医学专题：仿制药退审案例.ppt

2009年12月内部资料不批准案例分析不批准案例分析目目 录录一序言二化药退审案例三中药退审案例四申报注意事项一、序一、序 言言 2008200820082008年以来，国家局那里不时传来坏消息，公司研年以来，国家局那里不时传来坏消息，公司研年以来，国家局那里不时传来坏消息，公司研年以来，国家局那里不时传来坏消息，公司研发部门接二连三的收到不批准件，尽管还可以申请复审，发部门接二连三的收到不批准件，尽管还可以申请复审，发部门接二连三的收到不批准件，尽管还可以申请复审，发部门接二连三的收到不批准件，尽管还可以申请复审，但这只不过是一种权利，仅仅是权利而已，让国家局推但这只不过是一种权利，仅仅是权利而已，让国家局推但这只不过是一种权利，仅仅是权利而已，让国家局推但这只不过是一种权利，仅仅是权利而已，让国家局推翻当初的决定比蜀道还难翻当初的决定比蜀道还难翻当初的决定比蜀道还难翻当初的决定比蜀道还难 申报品种频遇退审，也让研发人员在公司内部申报品种频遇退审，也让研发人员在公司内部申报品种频遇退审，也让研发人员在公司内部申报品种频遇退审，也让研发人员在公司内部矮了几分，堪称鸡肋的研发部面临着巨大的信任危机。

矮了几分，堪称鸡肋的研发部面临着巨大的信任危机矮了几分，堪称鸡肋的研发部面临着巨大的信任危机矮了几分，堪称鸡肋的研发部面临着巨大的信任危机我绝不认为真理永远掌握在药审中心的专家手里，但始我绝不认为真理永远掌握在药审中心的专家手里，但始我绝不认为真理永远掌握在药审中心的专家手里，但始我绝不认为真理永远掌握在药审中心的专家手里，但始终认为胳膊扭不过大腿牢骚发毕，更多要做的是在自终认为胳膊扭不过大腿牢骚发毕，更多要做的是在自终认为胳膊扭不过大腿牢骚发毕，更多要做的是在自终认为胳膊扭不过大腿牢骚发毕，更多要做的是在自身上寻找问题，尽最大努力和国家局药审中心站在一起，身上寻找问题，尽最大努力和国家局药审中心站在一起，身上寻找问题，尽最大努力和国家局药审中心站在一起，身上寻找问题，尽最大努力和国家局药审中心站在一起，不管真理在哪里不管真理在哪里不管真理在哪里不管真理在哪里 一、序一、序 言言 俗话说，俗话说，俗话说，俗话说，失败的教训比成功的经验更宝失败的教训比成功的经验更宝失败的教训比成功的经验更宝失败的教训比成功的经验更宝贵、更深刻贵、更深刻贵、更深刻贵、更深刻。

让我们回过头来再看看那些出让我们回过头来再看看那些出让我们回过头来再看看那些出让我们回过头来再看看那些出师未捷身先死的品种吧，希望从中能有所悟，师未捷身先死的品种吧，希望从中能有所悟，师未捷身先死的品种吧，希望从中能有所悟，师未捷身先死的品种吧，希望从中能有所悟，有所获，至少不会重蹈覆辙有所获，至少不会重蹈覆辙有所获，至少不会重蹈覆辙有所获，至少不会重蹈覆辙 说实在的，数年的青春热血，只换来说实在的，数年的青春热血，只换来说实在的，数年的青春热血，只换来说实在的，数年的青春热血，只换来废纸一摞，再回首，面带愧色，心如刀割废纸一摞，再回首，面带愧色，心如刀割废纸一摞，再回首，面带愧色，心如刀割废纸一摞，再回首，面带愧色，心如刀割 二、化药退审案例二、化药退审案例阿德福韦软胶囊（阿德福韦软胶囊（1））Ø类别：化类别：化5 5类类Ø结论：结论：不批准不批准Ø不批准理由：不批准理由：Ø工艺缺陷工艺缺陷Ø阿德福韦酯在水中几乎不溶，在二氯甲烷和乙醇、乙睛、丙酮中易溶本品选阿德福韦酯在水中几乎不溶，在二氯甲烷和乙醇、乙睛、丙酮中易溶本品选择大豆油为基质，药物以混悬状态存在于基质中，制备工艺未对阿德福韦酯的粒择大豆油为基质，药物以混悬状态存在于基质中，制备工艺未对阿德福韦酯的粒度进行研究和控制度进行研究和控制Ø质量研究问题质量研究问题Ø与上市原剂型（片剂、胶囊）的溶出条件不一致无法分辨不同质量制剂的溶出与上市原剂型（片剂、胶囊）的溶出条件不一致无法分辨不同质量制剂的溶出行为的差异，也无法对本品与已上市原剂型的溶出行为进行比较行为的差异，也无法对本品与已上市原剂型的溶出行为进行比较 Ø稳定性研究问题稳定性研究问题Ø仅进行了崩解时限考察，未考察溶出度仅进行了崩解时限考察，未考察溶出度Ø反思反思Ø问题太多，当引以为戒。

改剂型应与原剂型进行必要的药学研问题太多，当引以为戒改剂型应与原剂型进行必要的药学研究对比，工艺和稳定性方面的问题堪称低级错误究对比，工艺和稳定性方面的问题堪称低级错误Ø再者，以后改剂型品种需突出剂型特点和临床应用优势，立题再者，以后改剂型品种需突出剂型特点和临床应用优势，立题时需引起关注时需引起关注二、化药退审案例二、化药退审案例阿法骨化醇口服液（阿法骨化醇口服液（2））Ø类别：化类别：化5 5类类Ø结论：结论：不批准不批准Ø不批准理由：不批准理由：Ø有关物质有关物质Ø检查采用检查采用HPLC法，样品进样量为法，样品进样量为0.05μg，检测限为，检测限为0.002μg（相当于进样（相当于进样量的量的4%），无法保证杂质被有效检出，现有关物质检查方法无法证明本品的稳），无法保证杂质被有效检出，现有关物质检查方法无法证明本品的稳定性Ø剂型剂型Ø阿法骨化醇是稳定性差的药物，剂型通常设计为口服溶液剂的合理性何在？阿法骨化醇是稳定性差的药物，剂型通常设计为口服溶液剂的合理性何在？Ø稳定性研究稳定性研究Ø未提供翔实的稳定性试验数据未提供翔实的稳定性试验数据Ø反思反思Ø杂质检查方法研究不深，开发初期当考虑剂型的合理性。

杂质检查方法研究不深，开发初期当考虑剂型的合理性二、化药退审案例二、化药退审案例注射用氨曲南（注射用氨曲南（3））Ø类别：仿制类别：仿制Ø结论：结论：不批准不批准Ø不批准理由：不批准理由：Ø有关物质有关物质Ø检查采用检查采用HPLC法，未针对法，未针对E异构体、氨曲南开环物和脱磺基氨曲南进异构体、氨曲南开环物和脱磺基氨曲南进行研究验证，同时有研究资料显示该方法测定脱磺基氨曲南的保留时间行研究验证，同时有研究资料显示该方法测定脱磺基氨曲南的保留时间偏长（大于偏长（大于100分钟，申报资料色谱图仅记录至分钟，申报资料色谱图仅记录至26分钟），且检测波长分钟），且检测波长选择不合适，不利于杂质的检出，方法不可行选择不合适，不利于杂质的检出，方法不可行Ø反思反思Ø杂质检查方法研究时未参考文献报道及国外药典收载的方法，杂质检查方法研究时未参考文献报道及国外药典收载的方法，闭门造车终酿大祸另外以后再开发需闭门造车终酿大祸另外以后再开发需关注聚合物关注聚合物的检查法，的检查法，必要时订入标准必要时订入标准二、化药退审案例二、化药退审案例单硝酸异山梨酯葡萄糖注射液（单硝酸异山梨酯葡萄糖注射液（4））Ø类别：老类别：老4 4类类Ø结论：结论：不批准不批准Ø不批准理由：不批准理由：Ø有关物质有关物质Ø检查采用检查采用HPLC法，液相条件与原剂型不同，且未验证现有方法是否法，液相条件与原剂型不同，且未验证现有方法是否能够分离和检出硝酸异山梨酯与能够分离和检出硝酸异山梨酯与2-单硝酸异山梨酯，而小水针等品种则单硝酸异山梨酯，而小水针等品种则对这两个杂质进行了控制。

对这两个杂质进行了控制Ø反思反思Ø说起这个品种，应该是很多年前的事了，但历史是一面镜子，说起这个品种，应该是很多年前的事了，但历史是一面镜子，事实上，事实上，历史留给人们的教训是人们从来没有从历史教训中得历史留给人们的教训是人们从来没有从历史教训中得到教训到教训二、化药退审案例二、化药退审案例多西他赛注射液（多西他赛注射液（5））Ø类别：仿制类别：仿制Ø结论：结论：不批准不批准Ø不批准理由：不批准理由：Ø稳定性试验稳定性试验Ø文献及相关资料显示本品宜在文献及相关资料显示本品宜在2-8℃ 保存，而本品在保存，而本品在25℃ 条件下长期条件下长期放置安然无恙另外，影响因素试验结果无法证明有关物质检查方法的放置安然无恙另外，影响因素试验结果无法证明有关物质检查方法的可行性Ø反思反思Ø毫无疑问，真实性存在问题造假的后果是毫无疑问，真实性存在问题造假的后果是搬起石头砸自己的搬起石头砸自己的脚趾头二、化药退审案例二、化药退审案例法莫替丁胶囊（法莫替丁胶囊（6））Ø类别：仿制类别：仿制Ø结论：结论：不批准不批准Ø不批准理由：不批准理由：Ø有关物质有关物质Ø采用采用TLC法，采用法，采用10粒胶囊内容物（约粒胶囊内容物（约1.2g）加）加0.5ml二甲基甲酰胺二甲基甲酰胺溶解后，甲醇稀释至溶解后，甲醇稀释至10ml，胶囊中辅料量大，省所复核时发现实际操作，胶囊中辅料量大，省所复核时发现实际操作中因辅料量较大，加中因辅料量较大，加0.5mlDMF样品无法溶解，研究资料也无法证明本样品无法溶解，研究资料也无法证明本品中杂质是否可以被完全提取和检出，方法操作性差。

同时，品中杂质是否可以被完全提取和检出，方法操作性差同时，TLC法的法的灵敏度差，方法学研究显示光及热破坏均未见降解产物斑点，稳定性试灵敏度差，方法学研究显示光及热破坏均未见降解产物斑点，稳定性试验资料显示样品经加速试验验资料显示样品经加速试验6个月及长期放置个月及长期放置9个月未见杂质斑点个月未见杂质斑点Ø反思反思Ø建议改用建议改用HPLCHPLC法研究二、化药退审案例二、化药退审案例法莫替丁口崩片（法莫替丁口崩片（7））Ø类别：化类别：化5 5类类Ø结论：结论：不批准不批准Ø不批准理由：不批准理由：Ø有关物质检查法有关物质检查法Ø冻干技术制备，溶出行为应较普通片明显改善，而冻干技术制备，溶出行为应较普通片明显改善，而溶出曲线显示口崩溶出曲线显示口崩片与普通片溶出行为无显著性差异，有违常理片与普通片溶出行为无显著性差异，有违常理Ø反思反思Ø科学是老老实实的学问，研究不是一场游戏一场梦科学是老老实实的学问，研究不是一场游戏一场梦二、化药退审案例二、化药退审案例葛根素注射液（葛根素注射液（8））Ø类别：仿制药类别：仿制药Ø结论：结论：不批准不批准Ø不批准理由不批准理由Ø稳定性研究稳定性研究Ø稳定性考察有关物质检查液相色谱图不全，三批样品仅提供一批样品稳定性考察有关物质检查液相色谱图不全，三批样品仅提供一批样品图谱图谱Ø葛根素注射液临床应用不良反应问题突出葛根素注射液临床应用不良反应问题突出Ø反思反思Ø图谱不全说明申请人对相关法规政策指导原则的悟性图谱不全说明申请人对相关法规政策指导原则的悟性不够，退了也就退了不够，退了也就退了Ø第二条理由有点多余，也太牵强，不良反应突出的品第二条理由有点多余，也太牵强，不良反应突出的品种为什么还在市场上热卖，种为什么还在市场上热卖，SFDASFDA要做的难道仅仅是通要做的难道仅仅是通报一下不良反应而已？报一下不良反应而已？二、化药退审案例二、化药退审案例二、化药退审案例二、化药退审案例辅酶辅酶辅酶辅酶Q10Q10（（（（9 9）））） Ø类别：仿制药类别：仿制药Ø结论：结论：不批准不批准Ø不批准理由不批准理由Ø起始原料起始原料Ø工艺中只提供了两种起始原料的来源和质量证明，未提供工艺过程。

工艺中只提供了两种起始原料的来源和质量证明，未提供工艺过程但考虑到本品合成所用两个起始原料为常用起始原料，已提供了相应质但考虑到本品合成所用两个起始原料为常用起始原料，已提供了相应质控标准，且起始原料需经多步反应合成终产品，此种情况一般情况下可控标准，且起始原料需经多步反应合成终产品，此种情况一般情况下可不要求提供起始原料的工艺过程，但需引起注意不要求提供起始原料的工艺过程，但需引起注意Ø有关物质有关物质Ø辅酶辅酶Q10（（2Z）异构体是本品中可能存在的主要杂质之一，质量研究）异构体是本品中可能存在的主要杂质之一，质量研究中未对该异构体检查进行研究，不能全面反映药品质量情况中未对该异构体检查进行研究，不能全面反映药品质量情况Ø反思反思Ø起始原料问题虽不是本次退审的主要理由，但再开发原料药时起始原料问题虽不是本次退审的主要理由，但再开发原料药时需高度关注这一问题一般情况下，没有哪个供货原料厂家乐需高度关注这一问题一般情况下，没有哪个供货原料厂家乐意与药企共享工艺研究资料，但应尽力而为之，研究资料多多意与药企共享工艺研究资料，但应尽力而为之，研究资料多多益善益善! ! 有关物质研究不够深入已然成为老大难问题，亟待解决。

有关物质研究不够深入已然成为老大难问题，亟待解决二、化药退审案例二、化药退审案例复方甘草酸苷分散片（复方甘草酸苷分散片（复方甘草酸苷分散片（复方甘草酸苷分散片（1010））））Ø类别：化类别：化5 5类类Ø结论：结论：不批准不批准Ø不批准理由：不批准理由：Ø立题依据立题依据Ø本品是由甘草酸单铵盐、甘氨酸、蛋氨酸组成的复方制剂，甘氨酸、本品是由甘草酸单铵盐、甘氨酸、蛋氨酸组成的复方制剂，甘氨酸、蛋氨酸均为水溶性药物，甘草酸单铵盐也可溶于热水，制成分散片不合蛋氨酸均为水溶性药物，甘草酸单铵盐也可溶于热水，制成分散片不合理Ø反思反思Ø拍脑袋立项的时代基本结束，拍脑袋立项的时代基本结束，立项不能靠一时冲动，当反复论立项不能靠一时冲动，当反复论证其可行性证其可行性ØPsPs：分散片系指在水中能迅速崩解并均匀分散的片剂，片中的：分散片系指在水中能迅速崩解并均匀分散的片剂，片中的药物应是药物应是难溶性难溶性的可加水分散后口服，也可将含于口中吮服的可加水分散后口服，也可将含于口中吮服或吞服 二、化药退审案例二、化药退审案例二、化药退审案例二、化药退审案例枸橼酸莫沙必利口腔崩解片（枸橼酸莫沙必利口腔崩解片（枸橼酸莫沙必利口腔崩解片（枸橼酸莫沙必利口腔崩解片（1111））））Ø类别：化类别：化5 5类类Ø结论：结论：不批准不批准Ø不批准理由：不批准理由：Ø 工艺工艺Ø设计为口腔崩解片，却采用普通片常用的湿法制粒工艺；处方中水不溶性辅料设计为口腔崩解片，却采用普通片常用的湿法制粒工艺；处方中水不溶性辅料含量较高，制备工艺中没有对辅料的粒度等影响制剂特性的关键项目进行严格控含量较高，制备工艺中没有对辅料的粒度等影响制剂特性的关键项目进行严格控制。

处方及工艺研究工作存在严重缺陷处方及工艺研究工作存在严重缺陷Ø有关物质有关物质Ø采用采用HPLCHPLC法（检测波长法（检测波长274nm274nm），方法学研究显示，原料药经酸、碱、热），方法学研究显示，原料药经酸、碱、热（（100℃100℃，，2h2h）、氧化（）、氧化（10mg10mg主药＋主药＋0.1%0.1%双氧水双氧水5ml5ml，水浴，水浴15min15min）破坏均未见降）破坏均未见降解产物，主峰面积也基本没有变化，制剂破坏试验得到相同的试验结果，无法考解产物，主峰面积也基本没有变化，制剂破坏试验得到相同的试验结果，无法考察现色谱条件下降解产物的检出情况及降解产物与主药的分离情况现研究资料察现色谱条件下降解产物的检出情况及降解产物与主药的分离情况现研究资料无法证明有关物质检查方法的可行性无法证明有关物质检查方法的可行性Ø反思反思Ø首先口崩片采用湿法未尝不可，其次，破坏性试验一定要对主药有所破坏首先口崩片采用湿法未尝不可，其次，破坏性试验一定要对主药有所破坏才算成功么？才算成功么？《《化学药物杂质研究的技术指导原则化学药物杂质研究的技术指导原则》》中指出，如产品在一定中指出，如产品在一定条件下稳定，则无必要再提高条件的剧烈程度进行重复试验。

对于性质相对条件下稳定，则无必要再提高条件的剧烈程度进行重复试验对于性质相对稳定的药品，如有充分的文献依据或试验数据，则可以免做强制降解试验稳定的药品，如有充分的文献依据或试验数据，则可以免做强制降解试验这又作何解释呢？这又作何解释呢？ 二、化药退审案例二、化药退审案例二、化药退审案例二、化药退审案例甲磺酸双氢麦角毒碱注射液（甲磺酸双氢麦角毒碱注射液（甲磺酸双氢麦角毒碱注射液（甲磺酸双氢麦角毒碱注射液（1212））））Ø类别：仿制药类别：仿制药Ø结论：结论：不批准不批准Ø不批准理由不批准理由Ø无菌工艺无菌工艺Ø采用过滤除菌及无菌生产工艺（万级下的局部百级无菌环境分装）来保障产品采用过滤除菌及无菌生产工艺（万级下的局部百级无菌环境分装）来保障产品的无菌，但未进行热压灭菌工艺的研究，提供的无菌生产工艺的验证资料也不完的无菌，但未进行热压灭菌工艺的研究，提供的无菌生产工艺的验证资料也不完全，培养基灌装试验的具体操作过程如灌装体积等还不清楚，制订的可接受的合全，培养基灌装试验的具体操作过程如灌装体积等还不清楚，制订的可接受的合格标准也过宽，未提供过滤系统的具体的验证资料、无菌生产工艺的格标准也过宽，未提供过滤系统的具体的验证资料、无菌生产工艺的GMPGMP证书，证书，故目前的无菌操作工艺的可行性也不能保证。

可以认为本品处方工艺研究不充分，故目前的无菌操作工艺的可行性也不能保证可以认为本品处方工艺研究不充分，现有工艺资料无法说明采用无菌生产工艺的合理性，同时现有资料也不能证明本现有工艺资料无法说明采用无菌生产工艺的合理性，同时现有资料也不能证明本品生产条件能够达到无菌生产的要求品生产条件能够达到无菌生产的要求Ø反思反思Ø对于注射剂生产工艺，一定要选择最高无菌保证水平的灭菌工对于注射剂生产工艺，一定要选择最高无菌保证水平的灭菌工艺艺 ，并进行充分的验证换言之，，并进行充分的验证换言之，灭菌工艺的选择应以其自身灭菌工艺的选择应以其自身能达到的最高无菌保证水平为原则能达到的最高无菌保证水平为原则 当然，如果主药不是对热、当然，如果主药不是对热、对水分不稳定，则应根据主药的性质选择无菌保证水平高的剂对水分不稳定，则应根据主药的性质选择无菌保证水平高的剂型二、化药退审案例二、化药退审案例二、化药退审案例二、化药退审案例甲硝唑氯己定洗剂（甲硝唑氯己定洗剂（甲硝唑氯己定洗剂（甲硝唑氯己定洗剂（1313））））Ø类别：仿制药类别：仿制药Ø结论：结论：不批准不批准Ø不批准理由不批准理由Ø质量标准质量标准Ø本品实为阴道用冲洗剂。

按照本品实为阴道用冲洗剂按照CP2005CP2005版附录规定，腔道用冲洗剂需采版附录规定，腔道用冲洗剂需采用注射用水配制，照无菌检查法进行检查根据药典对此类制剂的要求，用注射用水配制，照无菌检查法进行检查根据药典对此类制剂的要求，本品虽然采用注射用水配制，但质控中只进行了微生物限度检查，不符本品虽然采用注射用水配制，但质控中只进行了微生物限度检查，不符合药典规定合药典规定Ø反思反思Ø研究不到位，该退！研究不到位，该退！二、化药退审案例二、化药退审案例二、化药退审案例二、化药退审案例苦参碱氯化钠注射液（苦参碱氯化钠注射液（苦参碱氯化钠注射液（苦参碱氯化钠注射液（1414））））Ø类别：仿制药类别：仿制药Ø结论：结论：不批准不批准Ø不批准理由不批准理由Ø有关物质有关物质Ø 苦参碱原料药国家药品标准苦参碱原料药国家药品标准WS-10001-(HDWS-10001-(HD－－0047)0047)－－20022002有关物质检查有关物质检查采用采用HPLCHPLC法，氨基柱，流动相为乙睛－磷酸水溶液（法，氨基柱，流动相为乙睛－磷酸水溶液（pH2.0pH2.0）－无水乙醇）－无水乙醇（（8080：：1010：：8 8），检测波长），检测波长220nm220nm，进样，进样0.5mg/ml0.5mg/ml（（20ul20ul），杂质总量），杂质总量2.0%2.0%。

本品所用有关物质检查色谱方法为自建方法，未针对检测波长和本品所用有关物质检查色谱方法为自建方法，未针对检测波长和流动相等进行系统研究，且碱破坏试验显示主峰面积下降约流动相等进行系统研究，且碱破坏试验显示主峰面积下降约9090％，而未％，而未见明显降解产物峰现研究资料无法证明有关物质检查方法的可行性见明显降解产物峰现研究资料无法证明有关物质检查方法的可行性Ø反思反思Ø进行破坏性试验时，必须关注降解前后杂质峰与主成分峰之间进行破坏性试验时，必须关注降解前后杂质峰与主成分峰之间的关系，的关系，出现异常或不合理情况，应进行深入分析出现异常或不合理情况，应进行深入分析二、化药退审案例二、化药退审案例二、化药退审案例二、化药退审案例赖氨肌醇维赖氨肌醇维赖氨肌醇维赖氨肌醇维B12B12口服溶液（口服溶液（口服溶液（口服溶液（1515））））Ø类别：仿制药类别：仿制药Ø结论：结论：不批准不批准Ø不批准理由不批准理由Ø含量测定含量测定Ø质量研究、稳定性研究中均未对主要成分肌醇的含量进行测定质量研究、稳定性研究中均未对主要成分肌醇的含量进行测定Ø有关物质有关物质Ø未进行有关物质检查研究未进行有关物质检查研究. .Ø反思反思Ø作为复方制剂，在质量和稳定性研究中未对主药之一作为复方制剂，在质量和稳定性研究中未对主药之一的肌醇的含量进行研究说不过去；稳定性研究中未考的肌醇的含量进行研究说不过去；稳定性研究中未考察有关物质的变化情况，无法保证药品在有效期内的察有关物质的变化情况，无法保证药品在有效期内的稳定性。

稳定性二、化药退审案例二、化药退审案例二、化药退审案例二、化药退审案例尼扎替丁分散片（尼扎替丁分散片（尼扎替丁分散片（尼扎替丁分散片（1616））））Ø类别：化类别：化5 5类类Ø结论：结论：不批准不批准Ø不批准理由不批准理由Ø立题依据立题依据Ø尼扎替丁在水中微溶，但在尼扎替丁在水中微溶，但在0.1N0.1N盐酸中溶解，设计为分散片的依据欠盐酸中溶解，设计为分散片的依据欠充分另外，资料中的体外溶出试验结果显示，改为分散片后溶出并未充分另外，资料中的体外溶出试验结果显示，改为分散片后溶出并未显著加快显著加快Ø有关物质有关物质Ø检查采用检查采用HPLCHPLC法，主峰保留时间约法，主峰保留时间约18min18min，而本品辅料在，而本品辅料在3.4min3.4min、、30.2min30.2min、、38.2min38.2min等处存在较多的干扰，现方法学研究不充分，只分别等处存在较多的干扰，现方法学研究不充分，只分别考察了辅料降解产物和本品降解产物的情况，没有考察原料药降解产物考察了辅料降解产物和本品降解产物的情况，没有考察原料药降解产物情况，无法排除辅料峰干扰本品有关物质检查的可能性，总之，方法学情况，无法排除辅料峰干扰本品有关物质检查的可能性，总之，方法学研究资料无法证明其可行性。

研究资料无法证明其可行性Ø反思反思Ø题或可立，但须有研究数据支持题或可立，但须有研究数据支持Ø图谱中，辅料或可出峰，但应提供不干扰证明图谱中，辅料或可出峰，但应提供不干扰证明二、化药退审案例二、化药退审案例二、化药退审案例二、化药退审案例氢溴酸高乌甲素注射液（氢溴酸高乌甲素注射液（氢溴酸高乌甲素注射液（氢溴酸高乌甲素注射液（1717））））Ø类别：仿制药类别：仿制药Ø结论：结论：不批准不批准Ø不批准理由不批准理由Ø有关物质有关物质Ø补充质量研究资料中，对自制三批样品与本品原料以及已经上市两批样品进行补充质量研究资料中，对自制三批样品与本品原料以及已经上市两批样品进行了有关物质测定，结果如下：了有关物质测定，结果如下：Ø稳定性试验中有关物质基本没有变化，单个杂质稳定性试验中有关物质基本没有变化，单个杂质2.3-2.6%2.3-2.6%，总杂质：，总杂质：7.3-7.9%.7.3-7.9%. 本品原料药标准规定：单个杂质峰不得过本品原料药标准规定：单个杂质峰不得过6.25%6.25%，未规定总杂质峰限度未规定总杂质峰限度Ø原料药氢溴酸高乌甲素系从毒性中药材高乌头根中提取的一种生物碱，研究资原料药氢溴酸高乌甲素系从毒性中药材高乌头根中提取的一种生物碱，研究资料显示本品中杂质含量较高，且未对主要杂质进行定性研究并论证其安全性。

料显示本品中杂质含量较高，且未对主要杂质进行定性研究并论证其安全性Ø反思反思Ø杂质如此高，杂质安全性研究有必要，牢记杂质如此高，杂质安全性研究有必要，牢记仿制药不是仿标准仿制药不是仿标准项目制剂原料上市品1上市品2原料标准单个杂质2.3-2.6%2.3-2.6%2.8%2.8%3.7-3.9%3.7-3.9%7.0-7.0%7.0-7.0%6.25%6.25%总杂质7.4-7.5%7.4-7.5%6.9%6.9%9.6-10.0%9.6-10.0%10.5-10.8%10.5-10.8%——二、化药退审案例二、化药退审案例二、化药退审案例二、化药退审案例双氯芬酸钠缓释胶囊（双氯芬酸钠缓释胶囊（双氯芬酸钠缓释胶囊（双氯芬酸钠缓释胶囊（1818））））Ø类别：仿制药类别：仿制药Ø结论：结论：不批准不批准Ø不批准理由不批准理由Ø生物等效性试验生物等效性试验Ø申报资料中伦理委员会批件显示的会议日期（打印方式）为申报资料中伦理委员会批件显示的会议日期（打印方式）为20082008年年8 8月月2525日，日，专家签名日期（打印方式）为专家签名日期（打印方式）为20082008年年8 8月月2525日。

生物等效性试验选择日生物等效性试验选择1818名健康受名健康受试者，随机分为两组，研究采用试者，随机分为两组，研究采用2 2制剂制剂2 2周期的周期的2×22×2交叉自身对照试验设计，血样交叉自身对照试验设计，血样采集时间共采集时间共2424小时提供的小时提供的2020％图谱包括受试者％图谱包括受试者C0C0－－C24C24、受试者、受试者E0E0－－E24E24、受试、受试者者H0H0－－H24H24和受试者和受试者M0M0－－M24M24，，HPLCHPLC图谱显示受试者最早的试验时间为图谱显示受试者最早的试验时间为20082008年年8 8月月2424日早日早1111：：0000，考虑到血样采集时间为，考虑到血样采集时间为2424小时和考虑到受试者小时和考虑到受试者A A和和B B的检测应比这的检测应比这一时间更早，可以判定本品生物等效性试验时间早于伦理委员会审查时间一时间更早，可以判定本品生物等效性试验时间早于伦理委员会审查时间Ø如果上述图谱检测的是两次试验的血样（即交叉给药后的血样），本品生物等如果上述图谱检测的是两次试验的血样（即交叉给药后的血样），本品生物等效性试验的时间会更早于伦理委员会审查时间。

效性试验的时间会更早于伦理委员会审查时间Ø反思反思Ø种种迹象表明，种种迹象表明，临床试验即将成为核查的重点临床试验即将成为核查的重点ØPsPs：即便造假，也不能如此低劣即便造假，也不能如此低劣二、化药退审案例二、化药退审案例二、化药退审案例二、化药退审案例替硝唑注射液（替硝唑注射液（替硝唑注射液（替硝唑注射液（1919）））） Ø类别：仿制药类别：仿制药Ø结论：结论：不批准不批准Ø不批准理由不批准理由Ø质量研究质量研究Ø本品实为替硝唑氯化钠注射液，氯化钠含量测定是其重要质控指本品实为替硝唑氯化钠注射液，氯化钠含量测定是其重要质控指标之一，但质量研究中未对氯化钠含量测定进行研究标之一，但质量研究中未对氯化钠含量测定进行研究Ø未对渗透压进行考察未对渗透压进行考察Ø反思反思Ø千万不要小觑仿制药，否则不仅陷入低水平重复的泥潭，而且千万不要小觑仿制药，否则不仅陷入低水平重复的泥潭，而且不能自拔不能自拔二、化药退审案例二、化药退审案例二、化药退审案例二、化药退审案例硝酸咪康唑栓（硝酸咪康唑栓（硝酸咪康唑栓（硝酸咪康唑栓（2020））））Ø类别：仿制药类别：仿制药Ø结论：结论：不批准不批准Ø不批准理由不批准理由Ø图谱图谱Ø本品采用本品采用TLCTLC法检测有关物质，稳定性研究未提供一张薄层色谱法检测有关物质，稳定性研究未提供一张薄层色谱照片，无法评价本品的稳定性。

照片，无法评价本品的稳定性Ø反思反思Ø无语Ø在执行研发在执行研发SOPSOP上，曾经三令五申，可有的项目负责上，曾经三令五申，可有的项目负责人依然一意孤行人依然一意孤行二、化药退审案例二、化药退审案例二、化药退审案例二、化药退审案例注射用胸腺五肽（注射用胸腺五肽（注射用胸腺五肽（注射用胸腺五肽（2121））））Ø类别：仿制药类别：仿制药Ø结论：结论：不批准不批准Ø不批准理由不批准理由Ø图谱图谱Ø质量研究及稳定性试验图谱信息过少，仅提供了峰面积（缺少保质量研究及稳定性试验图谱信息过少，仅提供了峰面积（缺少保留时间等信息），或仅提供了保留时间（缺少峰面积等信息）留时间等信息），或仅提供了保留时间（缺少峰面积等信息）Ø有关物质有关物质Ø采用采用HPLCHPLC法，方法学研究不充分，未考察氧化降解产物的检出情法，方法学研究不充分，未考察氧化降解产物的检出情况及其与主成分的分离情况，且图谱显示主峰保留时间在况及其与主成分的分离情况，且图谱显示主峰保留时间在3min3min－－8min8min范围变动，提示方法耐用性差，可能影响主成分峰与相邻杂范围变动，提示方法耐用性差，可能影响主成分峰与相邻杂质峰的分离。

质峰的分离 Ø反思反思Ø小问题太多，无话可说，小问题太多，无话可说，本可避免的错误，却一次又一次重复本可避免的错误，却一次又一次重复二、化药退审案例二、化药退审案例二、化药退审案例二、化药退审案例盐酸利托君注射液（盐酸利托君注射液（盐酸利托君注射液（盐酸利托君注射液（2222）））） Ø类别：仿制药类别：仿制药Ø结论：结论：不批准不批准Ø不批准理由不批准理由Ø含量测定含量测定Ø处方中使用亚硫酸氢钠作为抗氧化剂，每支处方中使用亚硫酸氢钠作为抗氧化剂，每支5mg5mg，未对亚硫酸氢，未对亚硫酸氢钠含量进行研究和控制钠含量进行研究和控制Ø反思反思Ø像葡萄糖、氯化钠输液一样，当像葡萄糖、氯化钠输液一样，当注射剂中的抗氧剂用注射剂中的抗氧剂用量较大时，应对其进行质量控制量较大时，应对其进行质量控制二、化药退审案例二、化药退审案例二、化药退审案例二、化药退审案例盐酸索他洛尔注射液（盐酸索他洛尔注射液（盐酸索他洛尔注射液（盐酸索他洛尔注射液（2323））））Ø类别：仿制药类别：仿制药Ø结论：结论：不批准不批准Ø不批准理由不批准理由Ø工艺工艺Ø补充资料中本品生产工艺修改为无菌灌装工艺，生产条件为在万补充资料中本品生产工艺修改为无菌灌装工艺，生产条件为在万级洁净区配液，万级背景下局部级洁净区配液，万级背景下局部100100级洁净区灌封。

进行了除菌过级洁净区灌封进行了除菌过滤系统验证及培养基模拟灌装试验，但申请人没有提供具体研究滤系统验证及培养基模拟灌装试验，但申请人没有提供具体研究资料，仅简述了试验结果如下：资料，仅简述了试验结果如下：1 1、除菌过滤系统验证：相容性测、除菌过滤系统验证：相容性测试、完整性测试、微生物截留测试结果均符合规定试、完整性测试、微生物截留测试结果均符合规定2 2、培养基模、培养基模拟灌装试验：灌装拟灌装试验：灌装3 3批（批（30003000支支/ /批），检查均符合规定未批），检查均符合规定未提供可以进行无菌生产的提供可以进行无菌生产的GMPGMP证明文件证明文件Ø根据所提供的资料，本品采用无菌生产工艺的依据不充分，且本根据所提供的资料，本品采用无菌生产工艺的依据不充分，且本品的生产条件尚无法达到无菌生产的要求品的生产条件尚无法达到无菌生产的要求Ø反思反思Ø再细读一遍再细读一遍CDECDE有关有关无菌保证工艺无菌保证工艺的资料，深入领会的资料，深入领会其内涵二、化药退审案例二、化药退审案例二、化药退审案例二、化药退审案例盐酸托烷司琼氯化钠注射液（盐酸托烷司琼氯化钠注射液（盐酸托烷司琼氯化钠注射液（盐酸托烷司琼氯化钠注射液（2424））））Ø类别：仿制药类别：仿制药Ø结论：结论：不批准不批准Ø不批准理由不批准理由Ø有关物质检查法有关物质检查法Ø已上市同品种有关物质检查采用两种方法：（已上市同品种有关物质检查采用两种方法：（1 1））TLCTLC法。

法2 2））HPLCHPLC法，梯度洗脱法，梯度洗脱Ø本品有关物质检查方法与上述方法有较大差异，也未针对本品的本品有关物质检查方法与上述方法有较大差异，也未针对本品的降解产物进行研究和考察，现方法学研究资料无法证明方法的可降解产物进行研究和考察，现方法学研究资料无法证明方法的可行性Ø反思反思Ø有比较才有鉴别，有比较才有鉴别，仿制药，对比研究不可少仿制药，对比研究不可少二、化药退审案例二、化药退审案例二、化药退审案例二、化药退审案例注射用注射用注射用注射用1313种复合维生素（种复合维生素（种复合维生素（种复合维生素（2525））））Ø类别：化类别：化3 3类类Ø结论：结论：不批准不批准Ø不批准理由不批准理由Ø有关物质检查法有关物质检查法Ø吐温吐温8080内控标准中未对内控标准中未对2-2-氯乙醇、乙二醇和二甘醇等进行控制，氯乙醇、乙二醇和二甘醇等进行控制，内控标准不完善，不能有效控制辅料质量内控标准不完善，不能有效控制辅料质量Ø反思反思Ø关于吐温关于吐温8080（供注射用）标准，个人认为，应由国家局药典委（供注射用）标准，个人认为，应由国家局药典委组织起草，而不应由企业来制定，因为不少注射剂中都有该辅组织起草，而不应由企业来制定，因为不少注射剂中都有该辅料。

料Ø仅仅因为内控标准不完善便退审，是草率决定，还是雷厉风行仅仅因为内控标准不完善便退审，是草率决定，还是雷厉风行？？Ø2828号令的最大漏洞莫过于没有说清楚：何种情况下发号令的最大漏洞莫过于没有说清楚：何种情况下发““补补””，，何种情况下说何种情况下说““不不””？？二、化药退审案例二、化药退审案例二、化药退审案例二、化药退审案例注射用阿魏酸钠（注射用阿魏酸钠（注射用阿魏酸钠（注射用阿魏酸钠（2626））））Ø类别：仿制药类别：仿制药Ø结论：结论：不批准不批准Ø不批准理由不批准理由Ø有关物质有关物质Ø有关物质检查的流动相与原料药药典标准中的流动相不同（同品种研究资料显有关物质检查的流动相与原料药药典标准中的流动相不同（同品种研究资料显示采用药典色谱条件在主峰后能够检出明显的光降解产物峰，而本品有关物质检示采用药典色谱条件在主峰后能够检出明显的光降解产物峰，而本品有关物质检查的主峰出峰时间提前，可能导致光降解产物峰与主峰不能有效分离），各种文查的主峰出峰时间提前，可能导致光降解产物峰与主峰不能有效分离），各种文献资料及同品种研究资料显示阿魏酸钠对光不稳定，而本品有关物质检查方法学献资料及同品种研究资料显示阿魏酸钠对光不稳定，而本品有关物质检查方法学研究中未进行光破坏试验，同时影响因素试验结果显示本品在光照条件下放置研究中未进行光破坏试验，同时影响因素试验结果显示本品在光照条件下放置1010天，含量下降天，含量下降3.8%3.8%，有关物质仅增加，有关物质仅增加0.5%0.5%，提示改变流动相后可能不能有效检出，提示改变流动相后可能不能有效检出光降解产物。

光降解产物Ø光降解产物为本品的主要降解产物，而现有研究资料无法证明本品有关物质检光降解产物为本品的主要降解产物，而现有研究资料无法证明本品有关物质检查方法可以有效检出光降解产物，无法对药品质量和稳定性进行评价查方法可以有效检出光降解产物，无法对药品质量和稳定性进行评价Ø反思反思Ø阿魏酸钠遇光、空气、热等皆不稳定，忽视光降解过程研究的阿魏酸钠遇光、空气、热等皆不稳定，忽视光降解过程研究的直接后果直接后果————用数套凝聚着心血承载着期望的申报资料换得废用数套凝聚着心血承载着期望的申报资料换得废纸一张二、化药退审案例二、化药退审案例注射用达卡巴嗪（注射用达卡巴嗪（27））Ø类别：仿制药类别：仿制药Ø结论：结论：不批准不批准Ø不批准理由不批准理由Ø有关物质有关物质Ø色谱条件与粉针国家药品标准色谱条件与粉针国家药品标准WSWS－－1000110001－（－（HDHD－－09460946）－）－20022002一致，采用一致，采用HPLCHPLC法，法，C18C18柱，检测波长柱，检测波长254nm254nm，流动相为冰醋酸－水（，流动相为冰醋酸－水（6 6：：9494，用氨水调节，用氨水调节pHpH为为3.03.0）。

Ø而而BPBP收载的有关物质检查有两项，一是针对已知杂质收载的有关物质检查有两项，一是针对已知杂质5-Aminoimidazole-4-carboxamide 5-Aminoimidazole-4-carboxamide hydrochloridehydrochloride的检查，采用的检查，采用HPLCHPLC法，法，C18C18柱，检测波长柱，检测波长254nm254nm，流动相为冰醋酸－水－甲醇，流动相为冰醋酸－水－甲醇（（3 3：：8787：：110110，含，含0.005M0.005M的十二烷基硫酸钠）另一项是针对其他杂质，采用的十二烷基硫酸钠）另一项是针对其他杂质，采用HPLCHPLC法，法，C18C18柱，检测波长柱，检测波长254nm254nm，流动相为冰醋酸－水（，流动相为冰醋酸－水（1.51.5：：98.598.5，含，含0.005M0.005M的十二烷基硫酸钠），的十二烷基硫酸钠），对未知杂质和杂质对未知杂质和杂质2-azahypoxanthine2-azahypoxanthine进行检查，进行检查，2-azahypoxanthine2-azahypoxanthine限度限度1.0%1.0%，其他未知，其他未知杂质限度杂质限度0.5%0.5%，杂质总量，杂质总量3.0%3.0%。

Ø本品有关物质检查色谱条件似乎与本品有关物质检查色谱条件似乎与BPBP方法接近，但实际上与方法接近，但实际上与BPBP条件差异很大，因为条件差异很大，因为BPBP收收载的色谱条件下达卡巴嗪不出峰，每次检测后需采用甲醇冲洗蓄积的药物，载的色谱条件下达卡巴嗪不出峰，每次检测后需采用甲醇冲洗蓄积的药物，BPBP设置的色谱设置的色谱条件主要目的是检查存在的杂质本品稳定性试验资料显示，光照下颜色由类白色变黄色、条件主要目的是检查存在的杂质本品稳定性试验资料显示，光照下颜色由类白色变黄色、高温（高温（40℃40℃）条件下颜色由类白色变红色，而杂质仍低于）条件下颜色由类白色变红色，而杂质仍低于0.1%0.1%，同时也未针对已知杂质对，同时也未针对已知杂质对所用方法进行充分验证，无法判断所用方法是否能够有效检出可能的已知杂质和降解产物所用方法进行充分验证，无法判断所用方法是否能够有效检出可能的已知杂质和降解产物Ø反思反思Ø革命尚未成功，杂质仍需研究革命尚未成功，杂质仍需研究二、化药退审案例二、化药退审案例注射用磺胺二甲嘧啶钠（注射用磺胺二甲嘧啶钠（28））Ø类别：改剂类别：改剂Ø结论：结论：不批准不批准Ø不批准理由不批准理由Ø有关物质有关物质Ø 采用磺胺二甲嘧啶口服级原料与氢氧化钠反应并经制剂步骤直采用磺胺二甲嘧啶口服级原料与氢氧化钠反应并经制剂步骤直接得到制剂，原料为口服级，既无纯化工艺也未制定注射级内控接得到制剂，原料为口服级，既无纯化工艺也未制定注射级内控标准。

标准Ø本品所用原料药级别不符合要求，质量控制不完善本品所用原料药级别不符合要求，质量控制不完善Ø反思反思Ø再重申一遍，制备注射剂，务必用注射级原料，如果没有合法再重申一遍，制备注射剂，务必用注射级原料，如果没有合法来源，需对口服级原料进行精制，制定内控标准，进而确保制来源，需对口服级原料进行精制，制定内控标准，进而确保制剂的质量可控性剂的质量可控性二、化药退审案例二、化药退审案例注射用甲磺酸加贝酯（注射用甲磺酸加贝酯（29））Ø类别：仿制药类别：仿制药Ø结论：结论：不批准不批准Ø不批准理由不批准理由Ø有关物质有关物质Ø原料药标准原料药标准WS1-(X-237)WS1-(X-237)－－2004Z2004Z只规定对已知杂质只规定对已知杂质““羟苯乙酯羟苯乙酯””进行检查，进行检查，采用含量测定项下的色谱条件，检测波长为采用含量测定项下的色谱条件，检测波长为258nm258nm注射剂标准注射剂标准WS1-(X-323)WS1-(X-323)－－2004Z2004Z不进行有关物质检查不进行有关物质检查Ø但是，多家单位研究资料显示，本品降解产物并非仅有但是，多家单位研究资料显示，本品降解产物并非仅有““羟苯乙酯羟苯乙酯””，主，主峰后相对保留时间峰后相对保留时间2.2-32.2-3的杂质更大，甚至可达的杂质更大，甚至可达1 1％－％－2 2％，且这两个杂质在％，且这两个杂质在258nm258nm检出量显著大于检出量显著大于236nm236nm处，因此，需在处，因此，需在258nm258nm对已知杂质对已知杂质““羟苯乙酯羟苯乙酯””和未知杂质进行检查和控制。

和未知杂质进行检查和控制Ø本品未对其他杂质进行研究和控制本品未对其他杂质进行研究和控制Ø反思反思ØCDECDE确认的注册标准均规定对已知杂质确认的注册标准均规定对已知杂质““羟苯乙酯羟苯乙酯””和其他杂质进行检查，和其他杂质进行检查，原料药杂质总量原料药杂质总量0.5%0.5%，注射剂已知杂质，注射剂已知杂质““羟苯乙酯羟苯乙酯””限度限度0.5%0.5%，其他杂质总，其他杂质总量量1.0%1.0%Ø相比国家标准已经有所提高，即使研究出现偏差，也不至于一退了之相比国家标准已经有所提高，即使研究出现偏差，也不至于一退了之没没有办法，只好打掉牙齿往肚子里咽吧有办法，只好打掉牙齿往肚子里咽吧二、化药退审案例二、化药退审案例二、化药退审案例二、化药退审案例注射用盐酸左布比卡因（注射用盐酸左布比卡因（注射用盐酸左布比卡因（注射用盐酸左布比卡因（3030））））Ø类别：化类别：化5 5类类Ø结论：结论：不批准不批准Ø不批准理由不批准理由Ø有关物质有关物质Ø未对已知杂质未对已知杂质2 2，，6 6－二甲基苯胺（主要降解产物）进行研－二甲基苯胺（主要降解产物）进行研究究Ø稳定性研究中缺少右旋异构体的考察稳定性研究中缺少右旋异构体的考察Ø反思反思Ø该品种（独家申报）基本宣告死亡，即便重整河山二次会战，结局该品种（独家申报）基本宣告死亡，即便重整河山二次会战，结局没有两样。

没有两样Ø即使当初对已知杂质进行了研究，稳定性研究中考察了右旋体，但即使当初对已知杂质进行了研究，稳定性研究中考察了右旋体，但不会改变最终的结果，因为还有很多不批准理由如立题依据，无菌验不会改变最终的结果，因为还有很多不批准理由如立题依据，无菌验证在等待证在等待二、化药退审案例二、化药退审案例注射用注射用XXX（（31））Ø类别：化类别：化5 5类类Ø结论：结论：不批准不批准Ø不批准理由不批准理由Ø（（1 1）目前该品种水针能满足市场需求）目前该品种水针能满足市场需求Ø（（2 2）水针改粉针）水针改粉针, ,要重新溶解增加二次污染要重新溶解增加二次污染Ø（（3 3）其中用到吐温国内没有注射级标准）其中用到吐温国内没有注射级标准, ,存在安全隐患存在安全隐患Ø反思反思ØCDECDE专家不仅在技术层面很专业，而且很了解市场专家不仅在技术层面很专业，而且很了解市场Ø只要是粉针剂，都需要重新溶解，都面临二次污染只要是粉针剂，都需要重新溶解，都面临二次污染Ø注射用吐温应建立国家标准注射用吐温应建立国家标准Ø再开发粉针剂，应进行充分的论证立题的科学合理性再开发粉针剂，应进行充分的论证立题的科学合理性二、化药退审案例二、化药退审案例XXX氯化钠注射液（氯化钠注射液（32））Ø类别：化类别：化3 3类类Ø结论：结论：不批准不批准Ø不批准理由不批准理由Ø无菌保证无菌保证Ø大容量注射剂，采用过滤除菌及无菌生产工艺，尚无资料大容量注射剂，采用过滤除菌及无菌生产工艺，尚无资料证明其无菌保证水平可达到证明其无菌保证水平可达到10E-610E-6，存在较大安全隐患，存在较大安全隐患Ø反思反思Ø退审理由很牵强，因为这是输液的共性。

退审理由很牵强，因为这是输液的共性Ø欲退审，患无辞？欲退审，患无辞？Ø不过确实有很多注射剂并不适合开发成大容量注射剂不过确实有很多注射剂并不适合开发成大容量注射剂二、化药退审案例二、化药退审案例注射用注射用XXX（（33））Ø类别：化类别：化5 5类类Ø结论：结论：不批准不批准Ø不批准理由不批准理由Ø工艺专利工艺专利Ø冻干工艺可能对他人专利构成侵权冻干工艺可能对他人专利构成侵权Ø反思反思Ø所谓的专利只是普通的冻干工艺，典型的垃圾专利所谓的专利只是普通的冻干工艺，典型的垃圾专利Ø无视资料中的不侵权声明，便做出退审决定，不符合注册管理无视资料中的不侵权声明，便做出退审决定，不符合注册管理办法的精神办法的精神————出现纠纷，国家局是看客，当事人自行解决出现纠纷，国家局是看客，当事人自行解决Ø一方面要多申请垃圾专利，另一方面要重视他人的垃圾专利一方面要多申请垃圾专利，另一方面要重视他人的垃圾专利Ø除非水针不稳定或存在诸多问题，否则不再开发水针改冻干的除非水针不稳定或存在诸多问题，否则不再开发水针改冻干的品种品种二、化药退审案例二、化药退审案例XXXX注射液（注射液（34））Ø类别：补充申请（增规）类别：补充申请（增规）Ø结论：结论：不批准不批准Ø不批准理由不批准理由Ø规格规格Ø根据已上市说明书的用法用量，本品规格低于单次最小用根据已上市说明书的用法用量，本品规格低于单次最小用量，不利于临床方便用药。

规格设计不符合量，不利于临床方便用药规格设计不符合SFDASFDA《《关于加强关于加强药品规格盒包装规格的管理规定药品规格盒包装规格的管理规定》》的要求的要求Ø无菌无菌Ø采用的灭菌条件，尚无资料证明其无菌保证水平达到采用的灭菌条件，尚无资料证明其无菌保证水平达到10E-610E-6，不符合要求不符合要求Ø反思反思Ø如此增规岂能不退？如此增规岂能不退？二、化药退审案例二、化药退审案例某原料药（某原料药（35））Ø类别：仿制药类别：仿制药Ø结论：结论：不批准不批准Ø不批准理由不批准理由Ø工艺工艺Ø中间控制太少中间控制太少Ø关键溶剂使用量不明确关键溶剂使用量不明确Ø反思反思Ø不严格执行研发不严格执行研发SOPSOP的后果的后果Ø话说回来，直接退审是否有些量刑过重，难道不能补充？话说回来，直接退审是否有些量刑过重，难道不能补充？Ø君不见很多中药国家标准中的制法，工艺参数不是不明确，而君不见很多中药国家标准中的制法，工艺参数不是不明确，而是很不明确是很不明确二、化药退审案例二、化药退审案例某品种（某品种（36））Ø类别：非仿制药（临床做罢报生产）类别：非仿制药（临床做罢报生产）Ø结论：结论：不批准不批准Ø不批准理由不批准理由Ø立题立题Ø立题依据不充分立题依据不充分Ø反思反思Ø可以说，临床造假；可以说，研究不够；但唯独立题不充分这可以说，临床造假；可以说，研究不够；但唯独立题不充分这一理由不能接受。

一理由不能接受Ø立题不充分，当初缘何批准临床？立题不充分，当初缘何批准临床？Ø事已至此，已不在乎这个品种，但一想到投入了近百万的临床事已至此，已不在乎这个品种，但一想到投入了近百万的临床费用，心就在滴血费用，心就在滴血二、化药退审案例二、化药退审案例某原料药（某原料药（37））Ø类别：仿制药类别：仿制药Ø结论：结论：不批准不批准Ø不批准理由不批准理由Ø结构确证结构确证Ø分子量测定原是委托检验的，结果超出限度范围分子量测定原是委托检验的，结果超出限度范围Ø药审中心发补通知，要求找出结果偏大的原因，并生产出药审中心发补通知，要求找出结果偏大的原因，并生产出三批合格样品发补时采用自家仪器检测，结果符合要求，三批合格样品发补时采用自家仪器检测，结果符合要求，按审评中心要求，重新生产三批样品，检验仍符合要求按审评中心要求，重新生产三批样品，检验仍符合要求Ø两种分析方法结果应该一致，而资料中体现的结果相差较两种分析方法结果应该一致，而资料中体现的结果相差较大，第二次提供的方法依据不足大，第二次提供的方法依据不足Ø反思反思Ø上报时太疏忽大意，不怨他人怨自己上报时太疏忽大意，不怨他人怨自己Ø不要轻信委托单位的结果不要轻信委托单位的结果Ø不知不知CDECDE发补的目的何在发补的目的何在二、化药退审案例二、化药退审案例某药（某药（38））Ø类别：补充申请（辅料变更）类别：补充申请（辅料变更）Ø结论：结论：不批准不批准Ø不批准理由不批准理由Ø未提供新旧处方产品的质量对比研究及稳定性对比研究资料，未提供新旧处方产品的质量对比研究及稳定性对比研究资料，不足以支持本品辅料的变更不足以支持本品辅料的变更Ø经对本申请资料进行比对，发现本申请药学方面资料存在真实经对本申请资料进行比对，发现本申请药学方面资料存在真实性问题性问题Ø采用的灭菌条件为采用的灭菌条件为““105105度度3030分钟分钟””，尚无资料证明其无菌保，尚无资料证明其无菌保证水平可达到证水平可达到10E-610E-6，不符合要求。

不符合要求Ø反思反思Ø打铁还需自身硬，练好内功打铁还需自身硬，练好内功Ø做真药，真做药做真药，真做药二、化药退审案例二、化药退审案例某滴眼液（某滴眼液（39））Ø类别：仿制药类别：仿制药Ø结论：结论：不批准不批准Ø不批准理由不批准理由Ø工艺处方工艺处方Ø化药滴眼剂，原研品种中加有薄荷，有特殊气味化药滴眼剂，原研品种中加有薄荷，有特殊气味Ø本品中没有加薄荷，没有特殊气味本品中没有加薄荷，没有特殊气味Ø反思反思Ø仿制药不要轻易尝试改变，除非有充分的理由仿制药不要轻易尝试改变，除非有充分的理由Ø否则可能面临临床验证或遇退审否则可能面临临床验证或遇退审Ø当初为什么没加薄荷，拍脑袋决定的？当初为什么没加薄荷，拍脑袋决定的？二、化药退审案例二、化药退审案例尼可莫尔（尼可莫尔（40））Ø类别：化类别：化3 3类类Ø结论：结论：不批准不批准Ø不批准理由不批准理由Ø立题立题Ø临床上或有更好的品种临床上或有更好的品种Ø反思反思Ø吴副局长说：吴副局长说：新药要有新疗效新药要有新疗效Ø我想他要说是我想他要说是新药须比老药好新药须比老药好，可惜表述不清，可惜表述不清二、化药退审案例二、化药退审案例注射用某药（注射用某药（41））Ø类别：化类别：化3 3类类Ø结论：结论：不批准不批准Ø不批准理由不批准理由Ø（（1 1）国外批准的是注射液，没有冻干上市）国外批准的是注射液，没有冻干上市Ø（（2 2）资料显示，冻干稳定性没有明显比注射液优）资料显示，冻干稳定性没有明显比注射液优Ø（（3 3）原料药稳定，适合高温下灭菌，注射液灭菌生产工艺条）原料药稳定，适合高温下灭菌，注射液灭菌生产工艺条件比冻干可靠件比冻干可靠Ø（（4 4）贵公司已经批准了注射液）贵公司已经批准了注射液Ø反思反思Ø退审的理由很好很好笑退审的理由很好很好笑Ø水针稳定，不建议开发冻干粉水针稳定，不建议开发冻干粉Ø注射用氯化钾能获批，堪称注册史上奇迹注射用氯化钾能获批，堪称注册史上奇迹二、化药退审案例二、化药退审案例某降糖药（某降糖药（42））Ø类别：新药类别：新药Ø结论：结论：不批准不批准Ø不批准理由不批准理由Ø药理药理Ø未进行未进行2 2型糖尿病动物（转基因动物）模型研究型糖尿病动物（转基因动物）模型研究Ø反思反思Ø需引起注意，以前研究时未引起重视需引起注意，以前研究时未引起重视二、化药退审案例二、化药退审案例某结肠定位片（某结肠定位片（43））Ø类别：化类别：化5 5类类Ø结论：结论：不批准不批准Ø不批准理由不批准理由Ø临床试验临床试验Ø临床试验（生物等效）方案设计不合理，结肠定位片，只临床试验（生物等效）方案设计不合理，结肠定位片，只做了血药浓度检测。

做了血药浓度检测Ø反思反思Ø临床试验方案设计不合理，无从判断药物的疗效临床试验方案设计不合理，无从判断药物的疗效Ø不要以为临床批件到手，生产批件唾手可得不要以为临床批件到手，生产批件唾手可得Ø好像罗红霉素氨溴索也是由于临床方案的原因而没有获得上市好像罗红霉素氨溴索也是由于临床方案的原因而没有获得上市许可许可二、化药退审案例二、化药退审案例XXX沙星注射液（沙星注射液（44））Ø类别：新药类别：新药Ø结论：结论：不批准不批准Ø不批准理由不批准理由Ø临床临床Ø临床试验设计不合理临床试验设计不合理Ø临床试验不规范临床试验不规范Ø反思反思Ø临床或成药监部门核查的重点临床或成药监部门核查的重点Ø临床是真药假药的试金石之一临床是真药假药的试金石之一，如果临床存在真实性问题，当，如果临床存在真实性问题，当局再纵容或大意，一些新药便穿着皇帝的新装从容上市局再纵容或大意，一些新药便穿着皇帝的新装从容上市二、化药退审案例二、化药退审案例二、化药退审案例二、化药退审案例复方布洛芬软胶囊（复方布洛芬软胶囊（复方布洛芬软胶囊（复方布洛芬软胶囊（4545）））） Ø类别：化类别：化5 5类类Ø结论：结论：不批准不批准Ø不批准理由不批准理由Ø规格规格Ø国内有复方布洛芬片上市，规格：布洛芬国内有复方布洛芬片上市，规格：布洛芬0.4g0.4g与对乙酰氨基酚与对乙酰氨基酚0.325g0.325g，本品申报规格（，本品申报规格（1 1）布洛芬）布洛芬0.2g0.2g与对乙酰氨基酚与对乙酰氨基酚0.1625g0.1625g，（，（2 2）布洛芬）布洛芬0.4g0.4g与对乙酰氨基酚与对乙酰氨基酚0.325g0.325g。

Ø临床临床Ø生物等效性试验参比制剂选择单方布洛芬软胶囊（生物等效性试验参比制剂选择单方布洛芬软胶囊（200mg/200mg/粒）以粒）以及单方对乙酰氨基酚片（及单方对乙酰氨基酚片（500mg/500mg/片），而未选择已经上市的片剂，片），而未选择已经上市的片剂，导致试验结果无法说明新剂型与原剂型是否生物等效以及临床是导致试验结果无法说明新剂型与原剂型是否生物等效以及临床是否具有可替换性否具有可替换性Ø反思反思Ø增规多是销售人员的主意，增规欲增加卖点的同时也增加了审批风险增规多是销售人员的主意，增规欲增加卖点的同时也增加了审批风险Ø即使是外行人选择参比制剂时也会选择原剂型药物，不知内行人怎么想的即使是外行人选择参比制剂时也会选择原剂型药物，不知内行人怎么想的二、化药退审案例二、化药退审案例更昔洛韦分散片（更昔洛韦分散片（46））Ø类别：化类别：化5类类Ø结论：结论：不批准不批准Ø不批准理由不批准理由Ø临床临床Ø生物等效性试验设计中，取血点设计为服药前（生物等效性试验设计中，取血点设计为服药前（0 0小时）及服药小时）及服药后后0.330.33、、0.670.67、、1 1、、2 2、、3 3、、4 4、、5 5、、7 7、、9 9、、1212、、1515小时，从试验结果小时，从试验结果看，试验药和参比制剂的半衰期分别为看，试验药和参比制剂的半衰期分别为5.83±2.195.83±2.19和和7.97±4.917.97±4.91，其取血时间不足，其取血时间不足3 3个半衰期，从第个半衰期，从第1515个小时的血药浓度看，个小时的血药浓度看，8080％％的受试者血药浓度大于的受试者血药浓度大于CmaxCmax的的1/101/10，以此为基础的等效性评价可，以此为基础的等效性评价可靠性较差。

靠性较差Ø反思反思Ø又是临床方案惹得祸又是临床方案惹得祸Ø为什么在同一条河里淹死两次？为什么在同一条河里淹死两次？二、化药退审案例二、化药退审案例消旋卡多曲分散片（消旋卡多曲分散片（47））Ø类别：化类别：化5 5类类Ø结论：结论：不批准不批准Ø不批准理由不批准理由Ø临床临床Ø本品取血点设计服药前、服药后本品取血点设计服药前、服药后5min5min、、10min10min、、15min15min、、0.5h0.5h、、0.75h0.75h、、1h1h、、1.5h1.5h、、2h2h、、3h3h、、4h4h、、5h5h和和6h6h采用HPLC-UVHPLC-UV方法测定消旋卡多曲的体内活性代谢方法测定消旋卡多曲的体内活性代谢物物Thiorphan(TPThiorphan(TP) )血浆浓度线性范围为血浆浓度线性范围为50ng/ml-4000ng/ml50ng/ml-4000ng/ml，最低定量浓度为，最低定量浓度为50ng/ml50ng/mlØ原研厂说明书显示，活性代谢产物的半衰期为原研厂说明书显示，活性代谢产物的半衰期为3 3小时左右，本试验结果半衰期小时左右，本试验结果半衰期1.61.6～～2 2小时，而生物样本取样仅为小时，而生物样本取样仅为6 6小时，且最后一点的血药浓度除个别点外，小时，且最后一点的血药浓度除个别点外，均大于均大于CmaxCmax的的1/101/10，试验设计不合理。

试验设计不合理Ø本品分析方法的定量下限为本品分析方法的定量下限为0.05μg/ml0.05μg/ml，而本品试验药物和参比制剂的，而本品试验药物和参比制剂的CmaxCmax分分别为别为0.611±0.166μg/ml0.611±0.166μg/ml、、0.556±0.152μg/ml0.556±0.152μg/ml，有，有4 4例在最后一个取样点已无例在最后一个取样点已无法测到血药浓度，本方法的灵敏度不能满足生物样本的检测要求法测到血药浓度，本方法的灵敏度不能满足生物样本的检测要求Ø反思反思Ø生物等效虽是小临床，马虎设计也让人很受伤生物等效虽是小临床，马虎设计也让人很受伤二、化药退审案例二、化药退审案例枸橼酸钾缓释片（枸橼酸钾缓释片（48））Ø类别：化类别：化5 5类类Ø结论：结论：不批准不批准Ø不批准理由不批准理由Ø临床临床Ø枸橼枸橼酸钾为内源性物质，在生物等效性研究中应对受试者的饮食、酸钾为内源性物质，在生物等效性研究中应对受试者的饮食、运动等严格控制，而本研究中对受试者缺少相应控制，导致在给运动等严格控制，而本研究中对受试者缺少相应控制，导致在给药前的饮食控制期受试者尿中枸橼酸根排量变异很大，此外，几药前的饮食控制期受试者尿中枸橼酸根排量变异很大，此外，几乎所有乎所有PKPK参数变异都非常参数变异都非常大。

大Ø无法无法对本品的药代动力学特点对本品的药代动力学特点进行评价进行评价Ø反思反思Ø也许在试验初期忽略了一些东西，但不能无视也许在试验初期忽略了一些东西，但不能无视PKPK参数参数变异很大的试验结果变异很大的试验结果Ø结果几乎没有深入分析就上报国家，后果可想而知结果几乎没有深入分析就上报国家，后果可想而知二、化药退审案例二、化药退审案例盐酸盐酸伐昔洛韦泡伐昔洛韦泡腾片（腾片（49））Ø类别：化类别：化5 5类类Ø结论：结论：不批准不批准Ø不批准理由不批准理由Ø临床临床Ø试验设计存在严重缺陷，未按泡腾片剂型特点服药，导致试验结试验设计存在严重缺陷，未按泡腾片剂型特点服药，导致试验结果无法评价果无法评价Ø反思反思Ø深刻反省中深刻反省中….….二、化药退审案例二、化药退审案例复方别嘌醇分散片（复方别嘌醇分散片（50））Ø类别：化类别：化5 5类类Ø结论：结论：不批准不批准Ø不批准理由不批准理由Ø临床临床Ø生物等效性研究测定物为苯溴马隆、别嘌醇的代谢产物氧别嘌呤生物等效性研究测定物为苯溴马隆、别嘌醇的代谢产物氧别嘌呤醇Ø本试验设计存在严重缺陷：本复方中所含别嘌醇，文献报道其原本试验设计存在严重缺陷：本复方中所含别嘌醇，文献报道其原型药的半衰期约型药的半衰期约1.81.8小时，同品种试验所得半衰期约为小时，同品种试验所得半衰期约为1 1小时，本小时，本试验设计中仅测定代谢产物氧别嘌醇，不符合生物等效性试验的试验设计中仅测定代谢产物氧别嘌醇，不符合生物等效性试验的要求。

要求Ø反思反思Ø光反思又有何用？光反思又有何用？Ø花了钞票，费了时间，耗了精力，得到了什么？花了钞票，费了时间，耗了精力，得到了什么？Ø屡屡犯错，反省过后继续重蹈覆辙屡屡犯错，反省过后继续重蹈覆辙二、化药退审案例二、化药退审案例阿奇霉素胶囊（阿奇霉素胶囊（51））Ø类别：仿制药类别：仿制药Ø结论：结论：不批准不批准Ø不批准理由不批准理由Ø临床临床Ø生物等效性试验采用微生物法，其方法的灵敏度、专属性不能满生物等效性试验采用微生物法，其方法的灵敏度、专属性不能满足生物样本的检测要求，导致试验结果不可靠足生物样本的检测要求，导致试验结果不可靠Ø反思反思Ø为什么会选择微生物检定法呢？为什么会选择微生物检定法呢？Ø难道仅仅注意到标准中是用该法测含量的而对大量用难道仅仅注意到标准中是用该法测含量的而对大量用HPLCHPLC或或HPLC-MSHPLC-MS测阿奇霉素血药浓度的文献视而不见么？测阿奇霉素血药浓度的文献视而不见么？Ø不解之谜不解之谜二、化药退审案例二、化药退审案例曲克芦丁滴丸（曲克芦丁滴丸（52））Ø类别：化类别：化5 5类类Ø结论：结论：不批准不批准Ø不批准理由不批准理由Ø临床临床Ø生物等效性试验中，稳定性考察为单样本，不满足要求生物等效性试验中，稳定性考察为单样本，不满足要求Ø冷冻条件考察冷冻条件考察7 7天，与样品检测时间不相关天，与样品检测时间不相关Ø缺方法回收率结果缺方法回收率结果Ø生物样本检测方法学验证不充分，分析方法的可行性无法判断。

生物样本检测方法学验证不充分，分析方法的可行性无法判断Ø反思反思Ø研究中允许犯错误，但决不允许犯低级拙劣的错误研究中允许犯错误，但决不允许犯低级拙劣的错误Ø是可忍孰不可忍是可忍孰不可忍二、化药退审案例二、化药退审案例奥美拉唑肠溶片（奥美拉唑肠溶片（53））Ø类别：仿制药类别：仿制药Ø结论：结论：不批准不批准Ø不批准理由不批准理由Ø临床（生物等效性试验）临床（生物等效性试验）Ø方法学验证显示，高浓度组日间变异已经超过方法学验证显示，高浓度组日间变异已经超过1515％，说明该方法％，说明该方法的准确性较差的准确性较差Ø结果显示：试验药和参比制剂的结果显示：试验药和参比制剂的Cmax(ngCmax(ng/ml)/ml)分别为分别为1026.044±1707.2101026.044±1707.210和和953.364±1354.787953.364±1354.787，其，其SDSD远大于均值，该远大于均值，该分析方法不能满足生物样本检测的要求分析方法不能满足生物样本检测的要求Ø反思反思Ø方法未通过验证，代价有点沉重方法未通过验证，代价有点沉重二、化药退审案例二、化药退审案例某口服固体制剂（某口服固体制剂（54））Ø类别：仿制药类别：仿制药Ø结论：结论：不批准不批准Ø不批准理由不批准理由Ø临床临床Ø生物等效性试验中，该化合物的半衰期生物等效性试验中，该化合物的半衰期4040小时，试验采用双交叉小时，试验采用双交叉设计，试验的清洗期仅为一周，而用药前取血点的血样未测定，设计，试验的清洗期仅为一周，而用药前取血点的血样未测定，因此无法判断清洗期是否足够，第二周期的血药浓度是否受到影因此无法判断清洗期是否足够，第二周期的血药浓度是否受到影响响Ø反思反思Ø由此看来，临床方案设计还真是个大问题由此看来，临床方案设计还真是个大问题Ø今后临床试验开展之前，方案当进行论证今后临床试验开展之前，方案当进行论证二、化药退审案例二、化药退审案例XXX干混悬剂（干混悬剂（55））Ø类别：化类别：化5 5类类Ø结论：结论：不批准不批准Ø不批准理由不批准理由Ø没进行溶出度研究。

没进行溶出度研究Ø反思反思Ø药典附录没规定要做溶出度研究呀，有没有搞错药典附录没规定要做溶出度研究呀，有没有搞错Ø以干混悬剂以干混悬剂+ +溶出度搜索，确实也有不少文献报道，但因此便溶出度搜索，确实也有不少文献报道，但因此便退审，法规依据何在？退审，法规依据何在？2828号令、药典规定、指导原则、电子期号令、药典规定、指导原则、电子期刊还是个人喜好？刊还是个人喜好？Ø听人说，药审中心现在的原则是能退就退，不给补充的机会，听人说，药审中心现在的原则是能退就退，不给补充的机会，既然如此，那索性再修订一下既然如此，那索性再修订一下2828号令，删掉有关补充资料的内号令，删掉有关补充资料的内容算了二、化药退审案例二、化药退审案例某药（某药（56））Ø类别：新药类别：新药Ø结论：结论：不批准不批准Ø不批准理由不批准理由Ø原料药中含有牛源性成份，要求提供相关的制控程序和公认的检验，原料药中含有牛源性成份，要求提供相关的制控程序和公认的检验，因原料厂无法提供，就退审了因原料厂无法提供，就退审了Ø反思反思Ø国家局退审也是为了保障人民用药的安全，最大限度国家局退审也是为了保障人民用药的安全，最大限度地降低使用牛源性医药制品传播疯牛病的风险地降低使用牛源性医药制品传播疯牛病的风险三、中药退审案例三、中药退审案例XX软胶囊（软胶囊（1））Ø类别：中类别：中8 8类类Ø结论：结论：不批准不批准Ø不批准理由不批准理由Ø含生药粉，改剂型后服用重量或体积比改剂型前增大等。

含生药粉，改剂型后服用重量或体积比改剂型前增大等Ø反思反思Ø生粉入药，改剂的不要生粉入药，改剂的不要Ø新法实施后，中药改剂型的难度不亚于开发新药新法实施后，中药改剂型的难度不亚于开发新药Ø若改剂，先说服自己若改剂，先说服自己三、中药退审案例三、中药退审案例XX分散片（分散片（2））Ø类别：中类别：中8 8类类Ø结论：结论：不批准不批准Ø不批准理由不批准理由Ø含生药，不宜制成分散片含生药，不宜制成分散片Ø反思反思Ø怀抱幻想的人总是一次又一次的重复着历史的错误怀抱幻想的人总是一次又一次的重复着历史的错误三、中药退审案例三、中药退审案例XX含片（含片（3））Ø类别：中类别：中8 8类类Ø结论：不批准结论：不批准Ø不批准理由不批准理由Ø口服片改口含片口服片改口含片Ø改变给药途径，需进行临床改变给药途径，需进行临床Ø反思反思Ø口含片药物是通过舌下和口腔颊面粘膜吸收的口含片药物是通过舌下和口腔颊面粘膜吸收的Ø药理临床研究不能免药理临床研究不能免三、中药退审案例三、中药退审案例产复欣片（产复欣片（4））Ø类别：中类别：中8 8类类Ø结论：结论：不批准不批准Ø不批准理由不批准理由Ø立题立题Ø孕妇适宜服用颗粒剂孕妇适宜服用颗粒剂Ø不适宜服用大量片剂（不适宜服用大量片剂（6 6片）片）。

Ø反思反思Ø开发特殊人群用药时，需关注患者的顺应性开发特殊人群用药时，需关注患者的顺应性Ø换位思考，一次服用换位思考，一次服用6 6片会接受吗？片会接受吗？三、中药退审案例三、中药退审案例某药（某药（5））Ø类别：仿制药类别：仿制药Ø结论：结论：不批准不批准Ø不批准理由不批准理由Ø所含毒性成分按所含毒性成分按20052005年版药典检验超标年版药典检验超标Ø反思反思Ø尽管是上市多年的老药，但百姓的用药安全更重要尽管是上市多年的老药，但百姓的用药安全更重要Ø含毒性药材的药品，不建议仿制，除非有充分的理由含毒性药材的药品，不建议仿制，除非有充分的理由三、中药退审案例三、中药退审案例某药（某药（6））Ø类别：中类别：中8 8类类Ø结论：结论：不批准不批准Ø不批准理由不批准理由Ø处方含罂粟壳处方含罂粟壳Ø反思反思Ø情有可原情有可原Ø20052005年，国家局下发（国食药监安年，国家局下发（国食药监安〔〔20052005〕〕529529号），明确规号），明确规定不再受理含罂粟壳复方制剂的研制立项申请因此，各省、定不再受理含罂粟壳复方制剂的研制立项申请因此，各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）在受自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）在受理新药和已有国家标准药品注册申请时，应当加强对含罂粟壳理新药和已有国家标准药品注册申请时，应当加强对含罂粟壳药品的审查，对含有罂粟壳，但未提供相应研制立项批复文件药品的审查，对含有罂粟壳，但未提供相应研制立项批复文件的注册申请，的注册申请，一律不得受理一律不得受理。

对于部分已受理的未提供研制立对于部分已受理的未提供研制立项批复文件复印件的含罂粟壳中药注册申请，因不符合项批复文件复印件的含罂粟壳中药注册申请，因不符合《《药品药品注册管理办法注册管理办法》》规定，规定，国家局予以退审国家局予以退审三、中药退审案例三、中药退审案例某药（某药（7））Ø类别：仿制药类别：仿制药Ø结论：结论：不批准不批准Ø不批准理由不批准理由Ø没有明确的处方量没有明确的处方量Ø反思反思Ø在没有处方量的情况下，很难做到与被仿药一致，退在没有处方量的情况下，很难做到与被仿药一致，退审在意料之中审在意料之中Ø处方制法不明确的品种不在少数，国局如果不强制其处方制法不明确的品种不在少数，国局如果不强制其公开，则十年百年甚至一万年不能仿制或改剂，这种公开，则十年百年甚至一万年不能仿制或改剂，这种变相保护猛于虎变相保护猛于虎三、中药退审案例三、中药退审案例愈伤灵胶囊（愈伤灵胶囊（8））Ø类别：仿制药类别：仿制药Ø结论：结论：不批准不批准Ø不批准理由不批准理由Ø落新妇提取物提取物工艺不明确落新妇提取物提取物工艺不明确Ø反思反思Ø仿制处方中含有提取物的药物时，如果提取物工艺不明确，也仿制处方中含有提取物的药物时，如果提取物工艺不明确，也是一个大问题。

是一个大问题三、中药退审案例三、中药退审案例骨刺消痛片（骨刺消痛片（9））Ø类别：补充申请（增规）类别：补充申请（增规）Ø结论：结论：不批准不批准Ø不批准理由不批准理由Ø因为同品种保护（中药保护）被退审因为同品种保护（中药保护）被退审Ø反思反思Ø立项初期没上中保办网站看看？立项初期没上中保办网站看看？Ø0303年报的中保，年报的中保，0505年才提出的增规申请，晚乎哉，晚也年才提出的增规申请，晚乎哉，晚也三、中药退审案例三、中药退审案例仙灵骨葆丸（仙灵骨葆丸（10）） Ø类别：中类别：中8 8类类Ø结论：结论：不批准不批准Ø不批准理由不批准理由Ø原剂型品种属于列入国家秘密技术项目的中成药品种，本注册申请原剂型品种属于列入国家秘密技术项目的中成药品种，本注册申请人非原剂型品种秘密技术持有单位，根据国家有关规定，不予批准改人非原剂型品种秘密技术持有单位，根据国家有关规定，不予批准改剂型Ø反思反思Ø不知者不怪不知者不怪Ø对于列入国家秘密技术项目的中成药品种，国家是否应当公示，对于列入国家秘密技术项目的中成药品种，国家是否应当公示，以免下次再撞到了枪口上以免下次再撞到了枪口上三、中药退审案例三、中药退审案例泡腾颗粒（泡腾颗粒（11））Ø类别：中类别：中8 8类类Ø结论：结论：不批准不批准Ø不批准理由不批准理由Ø注册分类注册分类Ø泡腾颗粒不是独立的剂型，不属于改剂型泡腾颗粒不是独立的剂型，不属于改剂型Ø反思反思Ø仅仅是理解有误、分类出错，便退审，说什么好呢仅仅是理解有误、分类出错，便退审，说什么好呢Ø在这方面如再有疑问，请咨询省局国家局，可得到的答案往往在这方面如再有疑问，请咨询省局国家局，可得到的答案往往是含糊其辞是含糊其辞三、中药退审案例三、中药退审案例脉络宁软胶囊（脉络宁软胶囊（12））Ø类别：中类别：中8 8类类Ø结论：结论：不批准不批准Ø不批准理由不批准理由Ø标准来源标准来源————国家新药注册数据检索光盘有问题国家新药注册数据检索光盘有问题.(.(暂未发暂未发) )。

Ø处方无制成总量处方无制成总量Ø反思反思Ø网上流传的该数据光盘确实以国家局、药审中心的名义发布的，网上流传的该数据光盘确实以国家局、药审中心的名义发布的，至于有没有公开发行，不得而知至于有没有公开发行，不得而知Ø脉络宁颗粒能顺利获批，难道不存在处方量问题，该不是得到脉络宁颗粒能顺利获批，难道不存在处方量问题，该不是得到了金陵药业的许可吧了金陵药业的许可吧Ø再次建议国家局强制公开部分品种的处方量和制法中的工艺参再次建议国家局强制公开部分品种的处方量和制法中的工艺参数，不要相信那些所谓的技术秘密数，不要相信那些所谓的技术秘密Ø之所以不愿公开，首先是担心仿制，其次是逃避监管之所以不愿公开，首先是担心仿制，其次是逃避监管三、中药退审案例三、中药退审案例中药注射剂（中药注射剂（13））Ø类别：新药类别：新药Ø结论：结论：不批准不批准Ø不批准理由不批准理由Ø不符合注射剂技术要求不符合注射剂技术要求Ø反思反思Ø0606年以来，国家局几乎没有批准一个中药注射剂（天士力的益年以来，国家局几乎没有批准一个中药注射剂（天士力的益气复脉冻干粉除外）气复脉冻干粉除外）Ø应按照现行中药注射剂技术要求开发中药注射剂应按照现行中药注射剂技术要求开发中药注射剂Ø如果和已有的西药注射剂相比，在疗效上没有优势，不建议开如果和已有的西药注射剂相比，在疗效上没有优势，不建议开发发Ø开发中药注射剂者前仆后继，谁敢说没有巨大的利益驱动呢开发中药注射剂者前仆后继，谁敢说没有巨大的利益驱动呢四、申报注意事项四、申报注意事项——改剂改剂Ø有下列情形之一的，极可能不批准有下列情形之一的，极可能不批准Ø1 1、大小针互改、大小针互改Ø主药在水中稳定，可以耐受湿热灭菌，欲开发粉针剂主药在水中稳定，可以耐受湿热灭菌，欲开发粉针剂Ø主药在水中稳定，不能耐受湿热灭菌，欲开发成大容量注射剂主药在水中稳定，不能耐受湿热灭菌，欲开发成大容量注射剂Ø主药在水中不稳定，欲开发成小水针和输液主药在水中不稳定，欲开发成小水针和输液Ø降低无菌保证水平开发注射剂降低无菌保证水平开发注射剂Ø2 2、没有明显的临床应用优势、患者顺应性差、没有明显的临床应用优势、患者顺应性差Ø3 3、没有明确的处方量、制法不明确、没有明确的处方量、制法不明确Ø4 4、含毒性药材（、含毒性药材（2828味毒性药材）味毒性药材）Ø5 5、生粉入药，改成滴丸、软胶囊、分散片等剂型、生粉入药，改成滴丸、软胶囊、分散片等剂型Ø6 6、依据的标准来源不合法、依据的标准来源不合法Ø7 7、中药保护品种、中西复方制剂、国家保密配方等、中药保护品种、中西复方制剂、国家保密配方等Ø8 8、国家规定不准改剂型的、国家规定不准改剂型的Ø9 9、其他情形、其他情形四、申报注意事项四、申报注意事项——增规增规Ø有下列情形之一的，极可能不批准有下列情形之一的，极可能不批准Ø1 1、低于规格临床单次用量或高于最大剂量或浓度、低于规格临床单次用量或高于最大剂量或浓度Ø2 2、主药含量大于单次肌肉注射的给药剂量且小于单、主药含量大于单次肌肉注射的给药剂量且小于单次静脉滴注的给药剂量次静脉滴注的给药剂量Ø3 3、规格不在用药范围内或为非常规装量、体积，大、规格不在用药范围内或为非常规装量、体积，大容量注射剂采用容量注射剂采用50ml50ml、、100ml100ml、、250ml250ml、、500ml500ml以外的其以外的其他规格，小容量注射剂采用他规格，小容量注射剂采用1ml1ml、、2ml2ml、、5ml5ml、、10ml10ml、、20ml20ml以外的其他规格以外的其他规格Ø4 4、申报规格依据体重可派生出无数规格、申报规格依据体重可派生出无数规格Ø5 5、现有规格已满足临床需求、现有规格已满足临床需求Ø6 6、申报规格不是最低规格的整数倍、申报规格不是最低规格的整数倍Ø7 7、与已上市规格含量接近而无实际临床意义、与已上市规格含量接近而无实际临床意义Ø8 8．规格的设计不符合有关通知要求．规格的设计不符合有关通知要求Ø9 9、其他情形、其他情形四、申报注意事项四、申报注意事项——生物等效（一）生物等效（一）Ø有下列情形之一的，极可能不批准有下列情形之一的，极可能不批准Ø1 1、试验设计存在严重缺陷、试验设计存在严重缺陷Øa.a.受试者选择和受试者选择和/ /或受试者例数未满足试验结果的或受试者例数未满足试验结果的评价要求评价要求Øb.b.未采用随机分组，交叉设计。

未采用随机分组，交叉设计Øc. c. 没有足够的清洗期（一般应大于没有足够的清洗期（一般应大于7 7个消除半衰个消除半衰期）期）Ød.d.受试制剂的处方工艺、生产规模不能代表大生受试制剂的处方工艺、生产规模不能代表大生产产品的质量产产品的质量Øe.e.参比制剂的选择不符合要求参比制剂的选择不符合要求Øf.f.给药剂量的选择缺乏依据给药剂量的选择缺乏依据Øg.g.生物样本采集时间点不合理生物样本采集时间点不合理Øh.h.忽视内源性物质的考察忽视内源性物质的考察Øi. i. 其他情形其他情形四、申报注意事项四、申报注意事项——生物等效（二）生物等效（二）Ø有下列情形之一的，极可能不批准有下列情形之一的，极可能不批准Ø2 2、、分析方法存在严重问题分析方法存在严重问题Øa.a.分析方法的特异性不能够满足测定要求分析方法的特异性不能够满足测定要求Øb.b.分析方法的精密度和准确度不能满足指导原则的最分析方法的精密度和准确度不能满足指导原则的最低要求低要求Øc.c.性范围内浓度的测定结果不能达到试验要求的性范围内浓度的测定结果不能达到试验要求的精密度和准确度精密度和准确度Ød. d. 分析方法的定量下限不能满足测定分析方法的定量下限不能满足测定3 3～～5 5 个消除半个消除半衰期时样品中的药物浓度或检测出衰期时样品中的药物浓度或检测出CmaxCmax 的的1 1／／1010～～1 1／／20 20 时的药物浓度的要求时的药物浓度的要求Øe. e. 未对含药生物样品在室温、冰冻或冻融条件下以及未对含药生物样品在室温、冰冻或冻融条件下以及不同存放时间进行稳定性考察，不能确定生物样品的存不同存放时间进行稳定性考察，不能确定生物样品的存放条件和时间。

放条件和时间Øf.f.未考察高、中、低未考察高、中、低3 3 个浓度的提取回收率个浓度的提取回收率Øg. g. 其他情形其他情形四、申报注意事项四、申报注意事项——生物等效（三）生物等效（三）Ø有下列情形之一的，极可能不批准有下列情形之一的，极可能不批准Ø3 3、、 分析图谱存在严重问题（要求申报单位提供分析图谱存在严重问题（要求申报单位提供2020％受试者％受试者生物样本检测的图谱和相应分析批的标准曲线和质控图谱）生物样本检测的图谱和相应分析批的标准曲线和质控图谱）Øa.a.缺少应该提供的图谱：提供的图谱缺少相应分析批的缺少应该提供的图谱：提供的图谱缺少相应分析批的标准曲线和标准曲线和/ /或质控样本的图谱；有些品种提供的图谱不或质控样本的图谱；有些品种提供的图谱不是是2020％受试者两个周期试验的所有图谱，而是％受试者两个周期试验的所有图谱，而是4040％受试者％受试者一个周期的图谱一个周期的图谱Øb.b.所提供的图谱不规范，无法溯源：有相当数量的品种所提供的图谱不规范，无法溯源：有相当数量的品种提供的图谱缺少必要的信息，如图谱缺少明确标示（不清提供的图谱缺少必要的信息，如图谱缺少明确标示（不清楚所对应的样品）、进样时间、修改时间、报告日期、峰楚所对应的样品）、进样时间、修改时间、报告日期、峰面积的积分线、相应浓度等，导致试验结果的真实性无法面积的积分线、相应浓度等，导致试验结果的真实性无法评价、原始数据无法溯源等评价、原始数据无法溯源等Øc.c.所提供图谱的真实性存在问题：突出表现为图谱的后所提供图谱的真实性存在问题：突出表现为图谱的后期制作（以期制作（以officeoffice进行编辑）、一图多用、进样时间矛盾进行编辑）、一图多用、进样时间矛盾等。

等Ød. d. 其他情形其他情形四、申报注意事项四、申报注意事项——生物等效（四）生物等效（四）Ø有下列情形之一的，极可能不批准有下列情形之一的，极可能不批准Ø4 4、、 试验结果无法评价试验结果无法评价 Øa.a.提供的试验数据不完整提供的试验数据不完整Ø未完整提供每个受试者、每个时间点的血药浓度值未完整提供每个受试者、每个时间点的血药浓度值（受试制剂和参比制剂）（受试制剂和参比制剂）Ø未完整提供每一时间点的平均血药浓度、标准差未完整提供每一时间点的平均血药浓度、标准差Ø未完整提供每个受试者的血药浓度未完整提供每个受试者的血药浓度- -时间曲线、平均时间曲线、平均血药浓度血药浓度- -时间曲线和各时间点的血药浓度标准差时间曲线和各时间点的血药浓度标准差Ø未提供必要的药代动力学参数：未提供必要的药代动力学参数：CmaxCmax 、、TmaxTmax、、AUC0→tAUC0→t、、AUC0→∞AUC0→∞Ø数据处理方法存在问题数据处理方法存在问题Øb. b. 试验结果的评价试验结果的评价Ø仅有试验结论，未对试验制剂可否在临床上替代参比仅有试验结论，未对试验制剂可否在临床上替代参比制剂作出评价，不符合指导原则的相关要求。

制剂作出评价，不符合指导原则的相关要求Øc. c. 其他情形其他情形四、申报注意事项四、申报注意事项——生物等效（五）生物等效（五）Ø有下列情形之一的，虽可能批准，但应引起注意：有下列情形之一的，虽可能批准，但应引起注意：Ø5 5、、 规范性问题规范性问题 Øa.a.试验起止日期的合理解释试验起止日期的合理解释Øb.b.分析图谱应包括的信息分析图谱应包括的信息Øc.c.试验数据的表达试验数据的表达Ød.d.统计分析结果的表达统计分析结果的表达四、申报注意事项四、申报注意事项——常规常规Ø有下列情形之一的，极可能不批准：有下列情形之一的，极可能不批准：Ø研究资料存在真实性问题的研究资料存在真实性问题的Ø 临床研究方案不合理的临床研究方案不合理的Ø未能在规定时限补充资料的未能在规定时限补充资料的Ø原料药没有合法来源的，注射用辅料无合法标准的原料药没有合法来源的，注射用辅料无合法标准的Ø现场检查或省所、中检所出具不合格报告的现场检查或省所、中检所出具不合格报告的Ø药物疗效不确切、副作用大的药物疗效不确切、副作用大的Ø同品种处于各类保护期的同品种处于各类保护期的Ø立题依据很不充分的立题依据很不充分的Ø研究资料存在重大缺陷的研究资料存在重大缺陷的Ø先行的品种已经上市，未批准临床研究的先行的品种已经上市，未批准临床研究的Ø中药处方制法不明确的中药处方制法不明确的Ø其他情形其他情形Thank you！ 学习要求:•没有专家,只有学生!•不要以为自己什么都知道,实际是什么都知道一点,而什么都不深入,这样最害死人!•没有领会到实质精神!•没有将所有要求融会在一起!•缺乏系统性思考能力!需要加强!。