂直地安装在装试液的套管内，再放入玻璃夹层管中，其中加水，将夹层管与恒温槽相连，保持一定温度，以注射器控制液体自管中滴出，可以从液体的体积和滴数求得每滴液体的体积V（或称量滴出液体的重量） •滴体积（滴重）法也适用于液－液界面张力的测定为此，要将滴液管管端伸入另一种密度小的液体中让滴液管中的液体自由滴落同样地测定液滴滴数和滴落液体体积（或称重），就可由上式计算出液－液界面张力 •药物溶液的粘度与注射液、滴眼液、高分子溶液等制剂的制备及临床应用密切相关，对药物制剂的流动性、在给药部位的滞留时间和稳定性有影响•粘度有动力粘度、运动粘度和特性粘度等•用粘度计（毛细管式和旋转式）测定粘度四、药物溶液的粘度•释放度：药物在规定条件下从缓控释制剂、肠溶制剂及透皮贴剂等缓、控、迟释制剂中释放的速度与程度•缓释制剂释放曲线评价至少3个取样点•控释至少5个点第三节 药物的释放缓控释制剂类型：骨架、贮库、缓控释制剂类型：骨架、贮库、渗透压等。

渗透压等•影响释放因素：•盐类、药物粒径大小影响溶出•聚合物分子量、黏度、致孔剂影响扩散进而影响释放•膜的渗透性能、聚合物吸水膨胀性能影响渗透压第三节 药物的释放•释放模型（P44）：•零级•一级•Higuchi方程（骨架型）•Peppas(溶蚀+扩散)第三节 药物的释放习题1.名词解释•溶解度•特性溶解度、平衡溶解度•增溶•助溶•潜溶•等渗溶液•等张溶液•溶出速度单选1.在苯甲酸钠的作用下，咖啡因溶解度由1:50增大到1:1.2，苯甲酸钠的作用是（ ） A.增溶剂 B.助溶剂 C.潜溶剂 D.组成复方2.下列除哪种方法外，均可增加药物溶解度（ ） A.加助溶剂 B.加助悬剂 C.改变溶剂 D.成盐•3.以下各项中，对药物的溶解度不产生影响的因素是（ ） A.药物的极性 B.药物的晶型 C.溶剂的量 D.溶剂的极性•4.配制溶液时，进行搅拌的目的是（ ） A.增加药物的溶解度 B.增加药物的润湿性 C.增加药物的稳定性 D.增加药物的溶解速率•5.《中国药典》规定的注射用水应是（ ） A.纯水 B.蒸馏水 C.无热原的重蒸馏水 D.去离子水•6.下列哪种溶剂不能作为注射剂的溶剂（ ） A.注射用水 B.注射用油 C.乙醇 D.二甲基亚砜填空•1.药物溶出的漏槽条件是指（ ）。

•2.渗透压对（ ）、（ ）、（ ）等剂型具有重要意义，0.9%的（ ）溶液或5%的（ ）溶液渗透压摩尔浓度与人体血液相当。