[医学]第八章 杂环类药物的分析.ppt

第八章 杂环类药物的分析第一节 吡啶类药物第二节 喹啉类药物第三节 托烷类药物第四节 吩噻嗪类药物第五节 苯并二氮杂卓类药物第六节 含量测定 Return基本要求练习与思考Date1杂环类药物的分析基本要求一、掌握吡啶类、喹啉类、托烷类、吩噻嗪 类苯并二氮杂卓类药物的鉴别和含量测定的基 本原理与方法二、熟悉本类药物中典型药物国外药典收载的鉴别和含量测定方法三、了解本类药物的体内分析方法Date2杂环类药物的分析杂环化合物：指环状有机化合物的碳环中夹杂有非碳元素原子（如O、S、N等）的化合物Date3杂环类药物的分析第一节 吡啶类药物一、典型药物的结构与主要化学性质 （一）典型药物的结构吡啶（pyridine）异烟肼（isoniazid）Date4杂环类药物的分析尼可刹米（nikethamide）Date5杂环类药物的分析硝苯地平（nifedipine)Date6杂环类药物的分析（二）主要化学性质1. 弱碱性 吡啶环上的氮为碱性氮原子，吡啶环的pKb值为8.8（水中）尼可刹米除了吡啶环 上氮外，β位上被酰氨基取代。

酰氨基化学性质不甚活泼，但遇碱水解后释放出具有碱性的二乙胺，故可以进行鉴别Date7杂环类药物的分析2．还原性 异烟肼的吡啶环γ位上被具有还原 性酰肼取代，可被氧化剂氧化，可与含羰基的 化合物发生缩合反应 3．吡啶环的特性 异烟肼和尼可刹米的吡啶 环α、α’位未取代，而β或γ位被羧基衍生物 所取代；硝苯地平的吡啶环β、β’位被甲酸甲 酯所取代， α、α’位有两个甲基取代，其吡 啶环不能发生开环反应 Date8杂环类药物的分析二、鉴别试验（一）吡啶环的开环反应本反应适用于吡啶环的α、α’位无取代基的 异烟肼和尼可刹米1. 戊烯二醛反应（köning 反应）尼可刹米 + 溴化氰H2O戊烯二醛衍生物苯胺黄色Date9杂环类药物的分析（黄色~黄棕色）Date10杂环类药物的分析2．二硝基氯苯反应（Vongerichten反应）吡啶及其衍生物+2,4-二硝基氯苯至熔融 或混合醇制KOH紫红色无水条 件Date11杂环类药物的分析采用本法鉴别异烟肼、尼可刹米时，需适当处理， 即将酰肼转化成羧基或将酰胺水解为羧基后进行鉴别。

如异烟肼鉴别：Date12杂环类药物的分析（二）酰肼基团的反应 1．还原反应异烟肼+AgNO3异烟酸银+N2+ Ag( 白色）银镜异烟肼+亚硒酸硒 （红色）Date13杂环类药物的分析2．缩合反应 异烟肼的酰肼基与芳醛缩合形成腙，其有固定的熔点，可用以鉴别ChP和BP均采用本法鉴别. 黄色结晶 mp为228℃～231℃ Date14杂环类药物的分析-NH2活性-CH2-+1，2-萘醌-4-磺酸OH-红色Date15杂环类药物的分析（三）分解产物的反应使湿润的红色石蕊试纸变蓝尼可刹米异烟肼+无水Na2CO3Ca(OH)2吡啶臭尼可刹米+NaOH二乙胺Date16杂环类药物的分析（四） 紫外吸收光谱特征本类药物的分子结构中均含有芳杂环，在紫外光区有特征 吸收，其最大、最小吸收波长及百分吸收系数可供鉴别本类药物的紫外特征吸收鉴别方法见下表本类药物的紫外特征吸收鉴别方法药 物 溶 剂 λmax（nm） λmin（nm） E1cm1%异烟肼 HCl（0.01mol/L） 265 — 约420水 266 234 378尼可刹米 HCl（0.01mol/L） 263 — 285NaOH（0.1mol/L） 255 — 840260 — 860硝苯地平 无水乙醇 333 — 140Date17杂环类药物的分析（一）异烟肼中游离肼的检查1. TLC法 Ch.P中异烟肼及其注射,采用TLC法中杂质对照品法。

对照品：硫酸肼0.20mg/ml（相当于游离肼50μg）薄层板：硅胶（用羧甲基纤维素钠溶液制备）展开剂：异丙醇-丙酮（3 ：2）显色剂：乙醇制对-二甲氨基苯甲醛试液检测结果：供试品主斑点前方，不得显黄色斑点 三、有关物质检查Date18杂环类药物的分析2．比浊法 JP（14）采用样品中加水杨醛的乙醇溶液观察混浊的方法来控制游离肼的限量 此法专属性差，因异烟肼(慢)和硫酸肼均生成腙而析出沉淀 Date19杂环类药物的分析3. 差示分光光度法肼异烟肼+ 对-二甲氨基苯甲醛黄色缩合物对-二甲氨基苯甲醛连氮(λmax = 456nm 有最大吸收)形成的缩合产物对-二甲氨基苄叉(于λmax =456nm波长处无吸收)可在456nm波长处测定并计算二者的差示吸收度ΔA456，同时以对照品比较法计算游离肼含量Date20杂环类药物的分析Date21杂环类药物的分析具体测定法：对照品溶液：硫酸肼CR＝1μg/ml5 ml + 丙酮 λmax=456nm 测A1+ 对-二甲氨基苯甲醛 (ΔA456＝A2－A1),ΔAR5 ml λmax=456nm 测A2供试品溶液：异烟肼C＝2mg/ml 游离肼 CX=(ΔAs/ΔAR)×CR一份+ 丙酮 λmax=456nm 测A1+ 对-二甲氨基苯甲醛 (ΔA456＝(A2－A1) ,ΔAs另一份 λmax=456nm 测A2Date22杂环类药物的分析(二) 尼可刹米中有关杂质检查因有关杂质的化学结构不明，故Ch.p采用TLC法中的高低浓度对比法进行检查。

Date23杂环类药物的分析(三) 硝苯地平中有关物质检查硝苯地平遇光分子内部发生光化学歧化作用，降解为4-（2-硝基苯基）-2, 6-二甲基吡啶-3, 5-二羧酸二甲酯（A）和4-（2-亚硝基苯基）-2, 6-二甲基吡啶-3, 5-二羧酸二甲酯（B）其化学 结构如下:Date24杂环类药物的分析具体方法1供试液Ⅰ和Ⅱ的制备：1mg/ml,0.2mg/ml;2有关杂质对照品液Ⅰ和Ⅱ的制备:0.2mg/ml,2g/ml;3. 色谱条件与灵敏度调节填充剂：十八烷基硅烷键合硅胶流动相：甲醇-水（3 ：2）；检测波长：235nm取对照品溶液Ⅱ20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使杂质A和B组分色谱峰的峰高为满量程的20%；杂质A和B组分之间，杂质B与硝苯地平之间的分离度均符合规定 Date25杂环类药物的分析4. 有关物质检测 取供试液Ⅰ和对照液Ⅱ各20μl，分别进样记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍供试液Ⅰ如出现与对照液Ⅱ中杂质A和B相对应的峰，其峰面积不得大于对照液Ⅱ中杂质A和B的峰面积；如出现除杂质A和B以外的其他杂质峰，其峰面积不得大于对照液Ⅱ中硝苯地平的峰面积；各杂质总量不得大于0.5%。

供试液Ⅰ中小于对照液Ⅱ中硝苯地平峰面积的10%以下的杂质峰忽略不计 Date26杂环类药物的分析一、基本结构与化学性质（一）典型药物的结构硫酸奎宁 硫酸奎尼丁 （quinine sulfate） (quinidine sulfate)第二节 喹啉类药物Date27杂环类药物的分析盐酸环丙沙星 (ciprofloxacin hydrochloride)Date28杂环类药物的分析（二）主要化学性质1. 碱性 喹啉环上的氮原子具有碱性，与强酸形成稳定的盐 环丙沙星与盐酸成盐，奎宁和奎尼丁可与二元酸成盐，结构中喹核碱含脂环氮，碱性强，可与硫酸成盐；而喹啉环系芳环氮，碱性较弱，不与硫酸成盐奎宁pKb1为5.07，pKb2为9.7，饱和溶液的pH值为8.8奎尼丁pKb1为5.4，pKb2为10 Date29杂环类药物的分析2. 旋光性 硫酸奎宁为左旋体，其比旋度为-237o至-244o；硫酸奎尼丁为右旋体，其比旋度为+275o至+290o；而盐酸 环丙沙星无旋光性3. 荧光特性 硫酸奎宁和硫酸奎尼丁在稀硫酸溶液中均显 蓝色荧光，而盐酸环丙沙星则无荧光。

Date30杂环类药物的分析（一）绿奎宁反应（Thalleioquin）绿奎宁反应是奎宁和奎尼丁的特殊鉴别反应其反应如下：Ch.P收载方法二、鉴别试验绿色的二醌基吲胺的铵盐Date31杂环类药物的分析（二）光谱特征1. UV Ch.P采用本法鉴别盐酸环丙沙星2. 荧光光谱特征 硫酸奎宁和硫酸奎尼丁，在稀H2SO4中均 显蓝色荧光，盐酸环丙沙星则无荧光，可用于本类药物的鉴 别3. IR Ch.P中硫酸奎宁和盐酸环丙沙星均采用红外光谱的方法进行鉴别Date32杂环类药物的分析（三）无机酸盐利用硫酸奎宁和硫酸奎尼丁显硫酸盐的反应；盐酸环丙沙星显氯化物的反应，可用无机盐的鉴别方法进行鉴别Date33杂环类药物的分析一、基本结构与化学性质（一）典型药物的结构 硫酸阿托品 氢溴酸东莨菪碱（atropine sulfate） ( copolamine hydrobromide）第三节 托烷类药物Date34杂环类药物的分析（二）主要化学性质1水解性 本类药物分子结构中具有酯的结构，易水解。

以阿托品为例，水解生成莨菪醇(Ⅰ)和莨菪酸(Ⅱ)2. 碱性 阿托品和东莨菪碱的结构中，五元脂环上含有 叔胺氮原子,具有较强的碱性,易与酸成盐如阿托品的pKb1为4.35Date35杂环类药物的分析3. 旋光性 氢溴酸东莨菪碱结构中含有不对称碳原子，呈左旋体，比旋度为-24ο至-27ο，而阿托品结构中虽然也含 有不对称碳原子，但因外消旋化而为消旋体，无旋光性 利用此性质可区别阿托品与东莨菪碱 Date36杂环类药物的分析（一）托烷生物碱一般鉴别试验二、鉴别试验生物碱水解莨菪酸发烟硝酸 三硝基衍生物KOH（C2H5OH）固体KOH有色的醌型产物深紫色Date37杂环类药物的分析（二）氧化反应本类药物水解后，生成的莨菪酸，可与硫酸和重 铬 酸钾在加热的条件下发生氧化反应，生成苯甲醛， 而逸出类似苦杏仁的臭味其反应式为：Date38杂环类药物的分析(三)沉淀反应 本类药物具有碱性，可与生物碱沉淀剂生成沉淀如：阿托品+氯化汞醇试液 黄色沉淀东莨菪碱+氯化汞醇试液 白色沉淀（四）硫酸盐与溴化物反应Date39杂环类药物的分析第四节 吩噻嗪类药物一、基本结构与化学性质（一）结构特点与典型药物Date40杂环类药物的分析Date41杂环类药物的分析Date42杂环类药物的分析奋乃静Date43杂环类药物的分析癸氟奋乃静Date44杂环类药物的分析盐酸氟奋乃静Date45杂环类药物的分析盐酸三氟拉嗪Date46杂环类药物的分析（二）主要化学性质1.紫外和红外吸收光谱特征 硫氮杂蒽母核为共轭三环л系统三个最大吸收峰别在：205nm、254nm、300nm由于2位、10位上的取代基。