细胞培养基生产企业达标检查标准及实施细则.doc

1附件 1：细胞培养基生产企业达标检查标准及实施细则（征求意见稿）二 0一 0年十一月2编写说明一、 根据 2010年 9月 20日 《动物细胞培养基生产管理及质量控制学术研讨会纪要》，结合我国的实际情况制定本标准二、 本标准以 2010年新版《药品生产质量管理规范》为依据，结合生物制品对细胞培养基原材料的特殊要求制定三、 本标准所涉及的生产企业应包括国内细胞培养基生产企业/分装厂及进口细胞培养基在国内的分装企业四、 本标准共分质量管理、机构与人员、厂房与设施、设备、物料与产品、确认与验证、文件管理、生产管理、质量控制与质量保证、委托生产与委托检验、产品发运与召回、自检等十二个部分，共 158项，其中否决项目(△)16 项，重要项目（*）74 项，一般项目 68项五、 检查中发现不符合要求的项目统称为“缺陷项目”其中，重要项目（*）不符合要求者称为“严重缺陷”，一般项目不符合要求者称为“一般缺陷”，否决项目(△)不符合要求者称为“否决”六、 在检查过程中，企业隐瞒有关情况或提供虚假材料的，按否决处理检查组应调查取证并详细记录七、 企业在申请达标检查时还应提交以下资料1、 企业营业执照（正本）复印件；2、 企业组织机构代码证复印件；3、 企业通过权威认证机构进行质量认证的审计报告和认证证书（如 ISO9001证书）复印件；4、 企业组织机构图；5、 企业最近两年的产品清单（不足两年的企业提供所有生产的产品清单）。

八、 结果评定1、 未发现“否决”，且“严重缺陷”≤10%，且“一般缺陷” ≤20%，各类缺陷项目能够立即改正的，企业必须立即改正；不能立即改正的，企业必须提供缺陷整改报告及整改计划，方可通过达标认证2、 发现“否决”或“严重缺陷”＞10%或“一般缺陷” ＞20%的，不予通过达标认证3总条款 △ * 一般条款一、质量管理 11 1 5 8二、机构与人员 12 1 5 7三、厂房与设施 25 2 12 7四、设备 18 1 6 11五、物料与产品 19 2 9 7六、确认与验证 5 1 3 2七、文件管理 14 2 7 5八、生产管理 22 3 9 10九、质量控制与质量保证 18 2 9 8十、委托生产与委托检验 5 0 3 2十一、成品发运及投诉处理 6 1 3 1十二、自检 3 0 3 0小计 158 16 74 684一． 质量管理（11 项，△ 1 项, *5 项）条款 检 查 内 容 通过 否决 检查情况△1.1细 胞 培 养 基 生 产 企 业 及 分 装 厂 应 建 立 并 实 施 符 合 质 量 管 理 体 系 要 求 的 质 量 政 策 和 质 量 目 标 ， 质 量目 标 应 分 解 到 各 职 能 部 门 。

1.2 细 胞 培 养 基 生 产 企 业 及 分 装 厂 应 配 备 足 够 的 、 符 合 要 求 的 人 员 、 厂 房 、 设 施 和 设 备 ， 为 实 现 质 量目 标 提 供 必 要 的 条 件 1.3 细胞培养基生产企业及分装厂必须建立完整的质量保证系统，应以文件形式明确规定 *1.4 质量管理部门负责产品生产全过程的质量管理和检验，受企业负责人直接领导，并能独立履行其职责1.5 细胞培养基生产应明确生产工艺，关键生产工艺及其重大变更必须经过验证1.6 生产设备设施应有明确的操作规程，操作人员经过培训，能按操作规程正确操作1.7 生产全过程应有记录，重大偏差经过调查并有完整记录；*1.8 用于物料和成品的取样、检验及成品稳定性考察及环境监测应有相应的操作规程；1.9 检验方法应经过验证或确认1.10 原辅料、包装材料、中间体和成品按照相应的质量标准进行检验，并有记录1.11 关键原料和成品应有足够的留样，以备检查或检验二． 机构与人员（12 项，△ 1 项,*5 项）条款 检 查 内 容 通过 否决 检查情况2.1 企业必须经工商登记注册，具有独立法人资格2.2 企业应建立细胞培养基生产和质量管理机构，明确各级机构和人员的职责。

2.3 企业应以文件形式制定各部门职责及岗位职责，并建立生产与质量管理人员的个人档案△2.4 细胞培养基生产管理部门和质量管理部门负责人不得互相兼任2.5细胞培养基生产管理和质量管理部门的负责人应为专职人员，具有化学或生物化学、药学、生物工程等专业本科以上学历或中级专业技术职称或执业药师资格，并具有至少三年从事细胞培养基或其他生物制药生产和质量管理的实践经验及一年以上管理经验 5*2.6 企业应配备足够数量的与细胞培养基生产相适应的具有相应的专业知识、生产经验及工作能力，应能正确履行其职责的管理人员和技术人员 删除2.7 企业应建有对各级员工进行 GMP质量管理体系和专业技术、岗位操作知识、安全知识等方面的培训制度、培训计划和考核，并有培训档案2.8 从事细胞培养基生产操作的人员和质量检验人员应通过相应的专业知识培训和操作技能培训后上岗，具有基础理论知识和实际操作技能并有培训档案2.9 从事细胞培养基制造的全体人员（包括清洗、维修和辅助人员）均应定期根据其生产操作要求进行专业（卫生学、微生物学等）和安全防护培训2.10 应按 GMP要求对各级员工进行定期培训和考核,并有培训档案 与 2。

7 合并2.11 企业应对从事细胞培养基生产及质量管理相关工作的人员进行定期的健康检查，建立健康档案，有传染性疾病、皮肤表面有创口的人员不得参与生产操作三． 厂房与设施（25 项，△2 项,* 12 项）条款 检 查 内 容 通过 否决 检查情况3.1 企业的生产环境应整洁；厂区地面、路面及运输等不应对细胞培养基生产造成污染；生产、行政、生活和辅助区应严格分开，布局合理 3.2 厂房应按生产工艺流程及所要求的空气洁净度级别进行合理布局3.3 同一厂房内的生产操作、相邻厂房之间的生产操作不得相互交叉污染△ 3.4 细胞培养基裸露操作间空气洁净度应达到十万级 3.6 应按照企业的清洁消毒操作规程对洁净区进行清洁或消毒3.7 洁净区应根据生产要求提供足够的照明，厂房应有应急照明设施3.8 厂 房 的 设 计 和 安 装 设 施 应 能 有 效 防 止 昆 虫 或 其 它 动 物 进 入 3.9 生产区应有与生产规模相适应的面积和空间用以安置设备、物料，便于生产操作，避免差错和交叉污染3.10 洁净区的温度和相对湿度应与细胞培养基生产工艺要求相适应，除特殊区域外，温度控制应不得高于 30℃，相对湿度应控制在 65%以下。

3.11 生产区应配置空调净化系统，使生产区有效通风，并有温度控制、必要的湿度控制和空气净化过滤，应按规定清洗、维修、保养并作记录 3.12 进入洁净区的空气应根据生产工艺要求划分空气洁净度级别6△ 3.13 洁净区空气的微生物数和尘粒数应定期监测，监测结果应记录存档洁净区在静态条件下检测的尘埃粒子数、沉降菌数应符合规定 3.14 洁净区与非洁净区之间应设置缓冲设施，洁净区人流、物流走向应分开，走向合理 放在前面* 3.15 洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应不低于 10 Pa， 相同洁净度级别不同功能的操作间之间应保持适当的压差梯度，应有压差指示装置并有压差记录3.16 洁净区的内表面应平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落、耐受清洁和消毒 3.17 洁净区内各种管道、灯具、风口以及其他公用设施与墙壁或顶棚的连接部位应密封，并易于清洁3.18 墙壁与地面的交界处应成弧形或采取其他措施，以减少灰尘积聚和便于清洁3.19 与细胞培养基直接接触的干燥用压缩空气应经净化处理，如采用其他方式也应符合生产要求 3.20 有物料裸露操作的房间（如物料干燥、称量、混合、包装等房间）应保持相对正压，避免其它区域对操作间空气造成污染。

3.21 仓 储 区 应 有 足 够 的 空 间 ， 以 有 序 存 放 待 验 、 合 格 、 不 合 格 、 退 货 或召回的原辅料、包装材料、中间体和成品等各类物料和产品，各区域应有不同颜色的标识加以区分3.22 仓储区的设计和建造应确保清洁、干燥， 并有通风和照明设施 仓储区应能满足物料或产品的储存条件 （如温湿度、避光）和安全的要求，并进行检查和监控 3.23 指定的取样区域的空气洁净级别应与生产要求一致，并有防止污染和交叉污染的措施 3.24 企业应设置专门的留样区域并与生产区分开 3.25 细胞培养基微生物限度试验和细胞生长试验应分开进行四． 设备（18 项，△1 项，*6 项）条款 检 查 内 容 通过 否决 检查情况4.1 设备的选型、安装、改造和维护必须符合预定用途，应尽可能降低发生污染、交叉污染、混淆和差错，便于操作、清洗、维护4.2 应建立并保存设备采购、安装确认、使用、清洗、维护和维修的操作规程，并保存相应的操作记录△4.3 企业应具有细胞培养基最终混合设备，其混合能力应与生产的最大批量相适应74.4 与细胞培养基直接接触的生产设备表面应光洁、平整、无死角、易清洗、耐腐蚀，不得与细胞培养基发生化学反应或吸附、或向培养基中释放物质而影响产品质量并造成危害。

4.5 细胞培养基的生产和检验应配备具有适当量程和精度的计量衡器、量具、仪器和仪表并经过检定或校验4.6 应制定设备的维护保养计划和操作规程，设备的维护、保养、维修应有相应的记录，维护和维修不得影响产品质量，并有专人管理4.7 经改造或维修的设备应进行确认，符合要求后方可用于生产或检验4.8 主要生产设备和检验仪器都应有明确的操作规程，应在确认的参数范围内使用4.9 设备应按规定的清洗操作规程进行清洗，清洗后的设备应在清洁条件下存放并有状态标识4.10 用于细胞培养基生产或检验的设备应有使用记录，记录内容包括使用日期、时间、所生产或检验的产品名称、批号以及清洁、维护和维修情况4.11 生产和检验设备应有明显的状态标识，标明设备所处的状态4.12 主要固定管道应标明内容物名称和流向4.13 应按照操作规程和计量检定校验计划定期对生产和检验用衡器、量具、仪器、仪表进行检定和校准，并保存相关记录应特别注意校准的量程范围涵盖实际生产和检验的使用范围4.14应使用标准计量器具进行校准，所用标准计量器具有可以追溯到国家计量检定部门标准器具的计量合格证明校准记录应标明所用标准计量器具的名称、编号、校准有效期和计量合格证明编号，确保记录的可追溯性。

4.15 计量器具、量具、仪表、仪器应有明显的校验合格标识，标明其校验有效期，超出校验合格标准的设备及仪器不得使用4.16 工艺用水系统的安装调试和维护应能确保工艺用水符合《中华人民共和国药典》（2010 版）纯化水质量标准要求，系统运行不得超出其设计能力4.17 工艺用水储罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀；储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器；管道的设计和安装应避免死角、盲管4.18 应按照书面规程消毒工艺用水管道，其制备和分配应能防止微生物的滋生，并有相关记录五． 物料与产品（19 项，△2 项， *9 项）条款 检 查 内 容 通过 否决 检查情况8△5.1企业应确保用于生产无动物成分细胞培养基的所有物料成分明确，含有动物来源成分的物料（如水解乳蛋白、牛血清白蛋白、转铁蛋白及其他动物蛋白等）不得在无动物成分细胞培养基生产中使用5.2 应有所有物料和成品的接收、请验、取样、发放领用及发运操作规程，并有记录5.3 物 料 应 从 合 格 供 应 商 采 购 ， 应 对 物 料 供应商进行质量审计或评估5.4 变 更 物 料 供 应 商 应 对 新 的 供 应 商 进 行 质 量 审 计 或 评 估 ， 主要物料的变更还需要对成品进行全项指标检验。

5.5 到 货 物 料 和 成 品 在 接 收 或 生 产 后 应。