伊马替尼不良反应处理.ppt

伊马替尼不良反应处理伊马替尼不良反应处理 积极处理不良反应坚持伊马替尼足剂量持续治疗是保证最佳治疗效果的关键n经十年临床经验证实，总体耐受性良好n绝大多数不良反应为轻-中度，支持治疗即可缓解n不良反应多在治疗前两年出现，随着治疗时间的延长无新的不良事件发生n严重不良反应可减量或暂停治疗，缓解后应逐渐恢复用药n不合理的药物减量或中断治疗会导致疾病进展 3~4级不良反应 （%）随访时间随访人数1-2年 N = 5513-4年N = 456>4年 N = 409所有不良反应N = 551中性粒细胞减少143117血小板减少81<19贫血31<14肝脏转氨酶 ↑5<105其他药物相关不良反应144217伊马替尼治疗初治CML-CP￿72个月3/4级不良反应Hochhaus A. et al, Blood. 2007; 110, 11. Abstract 25. ASH 2007 Oral Presentation Druker et al. N Engl J Med. 2006;355:2408-2417.  血液学不良反应及处理 中性粒细胞减少处理3~4级中性粒细胞减少（级中性粒细胞减少（ ANC<1000/mm3 ））停药至停药至ANC≥1500/mm3n如停药如停药2周内周内ANC恢复，恢复用药（原剂量）恢复，恢复用药（原剂量）n如停药后如停药后ANC<1000/mm3持续超过持续超过2周，恢复用药时原剂周，恢复用药时原剂量减量量减量25%-33%（不低于（不低于300mg））NCCN2010N Engl J Med 2002;346:645-52. 血小板减少处理3~4级血小板减少（级血小板减少（ 血小板血小板<50,000/ mm3））停药至血小板停药至血小板≥75,000/mm3n如停药如停药2周内血小板恢复，恢复用药（原剂量）周内血小板恢复，恢复用药（原剂量）n如停药后如停药后<50,000/mm3持续超过持续超过2周，恢复用药量为原剂量减周，恢复用药量为原剂量减量量25%-33%（不低于（不低于300mg））N Engl J Med 2002;346:645-52.NCCN2010 患者可能有疾病本身骨髓抑制引起的全血细胞减少患者可能有疾病本身骨髓抑制引起的全血细胞减少如果全血细胞减少与疾病本身无关如果全血细胞减少与疾病本身无关n全血细胞减少持续两周，伊马替尼减量至全血细胞减少持续两周，伊马替尼减量至400mg/d或或300mg/dn全血细胞减少持续四周，停用伊马替尼，至全血细胞减少持续四周，停用伊马替尼，至ANC>1000/mm3且血小板且血小板>20,000/mm3，然后从，然后从300mg/d恢复伊马替尼使用恢复伊马替尼使用CML加速期/急变期血液学不良反应处理NCCN2010 如果患者有顽固的中性粒细胞减少和血小板减少，可以采用生长因子和伊马替尼联合使用NCCN2010 3~4级贫血处理尽管尽管EPO治疗有效，但近来治疗有效，但近来CMS和和FDA指南不支持指南不支持红系集落刺激因子在髓性恶性疾病中的应用红系集落刺激因子在髓性恶性疾病中的应用 非血液学不良反应处理 非血液学不良反应NCCN2010具体策略腹泻腹泻支持治疗支持治疗水肿水肿利尿，支持治疗利尿，支持治疗体液潴留体液潴留利尿，支持治疗，减量，暂停或中断治疗利尿，支持治疗，减量，暂停或中断治疗考虑超声心动图检测左室射血分数考虑超声心动图检测左室射血分数恶心恶心服药同时进食，大杯饮水服药同时进食，大杯饮水肌肉痉挛肌肉痉挛补钙，奎宁水补钙，奎宁水皮疹皮疹激素，减量，暂停或中断伊马替尼激素，减量，暂停或中断伊马替尼NCCN2010 n3级非血液学不良反应级非血液学不良反应n采取相应具体治疗措施采取相应具体治疗措施n如对具体治疗措施无反应，按如对具体治疗措施无反应，按4级不良反应处理级不良反应处理n4级非血液学不良反应级非血液学不良反应n停药至恢复至停药至恢复至1级或更好，恢复用药，原剂量减量级或更好，恢复用药，原剂量减量25%-33%（不（不低于低于300mg））n可以考虑转为尼洛替尼或者临床试验可以考虑转为尼洛替尼或者临床试验3~4级非血液学不良反应处理NCCN2010 水肿和体液潴留1,2￿n浅表性水肿是一项在超过浅表性水肿是一项在超过50%的患者出现的药物相关性的患者出现的药物相关性AEn程度为轻度或中度程度为轻度或中度n风险因素风险因素 n女性，年龄女性，年龄>65岁，有心或肾功能不全的既往病史，或接受高剂岁，有心或肾功能不全的既往病史，或接受高剂量伊马替尼量伊马替尼n常见眼睑周围水肿常见眼睑周围水肿n在慢性期早期不到在慢性期早期不到1%的患者出现全身性体液潴留的患者出现全身性体液潴留n在在CML其他阶段，其他阶段，2%-6%的患者出现体液潴留的患者出现体液潴留1. Deininger MW et al. J Clin Oncol. 2003;21:1637-1647. 2. Guilhot F. Oncologist. 2004;9:271-281. 腿水肿水肿年纪较大的高危患者n监测眼睑周围是否水肿n若出现水肿，开始利尿剂治疗或加大利尿剂剂量严重水肿n停用伊马替尼并使用利尿剂治疗水肿n重新使用伊马替尼￿—当进行利尿剂治疗或增加利尿剂剂量时可能需要减少伊马替尼剂量可选择的处理方案n减少盐的摄入￿￿n局部使用0.25%的苯肾上腺素或1%的氢化可的松n情况严重时使用利尿剂水肿和体液潴留的处理￿Deininger MW et al. J Clin Oncol. 2003;21:1637-1647. 恶心和呕吐的处理恶心和呕吐可以避免时恶心和呕吐可以避免时n加大每日进食量加大每日进食量恶心通常与治疗剂量相关恶心通常与治疗剂量相关n分两次并且在进食中服用分两次并且在进食中服用若持续恶心若持续恶心n使用抗恶心的药物使用抗恶心的药物* **例如：丙氯拉嗪、奥坦西隆例如：丙氯拉嗪、奥坦西隆Deininger MW et al. J Clin Oncol. 2003;21:1637-1647. 腹泻的处理1,2￿1. Deininger MW et al. J Clin Oncol. 2003;21:1637-1647. 2. Guilhot F. Oncologist. 2004;9:271-281.常见的剂量依赖性不良反应常见的剂量依赖性不良反应可能的原因：可能的原因：nKIT抑制抑制* n局部刺激局部刺激n使用止泻剂治疗使用止泻剂治疗*在控制肠能动性的细胞内高表达。

在控制肠能动性的细胞内高表达  肌肉痛性痉挛的处理1,2￿常发于手、脚、小腿腓肠肌和大腿常发于手、脚、小腿腓肠肌和大腿n随着时间的推移，模式性、反复性剧随着时间的推移，模式性、反复性剧烈发作烈发作n类似于破伤风性强直性收缩类似于破伤风性强直性收缩未缓解症状未缓解症状n奎尼丁奎尼丁n补充钙镁离子补充钙镁离子n非甾类抗炎类药物非甾类抗炎类药物 （（NSAID））1. Deininger MW et al. J Clin Oncol. 2003;21:1637-1647. 2. Guilhot F. Oncologist. 2004;9:271-281. 骨痛和关节痛1,2￿服用伊马替尼的患者中有服用伊马替尼的患者中有20%-40%出现骨痛症状出现骨痛症状n原因可能与白血病细胞从骨髓中清除有关原因可能与白血病细胞从骨髓中清除有关n在治疗头一个月出现，通常具有自限性在治疗头一个月出现，通常具有自限性n症状一般累及股骨、胫骨、髋关节和膝关节症状一般累及股骨、胫骨、髋关节和膝关节1. Deininger MW et al. J Clin Oncol. 2003;21:1637-1647. 2. Guilhot F. Oncologist. 2004;9:271-281. 骨痛和关节痛的处理Deininger MW et al. J Clin Oncol. 2003;21:1637-1647.*关于是否应对伊马替尼治疗患者使用扑热息痛一直存在争议。

一例处于关于是否应对伊马替尼治疗患者使用扑热息痛一直存在争议一例处于CML加速期的患者在伊马替尼治疗加速期的患者在伊马替尼治疗中，在服用扑热息痛治疗发热后死于肝衰竭尚无法判定患者死亡是否与药物并用有关中，在服用扑热息痛治疗发热后死于肝衰竭尚无法判定患者死亡是否与药物并用有关无胃肠道（无胃肠道（GI）出血既往史或血）出血既往史或血小板小板>100,000/mm3nNSAID既往有胃肠道（既往有胃肠道（GI）出血病史）出血病史nNSAID + 质子泵抑制剂质子泵抑制剂nNSAID + H2 组胺受体阻断剂组胺受体阻断剂n环氧化酶抑制剂环氧化酶抑制剂血小板血小板 <100,000/mm3 或或 NSAID 药物禁忌药物禁忌n扑热息痛（使用需谨慎扑热息痛（使用需谨慎*））n轻度的麻醉性镇痛药轻度的麻醉性镇痛药 轻度皮疹的处理1,2￿约约30%-40%的患者出现皮疹，但都呈轻度且具有自限性的患者出现皮疹，但都呈轻度且具有自限性n常发于前臂和躯干部，偶发于面部常发于前臂和躯干部，偶发于面部n频繁的瘙痒频繁的瘙痒n通常表现为红斑、斑丘疹样损伤通常表现为红斑、斑丘疹样损伤可通过服用抗组胺药或局部涂抹甾类药物来处理可通过服用抗组胺药或局部涂抹甾类药物来处理若出现更严重的症状则可通过口服甾类药物来处理若出现更严重的症状则可通过口服甾类药物来处理1. Deininger MW et al. J Clin Oncol. 2003;21:1637-1647. 2. Guilhot F. Oncologist. 2004;9:271-281. 严重皮疹的处理1,21. Deininger MW et al. J Clin Oncol. 2003;21:1637-1647. 2. Guilhot F. Oncologist. 2004;9:271-281.罕见3/4级表皮脱落样皮疹（2%）n要求停用伊马替尼n可口服皮质激素治疗n在症状消失后可恢复伊马替尼治疗n恢复伊马替尼治疗时应减少剂量不到1%的患者永久性停药 疲劳的处理Deininger MW et al. J Clin Oncol. 2003;21:1637-1647.可能由轻度贫血引起*n常发生于治疗早期n大多数情况下，当血红蛋白回到正常基线水平后症状便会消失当血红蛋白水平正常后，患者也可能会有持续轻度至中度疲劳*血红蛋白降至血红蛋白降至 < 2g/dL 肝脏不良反应格列卫® [产品特性总结]. Basel，Switzerland: Novartis Pharma AG; January 2007. Available at:  肝转氨酶升高的处理通常在减少剂量或停药后症状可以得到控制通常在减少剂量或停药后症状可以得到控制停药的情况停药的情况n胆红素水平胆红素水平>3  IULN n肝转氨酶肝转氨酶>5  IULN 恢复治疗的情况恢复治疗的情况n胆红素水平胆红素水平<1.5  IULNn肝转氨酶肝转氨酶<2.5  IULN减少日剂量的情况减少日剂量的情况成人剂量成人剂量n由由400 mg降至降至300 mg，或由，或由600 mg降降至至400 mg儿童剂量儿童剂量 n由由 260 mg/m2/天降至天降至200 mg/m2/天，或天，或由由340 mg/m2/天降至天降至 260 mg/m2/天天IULN，规定的正常上限Data on file. Basel，Switzerland: Novartis Pharma AG.  n伊马替尼及其代谢产物并非主要经肾脏清除伊马替尼及其代谢产物并非主要经肾脏清除n肾肾功功能能不不全全患患者者应应用用伊伊马马替替尼尼治治疗疗机机体体总总体体清清除除率率不不应应受影响受影响n目目前前尚尚未未在在肾肾功功能能减减退退患患者者中中对对伊伊马马替替尼尼进进行行研研究究，，研研究排除了血清肌酐浓度超过正常范围上限究排除了血清肌酐浓度超过正常范围上限2 2倍的患者倍的患者n严重肾功能不全患者应慎用严重肾功能不全患者应慎用 肾功能不全Data on file. Basel，Switzerland: Novartis Pharma AG.  致癌性n伊马替尼治疗患者其癌症发生率同正常人群相比没有伊马替尼治疗患者其癌症发生率同正常人群相比没有差异差异n同正常人群相比，伊马替尼治疗患者：同正常人群相比，伊马替尼治疗患者： n继发性肿瘤的总体发生率并无增高继发性肿瘤的总体发生率并无增高n膀胱癌、肾癌或前列腺癌的发病率并无增高膀胱癌、肾癌或前列腺癌的发病率并无增高Pilot PR et al. Leukemia. 2006;20:148. 伊马替尼与孕期用药n应建议育龄期妇女在伊马替尼治疗中避免怀孕应建议育龄期妇女在伊马替尼治疗中避免怀孕n伊马替尼孕期用药的数据有限伊马替尼孕期用药的数据有限n动物研究表明伊马替尼具有生殖毒性动物研究表明伊马替尼具有生殖毒性n若患者在伊马替尼治疗期间怀孕，应告知用药可能若患者在伊马替尼治疗期间怀孕，应告知用药可能对胎儿健康有害对胎儿健康有害 n建议妇女在接受伊马替尼治疗期间不应哺乳建议妇女在接受伊马替尼治疗期间不应哺乳Glivec® [Summary of Product Characteristics]. Basel，Switzerland: Novartis Pharma AG; January 2007. Available at:  影响伊马替尼血浆浓度的药物升高伊马替尼血浆浓度药物升高伊马替尼血浆浓度药物阿瑞吡坦阿瑞吡坦 克拉仙霉素克拉仙霉素红霉素琥珀酸酯红霉素琥珀酸酯依曲康唑依曲康唑酮康唑酮康唑降低伊马替尼血浆浓度药物降低伊马替尼血浆浓度药物卡马西平卡马西平 地塞米松地塞米松贯叶连翘贯叶连翘苯巴比妥苯巴比妥 苯妥英苯妥英利福布汀利福布汀利福平利福平利福喷丁利福喷丁 NCCN2010 伊马替尼导致其血浆浓度改变的药物扑热息痛扑热息痛伊马替尼可引起肝功能检测异常。

在应用伊马替的患者，伊马替尼可引起肝功能检测异常在应用伊马替的患者，扑热息痛每日用量不应超过扑热息痛每日用量不应超过1300mg环孢霉素环孢霉素A伊马替尼抑制增加环孢霉素伊马替尼抑制增加环孢霉素A血浆浓度，由于环孢霉素血浆浓度，由于环孢霉素A治疗窗窄，合并用药时应考虑治疗窗窄，合并用药时应考虑匹莫齐特匹莫齐特伊马替尼增加匹莫齐特血浆浓度由于匹莫齐特治疗窗伊马替尼增加匹莫齐特血浆浓度由于匹莫齐特治疗窗窄，合并用药时应考虑窄，合并用药时应考虑辛伐他汀辛伐他汀伊马替尼增加辛伐他汀血浆浓度合并用药时需调整辛伊马替尼增加辛伐他汀血浆浓度合并用药时需调整辛伐他汀剂量伐他汀剂量华法令华法令 华法令和伊马替尼合用可能引起华法令利用度增高需华法令和伊马替尼合用可能引起华法令利用度增高需抗凝治疗的患者应给与肝素或低分子肝素代替华法令抗凝治疗的患者应给与肝素或低分子肝素代替华法令NCCN2010 总￿￿结n伊马替尼治疗伊马替尼治疗CML血液学不良反应血液学不良反应n与清除恶性造血细胞克隆有关，多在伊马替尼应用早期或疾病进展与清除恶性造血细胞克隆有关，多在伊马替尼应用早期或疾病进展时出现时出现n出现时应与疾病进展本身引起外周血细胞减少区别出现时应与疾病进展本身引起外周血细胞减少区别n因不良反应减量伊马替尼剂量应不低于因不良反应减量伊马替尼剂量应不低于300mg/dn非血液学不良反应非血液学不良反应n绝大多数为轻中度，多数不需减量或停药，支持对症处理可缓解绝大多数为轻中度，多数不需减量或停药，支持对症处理可缓解n积极不良反应处理，坚持伊马替尼治疗是取得最佳疗效的积极不良反应处理，坚持伊马替尼治疗是取得最佳疗效的保证保证。