药物化学 第十章 肾上腺素能药物.ppt

肾上腺素能药物Adrenergic drugs第十四章第一节 导 论传出神经系统 传出神经系统药 物的作用环节交感神经副交感神经肾上腺素能受体激动导致交感神经兴奋（白天为主）， 有利于机体运动、观察、应激等表现为：• 心脏兴奋，心率加快，血管收缩，血压上升 • 新陈代谢亢进 • 支气管、膀胱和胃肠道平滑肌松弛，胃蠕动减弱膀胱和胃肠道括约肌收缩） • 眼瞳孔括约肌、睫状肌扩张，瞳孔扩大交感神经的活动主要保证人体紧张状态时的生理需要交感神经的作用:1．对循环器官 交感神经对心脏活动具有兴奋作用，能加速心搏频率和加速心搏力量对血管，主要是促进微动脉收缩，从而增加血流外周阻力，提高动脉血压2．对消化器官 交感神经对胃肠运动主要具有抑制作用，即降低胃肠平滑肌的紧张性及胃肠蠕动的频率，并减弱其蠕动的力量；3．对呼吸器官和汗腺 交感神经对细支气管平滑肌具有抑制作用，可使细支气管扩张，有利于通气汗腺只接受交感神经支配，交感神经兴奋引起汗腺分泌4．对眼球平滑肌 交感神经使虹膜辐射肌收缩，引起瞳孔扩大 5．对内分泌腺 肾上腺髓质受交感神经节前纤维支配当交感神经兴奋时，肾上腺素与去甲肾上腺素的分泌增加。

6．对泌尿生殖器官 交感神经的作用是抑制膀胱壁逼尿肌的活动和促进内括约肌的收缩，因而阻止排尿对生殖器官，交感神经能促进怀孕子宫的收缩，但使未孕子宫舒张交感神经还能促进男性精囊腺和射精管平滑肌收缩，从而引起射精动作 7．对糖代谢 交感神经能直接作用于肝细胞，促进肝糖原分解，从而使血糖升高肾上腺素能神经递质交感神经的去甲肾上腺素(norepinephrine)锥体外系的多巴胺(dopamine)肾上腺髓质的肾上腺素(epinephrine, adrenaline)儿茶酚胺与ATP复合储存在囊泡中肾上腺素受体Ø α 受体(α1,α2)：兴奋：皮肤黏膜血管和内脏血管收缩，外周阻力增大 ，血压上升Ø 受体(1,  2, 3):兴奋：心肌收缩力加强，心率加快，心排血量增加， 舒张骨骼肌血管和冠状血管，松弛支气管平滑肌P-317肾上腺素受体临床应用： —α受体和 受体激动剂 用于升高血压、抗休克、止血和平喘—α受体拮抗剂 用于改善微循环，治疗外周血管痉挛性疾病和血栓闭塞性脉管炎—  受体拮抗剂 治疗心率失常，缓解心绞痛及降低血压P-317Ø 1 受体激动剂：升高血压和抗休克Ø 2受体激动剂：治疗鼻粘膜充血、止血和降低眼压。

Ø 中枢2受体激动剂：降血压Ø 1受体激动剂：强心和抗休克Ø 2受体激动剂：平喘和改善微循环，及防止早产Ø 3受体激动剂：尚在研究中，可调节人体内热量平衡、葡萄糖代谢、能量消耗，纠正产热不足，临床有望用于治疗糖尿病和肥胖症临床应用：P-317肾上腺素能药物分类v 肾上腺素能激动剂(adrenergic agonists)：使肾上腺素受体兴奋，产生肾上腺素样作用的药物，又称拟交感胺或儿茶酚胺v 肾上腺素能拮抗剂(adrenergic antagonists) ：与肾上腺素能受体结合，不产生或较少产生肾上腺素样作用，阻断肾上腺素能神经递质或肾上腺素能激动剂与受体结合，产生拮抗作用v 按照是否与α受体或β受体作用来分类，分为α受体激动剂和拮抗剂；β受体激动剂和拮抗剂P-318内容提要ü 去甲肾上腺素的生物合成、代谢与作用机理ü α肾上腺素能激动剂ü α肾上腺素能拮抗剂ü β肾上腺素能激动剂ü β肾上腺素能拮抗剂第二节 去甲肾上腺素的生物合成、代谢与作用机理P-319酪氨酸L-多巴多巴胺去甲肾上腺素肾上腺素一、生物合成和代谢与ATP复合储存在囊泡中Ca2+神经冲动产生去极化释放递质代谢P-319二、作用机理Ø 肾上腺素受体的所有已知亚型都属于G蛋白偶联受体超家族Ø 与传出神经系统的G蛋白偶联的肾上腺素能受体通过腺苷酸环 化酶AC或磷脂酶C的激活而产生效应。

Ø G蛋白偶联受体超家族均由三部分构成：受体蛋白、G蛋白、效应器酶系或离子通道不同的肾上腺 素受体亚型偶联的G蛋白种类不同，激活的酶系不同，产生的 第二信使物质也不同.Surtherland提出的第二信使学说，获得1971年的诺贝尔生理学或医学奖胞外信号（如递质、激素称为第一信使）作用于膜受体后 ，产生胞内的信号分子（如cAMP 称为第二信使）及胞内的信号传递过程，由此诱发细胞的各种反应P-320受体G蛋白酶或离子通道第二信使组织分布功能1Gq 磷脂酶C DAG  IP3血管及泌尿生殖系 平滑肌收缩Gq 磷脂酶D肝脏糖元生成，糖异生Gq, Gi / Go 磷脂酶A2肠道平滑肌超极化，松弛Gq?  Ca2+通道心脏（少量）增强收缩力，心率加快2Gi 1, 2, or 3 腺苷酸环化酶 cAMP胰岛细胞减少胰岛素分泌Gi ( subunits) K+通道血小板聚集Go Ca2+通道（L-和N- 型）神经末梢减少NE分泌? PLC, PLA2血管平滑肌收缩1Gs 腺苷酸环化酶 cAMP心脏增强收缩力，加快心率 L-型Ca2+通道肾小球旁细胞增加肾素分泌2Gs 腺苷酸环化酶 cAMP平滑肌松弛骨骼肌糖元生成，K+摄取肝脏糖元生成，糖异生3Gs 腺苷酸环化酶 cAMP脂肪细胞脂肪分解肾上腺素受体亚型 内容提要ü 去甲肾上腺素的生物合成、代谢与作用机理ü α肾上腺素能激动剂ü α肾上腺素能拮抗剂ü β肾上腺素能激动剂ü β肾上腺素能拮抗剂肾上腺素能激动剂发展概述v 自1899年发现 epinephrine norepinephrine dopaminev 麻黄碱(ephedrine)v 苯乙胺结构为该类药物的基 本结构321第三节 肾上腺素能激动剂根据受体的选择性可分为： 和β受体激动剂，1 受体激 动剂以及2受体激动剂。

Ø 1 受体兴奋：血管收缩，肝糖原分解，钾离子释放、心脏正性变力、胃肠道平滑肌松弛及减少唾液分泌临床应用：升高血压和抗休克Ø 2受体兴奋：负反馈调节norepinephrine的释放、血小板聚集及血管收缩临床应用：治疗鼻粘膜充血、止血、降血压和降低眼压Ø 和β受体兴奋：收缩外周血管，对胃肠膜和冠状血管扩张临床应用：抗休克，急性心肌梗死、肾功能衰竭 P-320重酒石酸去甲肾上腺素 (norepinephrine bitartrate)v 化学名：(R)-(-)-4-(2-氨基-1-羟基乙基)-1,2-苯二酚-(R,R)-二羟基丁二酸盐一水合物(R)-(-)-4-(2-amino-1-hydroxyethyl)-1,2-benzenediol(R,R)-2,3- dihydroxybutanedionate (1:1)salt monohydratev 结构：P-321NE为R-构型，具有左旋性稳定性Ø 自动氧化性—当酚环上有供电子基如烃基、烃氧基、羟基和氨基等时，增加其还原性，易发生自动氧化—酚类药物的还原性因介质不同而异酸性/碱性—金属离子可加速氧化—儿茶酚胺类药物的还原性因盐类不同而异。

—温度影响氧化速度P-322Ø-碳原子的消旋化P-322合成P-322作用v主要激动1受体，具很强的血管收缩作用v临床用于治疗各种休克、升高血压P-321盐酸麻黄碱 ephedrine hydrochloride化学名：(1R,2S)-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇盐酸盐 .HCl特 点• 属于混合作用型药物 • 苯环上不带有酚羟基，不受COMT的影响，虽作用强度较肾上腺素为低，但作用时间比后者大大延长，且具有较强的中枢兴奋作用l-碳上带有一个甲基，空间位阻不易被MAO代谢脱胺，也使稳定性增加，作用时间延长但-碳上烷基亦使活性降低，中枢毒性增大 • 有2个手性中心，4个光学异构体混合作用型药物，对α和β受体均有激动作用，用于支气管哮喘，过敏性反应、鼻粘膜充血造成的鼻塞、低血压等具有中枢不良反应 用 途1受体激动剂：v 苯乙胺类(如间羟胺、甲氧明和去氧肾上腺素)可用于休克、药物中毒性低血压及上消化道出血的治疗v 咪唑啉衍生物(如噻洛唑啉、羟甲唑啉、四氢唑啉和萘甲唑 啉等)常用于治疗鼻充血和眼充血2受体激动剂：v 2-氨基咪唑啉类(如可乐定、安普乐定、溴莫尼定和美托米 定等)，可乐定用于治疗中度高血压，青光眼。

v 胍类衍生物(如胍那苄、胍法辛和甲基多巴)，治疗高血压P323~325苯乙醇胺类肾上腺素受体激动剂的构效关系 P-326肾上腺素受体激动剂 与其受体的三点结合模式P-326R构型活性显著增强内容提要ü 去甲肾上腺素的生物合成、代谢与作用机理ü α肾上腺素能激动剂ü α肾上腺素能拮抗剂ü β肾上腺素能激动剂ü β肾上腺素能拮抗剂第四节  肾上腺素能拮抗剂v作用：“肾上腺素能作用的翻转”受体拮抗剂选择性的阻断与血管收缩相关的受体，而受体不受影响，血管舒张，导致血压下降v临床应用：降血压、改善微循环，治疗外周血管痉挛性疾 病及血栓闭塞性脉管炎等v分类：非选择性α受体拮抗剂、 α1受体拮抗剂、 α2受体拮抗剂 P-327一、非选择性受体拮抗剂Ø 竞争性的受体拮抗药：以氢键、离子键或范德华力与受 体结合，作用时间短酚妥拉明(phentolamine)、妥拉唑啉(tolazoline)Ø 非竞争的受体拮抗药以共价键与受体结合，作用较持 久酚苄明(phenoxybenzamie)P-327二、选择性1受体拮抗剂v 作用：此类药物选择性地阻断1受体，而对2无影响，松弛血管平 滑肌，降压药，口服有效，副作用少。

v 发展：2-哌嗪-4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉衍生物哌唑嗪(prazosin)，特拉唑嗪(terazosin)、多沙唑嗪(doxazosin)、美 他唑嗪(metazosin)P-328治疗前列腺增生及高血压—苯丙胺衍生物坦洛新(tamsulosin)P-329治疗前列腺增生盐酸特拉唑嗪(terazosin hydrochloride dihydrate)v 化学名：1-(4-氨基-6,7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-4-[(四氢-2-呋喃基)甲酰]哌嗪盐酸盐二水合物1-(4-amino-6,7-dimethoxy-2-quinazolinyl)-4-[(tetrahydro-2-furanyl)- carbonyl] piperazine hydrochloride dihydratev 结构：P-329合成作用：选择性1受体拮抗剂，治疗高血压、前列腺增生症P-322第五节  肾上腺素能激动剂分类：1受体激动剂、2受体激动剂和非选择性受体激动剂v 1受体兴奋：心率增加、心肌收缩力增强、胃肠道平滑肌松弛 、血小板聚集及唾液淀粉酶分泌v 2受体兴奋：血管舒张、支气管扩张、胃肠道平滑肌松弛、肝 糖原分解、骨骼肌痉挛及抑制肥大细胞释放组胺。

v 非受体受体激动剂，对1 、2受体选择性低3受体兴奋：促进脂肪的分解，治疗糖尿病、肥胖症）P-330β-受体激动剂Ø 非选择性受体激动剂：副反应大，如异丙肾上腺素Ø 1-受体激动剂：主要引起心率增加、心肌收缩力增强等用作强心药,如多巴酚丁胺、普瑞特罗、扎莫特罗Ø 2-受体激动剂：舒张支气管平滑肌，临床主要用于平喘，如沙丁胺醇、福莫特罗等 少数品种因对子宫平滑肌或周围血管平滑肌作用较强，临床也用于抗早产及血管痉挛性疾病，如利托君P-330硫酸沙丁胺醇(salbutamol sulfate)v 化学名：1-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-(叔丁氨基)乙醇硫酸盐1-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)-2-(tertbutylaminol)ethanol hemisulfate v 结构:P-332典型的2-受体激动剂临床主要用于防止支气管哮喘、哮喘型支气管炎和肺气肿患者的支气管痉挛第六节  肾上腺素能拮抗剂v 作用：竞争性的与。