《药物代谢动力学》第七章 药物制剂生物利用度及生物等效性评价.pdf

第七章第七章 药物制剂生物利用度及生物等效性评价药物制剂生物利用度及生物等效性评价 第一节 药物制剂生物利用度和生物等效性评价的目的与意义 第一节 药物制剂生物利用度和生物等效性评价的目的与意义 一、 药物制剂生物利用度研究和生物等效性评价的意义 一、 药物制剂生物利用度研究和生物等效性评价的意义 在进行药物两种或两种以上制剂的比较时，需要进行制剂生物利用度（bioavailability, BA）和生物等效性（bioequivalence，BE）评价在新剂型的研制和申报过程中，必须进行生物利用度和生物等效性研究，提供其研究资料 药物制剂的生物利用度是衡量药物制剂中主药成分进入血液循环速率和程度的一种量度同一种药物，不同的制剂，生物利用度是不同的同一制剂，不同厂家产品的生物利用度往往也是不同的，甚至同一厂家的制剂，不同的生产批次也可能出现生物利用度的差异，从而影响药物疗效和安全性典型的例子如苯妥英钠、尼莫地平和地高辛等有文献报道符合药典规定的两种地高辛制剂峰浓度相差 65%，血药浓度-时间曲线下面积相差 55%可见充分了解药物制剂的生物利用度， 有助于（1）指导药物制剂的研制和生产； （2）指导临床合理用药；（3）寻找药物无效或中毒的原因； （4）提供评价药物处方设计合理性的依据。

因此，制剂的生物利用度是评价药物制剂的质量标准项目之一 狭义的生物利用度仅考虑药物的吸收程度，而忽视了药物的吸收速度，但有时往往是不够的图 7-1 模拟药物的三种制剂的血药浓度-时间曲线假定药物的吸收程度相同，但吸收速率不同 A时间浓度BC最小中毒浓度最小有效浓度治疗窗 图 7-1. 药物的三种制剂的血药浓度-时间曲线 由图 7-1 可见制剂 C 在最低有效血药浓度以下，而制剂 A 的血药浓度超过了最小中毒浓度因此，除了要考虑药物的吸收程度外，也应该考察药物的吸收速率 生物等效性评价是基于与已有上市的相应的同种类型制剂的比较 是指两个不同的制剂（但其成分、制剂的类型相同）的吸收速率和程度统计学上的比较，即在一定的概率水平上， 仿制制剂与被仿制的制剂相应的药代动力学参数的差异是否在规定的允许范围内 二、 药物制剂生物等效性评价和临床评价之间的关系 二、 药物制剂生物等效性评价和临床评价之间的关系 药物制剂生物等效性评价是为了替代临床评价，但是有一个前提，药物必须经过吸收后进入血液循环到达作用部位，则如果两制剂血浓等效，疗效和不良反应亦等效和临床试验相比，生物等效性评价试验所需经费较少，试验周期一般也会降低。

有些药物，例如氢氧化铝片，在胃肠道直接发挥作用，就无法通过生物利用度研究和等效性评价来替代临床试验 三、 生物利用度研究和生物等效性评价的主要参数 三、 生物利用度研究和生物等效性评价的主要参数 在进行制剂的生物利用度和生物等效性评价时，主要考虑下列三个参数： 1. 血药浓度-时间曲线下面积（area under the curve, AUC） 2. 血药浓度达峰时间（peak Time, Tmax） 3. 血浆药物峰浓度（peak concentration, Cmax） 通常用AUC反映药物的吸收程度，同一受试者，AUC大，表示吸收程度大生物利用度研究就是在同一受试者中比较两个制剂AUC大小Cmax和Tmax的大小综合反映药物制剂的吸收、 分布、 排泄和代谢情况， 在同一受试者中， Cmax和Tmax主要与药物制剂有关，其他参数T1/2、MRT和血药浓度也可用作生物等效性评价的指标 四、 影响生物利用度的因素影响生物利用度的因素 血管外途径给药，药物必须先从给药部位吸收进入血液循环，然后才能分布到靶器官或组织中发挥药效口服是最常用的途径，但影响因素较为复杂药物只有溶解后，才能被吸收。

多数口服制剂为固体制剂口服后，经先崩解并分散到胃肠液中，溶解等过程后方才吸收在这一系列的过程中，存在许多因素，但可归结为“生理因素”和“制剂因素”两大类型制剂因素主要包括药物的理化性质（如粒径大小、表面积、溶解度、溶解速度、药物晶型等） 、处方中赋型剂的性质与种类、制剂工艺、药物剂型以及处方中其他相关物质的性质等生理因素主要包括病人的生理特点，如胃肠道 pH，胃肠活动性、肝功能和胃肠血液灌注速率等，年龄、性别、遗传因素、病人的饮食习惯、空腹程度、肠道菌群状况以及其他药物应用情况等 五、 生物利用度的分类 五、 生物利用度的分类 生物利用度可分为绝对生物利用度和相对生物利用度两大类 绝对生物利用度是指吸收进入体内循环的药量占总给药剂量的分数 其测定方法和原理是在同一受试者中不同的时期进行静脉注射和血管外途径给药，测定血药浓度，计算AUC 假定两种给药途径， 药物的分布和消除性质不变， 以静脉注射给药为100%，比较两种给药途径的 AUC 即得绝对生物利用度 F %100=exeivivexeDAUCDAUCF 7-1 式中 D 为剂量，exe 和 iv 分别表示静脉注射和血管外途径给药 相生物利用度是一种受试制剂与已知的参比制剂的吸收分数的比较，其测定方法和原理是在同一受试者中不同的时期分别两种制剂后，测定血药浓度，计算AUC。

受试制剂和参比制剂的 AUC 的比即为相对生物利用度 F %100=TRRTDAUCDAUCF 7-2 第二节 生物利用度及生物等效性试验原则和方法 一、受试者的选择 受试者的选择 对药物制剂生物利用度和生物等效性试验研究的受试者有一些特殊的要求 1受试者的条件 通常应满足下列条件 1) 性别: 男性; 2) 年龄： 1850岁; 3) 体重: 标准体重10%, 身高控制 160180cm; 4) 不吸烟者; 5) 不嗜酒者; 6) 身体健康, 无心,肝, 肾, 消化道, 代谢异常等病史, 并进行健康体检(心电图, 血压, 胸透，肝, 肾功能和血糖等); 7) 无药物过敏史和神经系统疾病史; 8) 无体位性低血压史, 心率在6090次/分； 9）无低血糖史； 10) 两周前至实验期间未服用过其它任何药物; 11) 无影响药物吸收、分布、排泄和代谢等因素； 12) 3个月内未用过已知对某脏器有损害的药物； 13) 签订知情同意书 特殊情况可考虑选用女性受试者和病人受试者对正常人可能有害的药物如抗肿瘤药物通常用病人作为受试者用于女性的药物可考虑用女性受试者 不符合上述要求之一者, 不得作为受试者人选。

2. 中止试验条件 1) 受试者出现严重不良反应； 2) 实验期间生病, 需要接受治疗； 3) 受试者要求中止试验； 4) 其它原因如受试者不按实验要求； 二、 受试者的例数受试者的例数 为了保证结果的统计性，必须有足够的例数，对于一般制剂，要求18-24例对于个体差异大的制剂，受试者的例数应相应增加在生物利用度和生物等效性评价时，通常采用双交叉试验设计，例数取决于受试制剂与 参 比 制 剂 的 参 数 均 数 值 （ =(T-R)/ R100% ） ， 随 机 误 差 的 变 异CV(=(MSe)1/2/R100%, MSe为误差的均方)和等效限以及功效（1-）和显著性水平大小表 7-1给出了不同情况下的例数例数要求 表 7-1. 生物等效性评价的双交叉试验样本例数要求，=5%，=20% R 功效80% 功效90% =(T-R)/ R100% =(T-R)/ R100% %100/=RMSeCV 0% 5% 10% 15% 0% 5% 10% 15% 10 8 8 16 52 10 10 20 70 12 8 10 20 74 10 14 28 100 14 10 14 26 100 14 18 36 136 16 14 16 34 126 16 22 46 178 18 16 20 42 162 20 28 58 224 20 20 24 52 200 24 32 70 276 22 24 28 62 242 28 40 86 334 24 28 34 74 288 34 46 100 396 26 32 40 86 336 40 54 118 466 28 36 46 100 390 44 62 136 540 30 40 52 114 448 52 70 156 618 32 46 58 128 508 58 80 178 704 34 52 66 146 574 66 90 200 794 36 58 74 162 644 72 100 224 890 38 64 82 180 716 80 112 250 992 40 70 90 200 794 90 124 276 1098注: 引自文献 （JP Liu and SC Chow. J Pharmacokinet Biopharm. 1992; 20:101-104）. 三、参比制剂选择 参比制剂选择 无论是绝对生物利用度还是相对生物利用度，都必须有参比制剂。

参比制剂的好坏将直接影响到受试制剂的评价结果 首先参比制剂的有效性和安全性应该是合格的 参比制剂选择的原则是： 进行绝对生物利用度研究时，选静脉注射剂为参比制剂进行相对生物利用度研究时， 首先考虑选择国内外已经上市的相同剂型的制剂或被仿制的原制剂为参比制剂只有没有相应的制剂时，才考虑用其他类型的制剂为参比制剂，并充分说明理由 四、试验设计试验设计 1受试者试验分组 受试者的血药浓度往往存在有较大的个体差异，为了克服这种差异对试验结果的影响，在同一受试者中进行受试制剂（T）和参比制剂(R)试验通常采用双交叉试验设计（two-period crossover）, 以消除试验周期可能对实验结果的影响即将受试者等分成两组，一组先服参比制剂，后服受试制剂，另一组先服受试制剂，后服参试制剂（表7-2）两个周期至少间隔（清洗期, wash-out）药物的7-9个消除半衰期，通常间隔1-2周 表7-2. 两制剂、双周期的交叉试验设计 周期 受试者分组 1 2 1 T R 2 R T 如两个受试制剂T1和T2共用一个参比制剂R，可采用3周期、3交叉试验设计常规的33的拉丁方不能满足每个制剂先后均衡的要求。

受试者例数为18或24例表7-3给出了18例的33的试验设计 表7-3. 三制剂、三周期的试验设计表 受试者编号 周期1 周期2 周期3 1 T1R T22 T1R T23 T1R T24 R T1T25 R T2T16 R T2T17 T1T2R 8 T1T2R 9 T2T1R 10 T2R T111 T2R T112 R T2T113 R T1T214 R T1T215 T2R T116 T1T2R 17 T2T1R 18 T2T1R 当受试者的体重相差较大时， 应对体重进行均衡后再分组 对于双交叉而言，可采用配对交叉设计 当药物的半衰期很长的情况下，取样周期、清洗期会变得很长（表7-4），受试者的生理状况、试验条件、受试者的耐受性都会有很大的影响，这时侯可以采用平行试验设计 表7-4 长半衰期药物采用双交叉设计时的试验设计 T1/2(天) 取样周期(周) 清洗期(周) 胺碘酮 50 21 50 地高辛 7 3 7 羟基氯喹 45 19 45 三苯氧胺 8 4 8 采用平行设计可以提高受试者的顺应性，缩短试验周期，而且对于数据缺失处理也很方便 2取样点的设计 取样点设计对实验结果的可靠性起着十分重要的作用。

一个完整的血药浓度-时间曲线应包括吸收相、平衡相和消除相在每个时相应有足够的取样点 一般在吸收相和平衡相各有2-3个取样点， 消除相内有4-5个取样点对于血药浓度-时间曲线变化规则不明显的制剂如缓、控释制剂，取样点应相应增加整个采样时间至少应为3-5 个半衰期，或采样持续到血药浓度为峰浓度的1/10-1/20 3. 服药剂量确定 进行生物利用度和生物等效性研究时，药物的剂量应与临床常用量一致有时因血药浓度测定方法灵敏度有限， 可适当增加剂量， 但不得超过最大安全剂量，以防可能会给受试者带来不应有的不良反应，。