肿瘤学发展简史.ppt

单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2021/10/10,*,单击此处编辑母版标题样式,ABriefHistoryofOncology,肿瘤学简史,研二队：徐亮,2021/10/10,1,基础肿瘤学发展,古典时代,器官水平时代,细胞水平时代,亚细胞水平及分子水平时代,临床肿瘤学发展,诊断技术的发展,肿瘤外科治疗发展,肿瘤放射治疗发展,肿瘤内科治疗发展,辅助性治疗,未来展望,主要内容,2021/10/10,2,基础肿瘤学发展,Development of Basic Oncology,2021/10/10,3,1,、古典时代（,15,世纪,40,年代以前）,中国医学家记载肿瘤的最早文献距今,3500,多年历史，在商代甲骨文中出现了“瘤”这个字时，即留聚不去之意赋予了这一类疾病的内在词义公元前的,周礼天官,、,黄帝内经,中已记述一些肿瘤的病状和治疗方法，并用“积聚”、“噎膈”、“乳岩”、“石瘕”、“癥瘕”等词来描绘至公元,1170,年，,卫济宝书,第一次应用“癌”字来描述恶性肿瘤癌”字中的“喦”意为山岩，形容恶性肿瘤形状如山岩，坚硬如山岩的意思2021/10/10,4,1,、古典时代（,15,世纪,40,年代以前）,埃及在公元前,1500,年，不仅对肿瘤有了明确的描绘，还开始用砷化物油膏对有溃疡的肿瘤进行治疗。

生活于公元前,460,370,年的希波克拉底对肿瘤已有了比较明确的认识而“恶性肿瘤”与“螃蟹”同为一词，则是公元,150,年的罗马皇帝的御医盖伦提出，他在描述乳腺癌时发现癌性淋巴管炎的形状像螃蟹，就用“,crab,”给这类疾病予以命名，并演变到了今天英文的“,cancer,”2021/10/10,5,2,、器官水平时代（,15,世纪,40,年代至,19,世纪,50,年代）,随着文艺复兴时代的到来，曾经停滞的医学开始蓬勃发展，肿瘤学也很快进入了医学家视野解剖学的发展为人们认识和外科手段治疗肿瘤奠定了坚实基础安德烈,维萨里在他的著作,人体结构,中描述了关于肿瘤的相关概念，并且在同时期的医生中已经开始有人试图用不同方法尝试治疗肿瘤2021/10/10,6,3,、细胞水平时代（,19,世纪,50,年代至,20,世纪,30,年代）,列文虎克发明了显微镜，人们观察到了微生物罗伯特,胡可改进了显微镜，继而发现了细胞，写有著作,显微术,德国病理学家魏尔啸认为细胞的结构改变和功能的障碍是肿瘤疾病的基础，因而首创细胞病理学学科，进一步克服了唯心论对医学的影响2021/10/10,7,3,、细胞水平时代（,19,世纪,50,年代至,20,世纪,30,年代）,1889,年 种子与土壤假说,西方伦敦医院和皇家医院的一个助理外科医生斯蒂芬怕杰特发表了一篇文章详细分析了引起癌症转移的“种子和土壤”假说。

即：癌细胞通过血液和淋巴可以播种到其它组织并能使其周围细胞癌症化虽然这个理论被忽视了很多年，但是，在,1980,年，新的实验让这个理论繁荣起来这个思想在今天仍旧激励科学家从分子水平上研究种子与土壤假说的转移机制2021/10/10,8,3,、细胞水平时代（,19,世纪,50,年代至,20,世纪,30,年代）,1890,年 肿瘤是一种遗传性疾病,癌症的遗传学基础是现代癌症研究的基石1890,年，,David von Hansemann,详细描述了,13,个不同腺癌样本的有丝分裂像，发现每个样本都存在异常分裂像，于是推断这些异常的细胞分裂是癌症细胞中染色质内含物或多或少的原因在后来的,20,世纪初，,Theodor Boveri,的研究更加推进了这个观点的发展，并且预测了诸如细胞分裂周期、检查点、肿瘤抑癌基因、原癌基因等重要的概念2021/10/10,9,3,、细胞水平时代（,19,世纪,50,年代至,20,世纪,30,年代）,1909,免疫监视,免疫系统有惊人的能力来检测出外源物质，而保留自身Paul Ehrlich,深信癌细胞中，突变累积和改变的基因扩模式也能使免疫系统像清除炎症物质那样破坏癌细胞，并于,1909,年提出免疫系统可以抑制肿瘤的发展。

但是试图开展的免疫治疗却没有得到,Ehrlich,设想的那样成功后来人们对肿瘤的免疫监视进行了更为系统地研究，发现了诸如肿瘤的免疫逃逸机制、免疫反应疫苗等重大发现2021/10/10,10,3,、细胞水平时代（,19,世纪,50,年代至,20,世纪,30,年代）,1910,年，病毒与肿瘤病毒可以导致癌症，这个观点已经过时了但是，逆转录病毒的研究使癌症领域得到了许多重要的发现Peyton Rous,公认是该领域之父，他的突破性工作始于,1910,年，在一个母鸡上发现了一个梭形细胞肉瘤，并鉴定出了鲁斯肉瘤病毒,RSV,1915,年，激素与肿瘤激素可以影响癌症的发生发展，目前被我们普遍接受Abbie Lathrop,和,Leo Loeb,首次提出激素和肿瘤的发生有关，他们对黄体酮和癌症关系的研究具有划时代意义但是，直到八年之后，后续研究者才鉴定出黄体分泌的那种物质是雌二醇但直到,1992,年才出现第一种抗激素的肿瘤治疗药物他莫昔芬2021/10/10,11,4,、亚细胞水平及分子水平时代（即现代时代，,20,世纪,30,年代起至今）,1937,年，,肿瘤干细胞（,CSC,），,Uacob Furth,首次提到了,CSC,，,这个,观点到,20,世纪,60,年代才得到广泛认可，但是直到,20,世纪,90,年代中期才分离出这些细胞。

实体瘤干细胞的分离使研究者更加坚信癌症治疗的靶不是肿瘤细胞的混合群落，而是少数具有自我更新能力的,CSC,1939,年，血管发生，,Gordon Ide,和他的同事在研究肿瘤周围的血管时发现肿瘤可能会产生一种血管生长刺激物质1945,年，,Glenn Algire,等从动力学上对此进行了更深入的研究，发现血供不足的情况下肿瘤不能有效生长，因此，可以通过抑制血供系统来治疗肿瘤直到,18,年以后，,Napoleone Ferrara,才纯化并鉴定出血管内皮生长因子（,VEGF,）基因直到,2004,年才出现贝伐单抗等相关药物2021/10/10,12,4,、亚细胞水平及分子水平时代（即现代时代，,20,世纪,30,年代起至今）,1950,年，吸烟与肿瘤，,20,世纪的前半个时期，香烟制造业在西方发展迅速，同时男性肺癌的患病率也增长迅速英国流行病学家,Richard Doll,和,Tony Bradford Hill,提出多数肺癌都是由吸烟造成的，这个观点目前已被我们广泛接受接下来，展开了一些肺癌与吸烟关系的病例对照研究，,1950,年，,Doll,和,Hill,在英国医学杂志上发表文章并得出结论,吸烟是肺癌的一个重要的原因。

这一研究推动了肿瘤流行病学的深入探索2021/10/10,13,4,、亚细胞水平及分子水平时代（即现代时代，,20,世纪,30,年代起至今）,1953,年，,二次突变假说，,Carl Nordling,最先提出经过不断发展，直到,1971,年，,Alfred Knudson,加入了突变打击思想，提出了二次打击论，认为肿瘤的发生是一种隐性事件，即野生型基因产物可以抑制肿瘤产生，而肿瘤中的这一对等位基因发生了失活，他称该基因为肿瘤抑制基因1960,年，染色体易位,，在慢性骨髓性白血病病人的癌细胞中鉴定出来的一个小染色体是第一个发现的与癌症相关的遗传缺陷，随后发现它是一个易位的染色体，这促使研究者在其它癌症中鉴定染色体易位，并发现了许多癌基因2021/10/10,14,4,、亚细胞水平及分子水平时代（即现代时代，,20,世纪,30,年代起至今）,1971,年,，肿瘤抑制基因1972,年，细胞凋亡与肿瘤1975,年,，肿瘤微环境1976,年，,克隆演变和多步骤肿瘤发生1976,年,，病毒癌基因的细胞同系物1978,年,，癌基因编码蛋白调控细胞生长2021/10/10,15,4,、亚细胞水平及分子水平时代（即现代时代，,20,世纪,30,年代起至今）,1981,年，人类第一个癌基因,，,Robert Weinberg,和,Geoffrey Cooper,分别在转基因实验中发现了,ras,癌基因，他们用从人肿瘤中提取的,DNA,，转染培养小鼠成纤维细胞，成功地诱发其转化，证明人肿瘤细胞中含有细胞中含有细胞癌基因，这是第一次在人癌中发现有生物学活性的细胞癌基因。

1983,年，癌基因合作，,Weinberg,和他的同事们首先对,RAS,和,MYC,两个癌基应进行了研究他们发现，虽然,RAS,能够使鼠类细胞系发生转化，但不能转化胚胎成纤维细胞，,REFs,单独表达,RAS,还不足于形成肿瘤MYC,和,RAS,合作后，,MYC,可以通过多种途径防止,RAS,引起的,G1,期阻止，而,RAS,可以防止,MYC,诱导的凋亡对于癌基因的相互限制使研究者认识到了细胞通路的存在，在肿瘤细胞中，各种分子可以发生相互的作用，限制细胞的增值作用2021/10/10,16,4,、亚细胞水平及分子水平时代（即现代时代，,20,世纪,30,年代起至今）,1983,年，肿瘤表观遗传学1989,年，细胞周期和,DNA,损伤检查点1990,年，肿瘤易感性的遗传基础1990,年，肿瘤遗传不稳定性的机制1999,年，肿瘤谱2021/10/10,17,4,、亚细胞水平及分子水平时代（即现代时代，,20,世纪,30,年代起至今）,2001,年，肿瘤靶向治疗，,肿瘤可以用特异性的药物治疗来避免传统化疗的毒副作用癌基因的发现使肿瘤靶向治疗成为可能曲妥单抗是第一个用于分子靶向治疗的单克隆抗体。

甲磺酸伊马替尼使很多慢性粒细胞白血病病人血细胞计数恢复正常现在新的,PD-1,和,PD-L2,受体阻滞剂也展现了很大的潜力然而，分子治疗很多病人会出现耐药现象，这是由于靶蛋白的突变所造成的分子靶向治疗是我们能否取得胜利的重要转折点2021/10/10,18,临床肿瘤学发展,Development of Clinical Oncology,2021/10/10,19,病理学,19,世纪,50,年代,显微镜,的出现，使得医学史在新的里程中得到快速发展，医学也随之进入到了细胞水平时代20,世纪,40,年代出现了,脱落细胞学,，组织学实验室技术日趋成熟20,世纪,50,年代以后，由于,电子显微技术、细胞生物学技术、免疫学技术、组织化学技术、分子生物学技术、现代遗传学技术,等兴起、发展和渗透，肿瘤病理学的诊断已逐步深入到了亚细胞水平、分子水平，使得人们对恶性肿瘤的认识更深入更透彻影像学检查,1895,年伦琴发现,X,线,以来，肿瘤影像学随着科学技术的发现而发展20,世纪,70,年代,电子计算机体层扫描摄影成像技术（,CT,）,代表着现代影像学的兴起，,80,年代进入到突飞猛进的境界，出现了,超声显像、磁共振显像（,MRI,）、数字减影血管造影（,DSA,）,等等，使肿瘤诊断进入“亚临床期诊断”。

尤其是,（,PET,）,技术，将细胞生物代谢功能与形态经过计算机处理达到了有机的统一，使肿瘤影像学诊断再跃一个新台阶，即功能影像成像1,、诊断技术的发展,2021/10/10,20,肿瘤标志物,1848,年,Henry Bence Jonce,在多发性骨髓瘤患者尿中发现一种特殊蛋白，后来称其为,Bence-Jonce,蛋白,起，人们就开始了针对恶性肿瘤引起体内生物材料中某特定成分含量过高或出现新的成分的检测，即,肿瘤标志物,的检测Tatarinov,于,1964,年发现了,AFP,1965,年,Gold,和,Freeman,在人结肠癌组织中发现了,CEA,，以及其后的糖抗原系列包括,CA19-9,、,CA125,等，针对鼻咽癌的,VCA,等等纤维内镜,20,世纪,50,年代后期，,内镜检查术。