脂肪乳注射液质控要点及质量分析-梁蔚阳.pdf

广东省药品广东省药品检验检验所所 2015.112015.11脂肪乳类药物制剂脂肪乳类药物制剂 质量分析质量分析主要内容主要内容1概况概况2脂肪乳注射液质量分析脂肪乳注射液质量分析3小结小结第一代第一代大豆油为基质大豆油为基质第二代第二代减少大豆油减少大豆油第三代第三代加入具生物活性的油类加入具生物活性的油类•大豆油为基质大豆油为基质•红花油为基质红花油为基质•中长链脂肪乳中长链脂肪乳•结构性中长链脂肪乳结构性中长链脂肪乳•鱼油、橄榄油、鱼油、橄榄油、SMOF（大豆油、中链甘油三酯、橄（大豆油、中链甘油三酯、橄榄油、鱼油四种油类的混合脂肪乳剂）榄油、鱼油四种油类的混合脂肪乳剂）应用应用40年显示很强生命力年显示很强生命力组织中被更快的氧化组织中被更快的氧化, 穿透线粒体膜的能力穿透线粒体膜的能力 强，无强，无LCT 的免疫抑制作用，不影响血脂含的免疫抑制作用，不影响血脂含 量的增加量的增加维持细胞膜正常的流动性及稳定性维持细胞膜正常的流动性及稳定性, 维持正常免疫受体维持正常免疫受体 的表达和功能的表达和功能, 激活细胞内信号传导系统，免疫调节作激活细胞内信号传导系统，免疫调节作 用用, 抗血栓抗血凝抗血栓抗血凝, 抑制肿瘤细胞的增殖。

不影响血糖、抑制肿瘤细胞的增殖不影响血糖、 血脂和肝功能血脂和肝功能1960瑞典率先研制出瑞典率先研制出 100%大豆油脂肪乳大豆油脂肪乳首个中长链脂肪首个中长链脂肪 乳在欧洲面市乳在欧洲面市19841997鱼油脂肪乳面市鱼油脂肪乳面市2000结构脂肪乳结构脂肪乳/橄榄油橄榄油 脂肪乳脂肪乳/SMOF脂肪脂肪乳制剂是指利用大豆油之类的植物油为原料，经高压均质化制成的一种亚微粒型的注射液乳制剂是指利用大豆油之类的植物油为原料，经高压均质化制成的一种亚微粒型的注射液1概况概况1961年，瑞典卡比制药公司利用“高压匀质化”新技术生产“亚微粒乳化豆油营养输液” ，命名为Interlipid1986年，中瑞合资的华瑞制药有限公司引进了卡比公司的原料和专利生产技术正式投产大豆油脂肪乳输液，商品名为“英特利匹特”1993年，广州侨光制药厂独立开发出国产大豆油脂肪乳输液产品1概况概况 品种品种( (共共1313个品种个品种130130个批文个批文) )（（20152015））1概况概况品种品种生产企业数生产企业数批文数批文数脂肪乳注射液脂肪乳注射液312脂肪乳注射液脂肪乳注射液(C14-24)1565结构脂肪乳注射液结构脂肪乳注射液(C6-C24)12中中/长链脂肪乳注射液长链脂肪乳注射液(C6-24)13中中/长链脂肪乳注射液长链脂肪乳注射液(C8-24)721中中/长链脂肪乳注射液长链脂肪乳注射液(C8～～24Ve)14丙泊酚中丙泊酚中/长链脂肪乳注射液长链脂肪乳注射液26依托咪酯乳状注射液依托咪酯乳状注射液11脂肪乳氨基酸脂肪乳氨基酸(18)注射液注射液11脂肪乳氨基酸脂肪乳氨基酸(17)葡萄糖葡萄糖(11％％)注射液注射液12前列地尔注射液前列地尔注射液312榄香烯注射液榄香烯注射液23氟比洛芬酯注射液氟比洛芬酯注射液11 类型类型 营养型乳剂：营养型乳剂：肠外营养和能量的补充剂脂肪乳注射液脂肪乳注射液(LCT, C14~24) 中长链脂肪乳注射液（中长链脂肪乳注射液（MCT，，C6~C12））结构脂肪乳注射液（结构脂肪乳注射液（C6~C24）） 载药型乳剂：载药型乳剂：难溶性药物包裹在油核心，部分分布在磷脂层，粒度 多在100~300nm麻醉镇痛：地西泮、丙泊酚、氟比洛芬酯麻醉镇痛：地西泮、丙泊酚、氟比洛芬酯心血管：前列地尔、尼莫地平、丁酸氯维地平心血管：前列地尔、尼莫地平、丁酸氯维地平抗癌：鸭胆子、榄香烯抗癌：鸭胆子、榄香烯1概况概况 特点特点 增加难溶性药物的溶解度增加难溶性药物的溶解度，，实现静脉给药实现静脉给药 快速释药发挥疗效快速释药发挥疗效 作为难溶性药物的良好载体作为难溶性药物的良好载体，，避免大量使用表面活性剂产避免大量使用表面活性剂产 生的过敏反应生的过敏反应 提高人体必须的脂肪酸等营养成分及热能提高人体必须的脂肪酸等营养成分及热能 使药物对病变部位具有靶向性使药物对病变部位具有靶向性，，提高靶向部位的浓度提高靶向部位的浓度1概况概况 组成组成• 脂质脂质各种植物油或合成油，如：大豆油、中链甘油三酸酯、鱼油等各种植物油或合成油，如：大豆油、中链甘油三酸酯、鱼油等• 乳化剂乳化剂磷脂，常用蛋黄卵磷脂，国内特殊制剂也采用大豆磷脂磷脂，常用蛋黄卵磷脂，国内特殊制剂也采用大豆磷脂• 辅助乳化剂辅助乳化剂油酸、油酸钠等油酸、油酸钠等• 其他辅料其他辅料渗透压调节剂（甘油）、渗透压调节剂（甘油）、pHpH调节剂（氢氧化钠）、调节剂（氢氧化钠）、 注射用水注射用水1概况概况 基本工艺基本工艺大豆油与卵磷脂加热高速搅拌混匀，搅拌中注入甘油与水的混合大豆油与卵磷脂加热高速搅拌混匀，搅拌中注入甘油与水的混合 溶液中，属溶液中，属O/WO/W型乳剂型乳剂1概况概况蛋黄卵磷脂的分子结构示意图蛋黄卵磷脂的分子结构示意图1概况概况蛋黄卵磷脂分子在水包油 液滴界面处形成双分子层2脂肪乳注射液质量分析脂肪乳注射液质量分析 现行质量标准现行质量标准 标准检验结果及分析标准检验结果及分析 根据质控要点开展的探索性研究分析根据质控要点开展的探索性研究分析 产品质量分析及评价产品质量分析及评价质量标准国家食品药国家食品药 品监督管理品监督管理 局标准局标准 YBH13472008YBH13472008美国药典美国药典《《中华人民中华人民 共和国卫生共和国卫生 部标准部标准》》 19981998年版二年版二 部第六册部第六册2脂肪乳注射液质量分析脂肪乳注射液质量分析 现行标准现行标准 《《中华人民共和国卫生部标准中华人民共和国卫生部标准》》19981998年版二部第六册（生化药品第一分册）年版二部第六册（生化药品第一分册）主要项目：主要项目：pH值、乳粒（计数法）、游离脂肪酸、甘油、细菌内毒素、值、乳粒（计数法）、游离脂肪酸、甘油、细菌内毒素、无菌、大豆油、磷脂含量无菌、大豆油、磷脂含量 国家食品药品监督管理局标准国家食品药品监督管理局标准YBH13472008YBH13472008主要项目：主要项目：pH值、乳粒（计数法）值、乳粒（计数法） 、游离脂肪酸、、游离脂肪酸、过氧化值、甲氧基苯过氧化值、甲氧基苯胺值、胺值、甘油、细菌内毒素、无菌、大豆油、磷脂含量甘油、细菌内毒素、无菌、大豆油、磷脂含量2脂肪乳注射液质量分析脂肪乳注射液质量分析 美国药典美国药典Lipid Injectable Emulsion主要项目：主要项目：pH值、乳粒（计数法和粒径分布法）、游离脂肪酸、脂肪酸值、乳粒（计数法和粒径分布法）、游离脂肪酸、脂肪酸组成、细菌内毒素、无菌、主药含量组成、细菌内毒素、无菌、主药含量2脂肪乳注射液质量分析脂肪乳注射液质量分析部颁标准于1998年起草完成，时间较为久远，安全性指标控制明显不足USP35为乳剂注射液通用标准，特别强调了安全性指标乳粒的质量控制，明确了具体的方法和限度YBH13472008参考近年来乳剂的相关质量控制进展要求，在部颁标准的基础上增加了过氧化值、甲氧基苯胺值及溶血磷脂的控制。

2脂肪乳注射液质量分析脂肪乳注射液质量分析 样品样品 20132013年国评品种：脂肪乳注射液年国评品种：脂肪乳注射液（（C14~C24）） 共计共计148批次样品批次样品 涉及涉及13个企业个企业6个规格个规格2脂肪乳注射液质量分析脂肪乳注射液质量分析7317 12313113 62642.5%76.5%50.0%83.9%批准文号生产企业规格地区全国情况本次抽样覆盖率（%） 样品样品2脂肪乳注射液质量分析脂肪乳注射液质量分析 标准检验结果标准检验结果 148批次，批次，131批次合格，占批次合格，占88.5%17批次不合格，占批次不合格，占11.5% 涉及企业：涉及企业：2家家 不合格项目：乳粒（不合格项目：乳粒（16批次）批次）游离脂肪酸（游离脂肪酸（1批次）批次）合格131批 88.5%不合格17批 11.5%2脂肪乳注射液质量分析脂肪乳注射液质量分析不合格项目的分析——乳粒标准规定：取本品，用计数器测定，大多数乳粒应为0.5μm左右，在大于0.5μm的乳粒总数中，大于1μm的乳粒数不得过3％，并不得检出大于5μm的乳粒标准描述理解的差异，采用不同原理仪器设备导致测定结果差异标准描述理解的差异，采用不同原理仪器设备导致测定结果差异2脂肪乳注射液质量分析脂肪乳注射液质量分析发现的主要问题发现的主要问题——检验问题检验问题不合格项目的分析——游离脂肪酸主要在高温灭菌过程、主要在高温灭菌过程、存储过程中，存储过程中，甘油三酯、磷脂水解甘油三酯、磷脂水解 产生产生产生量与灭菌条件剧烈程度相关产生量与灭菌条件剧烈程度相关2脂肪乳注射液质量分析脂肪乳注射液质量分析发现的主要问题发现的主要问题——工艺、存储问题工艺、存储问题发现的主要问题——标准问题现有项目问题：乳粒项目规定需明确和细化（包括方法和限度要求）不同规格游离脂肪酸限度要求有差异安全性指标不足：现行质量标准过于陈旧，不能很好控制安全性指标根据工艺和调研应增加的安全性指标主要包括：过氧化值、甲氧基苯胺值、溶血磷脂酰胆碱和溶血磷脂酰乙醇胺等药典要求：大容量注射剂增加渗透压摩尔浓度项目2脂肪乳注射液质量分析脂肪乳注射液质量分析原辅料高压均质过滤灌装灭菌LPC/LPE PC/PE 脂肪酸组成脂肪酸组成乳粒粒径分布乳粒粒径分布 乳粒粒度大小乳粒粒度大小 稳定性稳定性过氧化值过氧化值 甲氧基苯胺甲氧基苯胺 残氧量控制残氧量控制LPC/LPE 游离脂肪酸游离脂肪酸 降解杂质降解杂质 工艺工艺相关质控要点相关质控要点2脂肪乳注射液质量分析脂肪乳注射液质量分析质控要点乳粒游离脂肪酸过氧化值甲氧基苯胺值溶血磷脂酰胆碱与溶血磷脂酰乙醇胺主药含量、脂肪酸组成及注射剂通则要求等脂肪乳类药物制剂质控要点脂肪乳类药物制剂质控要点2脂肪乳注射液质量分析脂肪乳注射液质量分析 关键工艺：剧烈搅拌、高压均质，形成稳定均匀的脂质体颗粒关键工艺：剧烈搅拌、高压均质，形成稳定均匀的脂质体颗粒 乳粒大小及比例与乳粒大小及比例与稳定性稳定性及及安全性安全性直接相关直接相关乳粒的粒径保持在乳粒的粒径保持在0.2~0.5µ m可以保持较好的物理稳定性可以保持较好的物理稳定性、、易于吸收易于吸收乳粒大小不均匀乳粒大小不均匀，，易引起乳滴的合并易引起乳滴的合并大于大于5µm的粒子过多易引发肺部栓塞的粒子过多易引发肺部栓塞 质控要点质控要点粒径分布粒径分布（（平均粒径平均粒径5μm 乳粒所占比例乳粒所占比例））-安全性指标安全性指标2脂肪乳注射液质量分析脂肪乳注射液质量分析探索性研究检验结果分析-乳粒 乳粒测定基本原理和测定方法乳粒测定基本原理和测定方法与乳粒测定相关的方法与乳粒测定相关的方法 显微镜法显微镜法 计数法：计数法：光阻法光阻法( (单颗粒光学传感技术单颗粒光学传感技术) )电阻法电阻法( (电区带感应电区带感应) ) 光散射法：经典光散射法光散射法：经典光散射法动态光散射法动态光散射法大乳粒计数大乳粒计数粒径分布统计粒径分布统计2脂肪乳注射液质量分析脂肪乳注射液质量分析 乳粒控制乳粒控制 国内质量标准国内质量标准《《卫生部药品标准卫生部药品标准》》二部第六册二部第六册（（生化药品第一分册生化药品第一分册）（）（1998年年））企业注册标准企业注册标准“取本品取本品，，用计数器测定用计数器测定，，大多数乳粒应为大多数乳粒应为0.5μm左右左右，，在大于在大于0.5μm的乳粒的乳粒总数中总数中，，大于大于1μm的乳粒数不得过的乳粒数不得过3％，％，并不得检出大于并不得检出大于5μm的乳粒的乳粒。

2脂肪乳注射液质量分析脂肪乳注射液质量分析库尔特计数器库尔。