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血管生成因素与子宫内膜异位症发生机制的研究进展 钟文萱　戴姝艳【摘 要】子宫内膜异位症（endometriosis，EMs）好发于育龄期女性，会造成盆腔疼痛、不孕不育等其发病机制的理论包括：月经逆流，体腔化生，免疫力改变，干细胞和基因诱导等经过有关研究得出EMs的病症和家史存在极大的关系，在炎症免疫以及激素乃至该受体、血管生成、侵袭黏附等诸多问题的作用下，患者盆腔内微环境逐渐产生变化从而发病EMs在很早就已被得出实际上就是一种雌激素依赖性病症，同时新生子宫内膜组织想要在异位种植以及发展，那么就必须创建起全新的血供[1]局部新生血管形成对于异位内膜的生长尤为重要关键词】子宫内膜异位症；雌激素；血管生成R71 B 1005-0019（2018）15--011 雌激素受体雌激素受体包括两大类：核受体和膜性受体核受体主要负责介导雌激素的基因型效应，如ERα和ERβ；膜性受体主要负责介导快速的非基因型效应，目前已发现的这类受体多属于G蛋白偶联家族，它们通过第二信使系统发挥间接的转录调控功能，如G P E R 1 （ G P R 3 0 ）、G aq- E R 和E R - X等1.1 ERα 有关动物实验发现：ERα参与雌二醇信号通路，該通路行使作用会造成异位病灶细胞分裂加强， 而γ 干扰素（interferon-γ，INF-γ）、肿瘤坏死因子（tumor necrosisfactor，TNF）和白细胞介素12（interleukin12，IL-12）等炎性因子和趋化因子的表达却大大减少，故表现为具有促炎和抗炎双重作用，影响了新血管的形成[2]。

1.2 ERβ 上海交通大学医学院附属第一人民医院松江分院的金艳[3]等人根据6名腹壁瘢痕子宫内膜异位症作为实验组，并与育龄期正常子宫内膜组进行对照，经过免疫组化的办法能够检测出：实验组内膜ERβ1、PRB表达与对照组相比相对较低这就表明异位内膜不同性激素受体表达和腹壁子宫内膜异位症发病有密切联系ERβ诱导异位内膜组织、细胞中糖皮质激素调节激酶（SGK1）超表达来阻断细胞凋亡[4]；此外，在细胞凋亡制度当中，ERβ的参与起到阻断作用；增强细胞粘附性和增殖能力；利用ERβ来疏通上皮—间质之间信号传导，增加了内膜组织的侵袭性，有助于局部异位病灶的建立[5]在异位内膜部位，雌激素通过与ERβ结合在局部形成较为完善的组织结构，并最大程度上促进有丝分裂[2]1.3 GPER G-蛋白偶联受体（G protein-coupled receptor，GPER）是有别于ERα、ERβ的另外一种类型的雌激素受体，最重要的还是经过第二信使系统对其作用进行发挥，包含介导飞速的非基因型效应以及间接转录调控技术等Ems病变部位GPER可以稳定低氧诱导因子HIF（一种调节细胞低氧适应状态的转录因子）的α亚基（HIF-1α）， GPER继而加强该处HIF-1α诱导的血管内皮生长因子（VEGF），帮助异位内膜生长[6].1.4 雌激素受体阻滞剂对Ems的治疗 Naqvi H等人选用巴多昔芬（一种利用性雌激素受体调节剂，可以抑制雌激素介导的子宫内膜的扩散）治疗子宫内膜异位症模型小鼠，发现巴多昔芬可以使异位内膜病灶范围减小，免疫组化学分析也显示了雌激素受体蛋白的减少[7]。

芳香酶抑制剂能和巴多昔芬起到类似的雌激素抑制作用，早在1998年Takayama等[8]就曾发表过有关临床上运用芳香酶抑制剂救治一名57岁的重症内异症患者，使其疼痛减轻、病灶几乎完全消除的成功案例Zhao 等研制出两种人工合成的选择性ER 分子：氯吲唑（chloroindazole，CLI）和氧杂二环庚烯（oxabicycloheptene sulfonate，OBHS），二者均表现为强烈的抗炎作用，其可以更好的阻断已有病灶生长，控制新生异位病灶的产生，存在极好的临床运用前景[9]2 .血管紧张素受体RAS系统与血管生成相关，其中ANG II主要通过与2种受体亚型：AT1-R和AT2-R发挥作用AT1-R 和AT2-R参与调节一系列生理过程，如：炎症、增殖和血管形成，一般情况下二者表现为相互拮抗但在异位囊肿病灶中AT2-R对AT1-R的拮抗作用会被抑制[10]AT1和AT2受体蛋白在内异症患者在位内膜的增殖期及分泌期均有表达，同时，也在异位 症囊肿病灶的腺上皮和基质细胞中被检测到AT1-R主要在腺上皮细胞膜，部分在细胞质；AT2-R主要位于腺上皮细胞核膜）内异症病人在位内膜AT1-R mRNA表达和 正常育龄妇女子宫内膜没有任何彰显性的差异，虽然在异位囊肿病灶样本中检测到AT1-R mRNA高表达，不过它和正常在位内膜繁殖期的表达差异并不显著。

AT2-R mRNA表达检测对比结果同AT1-R mRNA但是，子宫内膜异位囊肿AT1/AT2比率显著高于正常增殖期子宫内膜[10]2.1 AT1-R 血管紧张素I型受体（AT1-R）主要起到血管升压和调控醛固酮分泌的主导作用Fangmei Liu等人[11]在关于Ems基因学方面的研究中发现，在异位内膜中有关局部粘附、内膜受体相互作用、钙信号通路和细胞因子-细胞因子受体的相互作用等4条途径中的部分上调基因会得到加强，即所谓的差异表达基因，血管紧张素I型受体（AT1-R）就是其中一个，在神经活性的配体和受体相互作用、钙信号通路传导和血管平滑肌收缩等途径中会得到加强，从而推测其在Ems发病机制中起到一定的作用2.2 利用血管紧张素受体阻滞剂治疗Ems 将腹壁异位子宫内膜病灶导入雌性大鼠体内，用AT2-R阻滞剂—氯沙坦饲喂实验大鼠，发现氯沙坦可以显著影响异位内膜病灶植体的平均表面积、组织学评分及粘附的形成同时降低该处血管内皮生长因子（VEGF）的水平[12]在小鼠内膜异位症模型中，用降压药替米沙坦阻断AT1-R从而干预炎症反应及血管生长能有效抑制小鼠异位内膜病灶的生长[13]手術切除病灶和激素疗法是子宫内膜异位症治疗的两种黄金手段，但这两种方法都伴随有不同的副作用且面临很高的复发几率。

有人曾提出利用不同亚型的激素受体存在表达差异和不同生物学作用的特性，针对受体的不同亚型对EMs患者进行选择性治疗，使治疗更加具有针对性，提高医治的效果，并且降低有关不良现象到目前为止，我们对EMs的分子病理机制的了解仍然有限，对治疗干预的有效靶点知之甚少而非激素治疗法，如抗血管增生和免疫调节药物，仍需要进一步的研究和加大实验样本数量，不断努力找出其相关因素，从而可以从病因出发，使相关治疗更加具有针对性参考文献王彦.血管生成在子宫内膜异位症形成中的研究进展.医学综述.2014.20（22）：4111-4114.Burns KA，Rodriguez KF，Hewitt SC，Janardhan KS，Young SL，Korach KS.Role of estrogen receptor signaling required for endometriosis-like lesion establishment in a mouse model.Endocrinology.2012.153（8）：3960-71.金艳，曹树军，丁竹筠，张黎，邱承敏.卵巢和腹壁子宫内膜异位症雌孕激素受体亚型的表达研究.临床和实验医学杂志.2016.（18）：1780-1783.Zhou Y，Zeng C，Li X，et al.IGF-I stimulates ERbeta and aromatase expression via IGF1R/PI3K/AKT-mediated transcriptional activation in endometriosis.J Mol Med（Berl）.2016.94（8）：887-97.Han SJ，Jung SY，Wu SP，et al.Estrogen Receptor beta Modulates Apoptosis Complexes and the Inflammasome to Drive the Pathogenesis of Endometriosis.Cell.2015.163（4）：960-74.Zhang L，Xiong W，Li N，et al.Estrogen stabilizes hypoxia-inducible factor 1alpha through G protein-coupled estrogen receptor 1 in eutopic endometrium of endometriosis.Fertil Steril.2017.107（2）：439-447.Treatment with bazedoxifene and conjugated estrogens results in regression of endometriosis in a murine model.2014.90（6）：121.Treatment of severe postmenopausal endometriosis with an aromatase inhibitor.1998.69（98）00022-3[pii]PSTkinppublishSO- 19Fer uloStesfu.reatment ；69（4）：CTIVE.（4）：709-13.Zhao Y，Gong P，Chen Y，et al.Dual suppression of estrogenic and inflammatory activities for targeting of endometriosis.Sci Transl Med.2015.7（271）：271ra9.Nakao T，Chishima F，Sugitani M，Tsujimura R，Hayashi C，Yamamoto T.Expression of Angiotensin II Types 1 and 2 Receptors in Endometriotic Lesions.Gynecol Obstet Invest.2017.82（3）：294-302.Liu F，Lv X，Yu H，Xu P，Ma R，Zou K.In search of key genes associated with endometriosis using bioinformatics approach.Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol.2015.194：119-24.Regression of experimental endometriotic implants in a rat model with the angiotensin II receptor blocker losartan.2015.41（4）：601-7.Nenicu A，Korbel C，Gu Y，Menger MD，Laschke MW.Combined blockade of angiotensin II type 1 receptor and activation of peroxisome proliferator-activated receptor-gamma by telmisartan effectively inhibits vascularization and growth of murine endometriosis-like lesions.Hum Reprod.2014.29（5）：1011-24. -全文完-。