肺栓塞诊疗治疗和预防.doc

第十二节 肺栓塞的治疗 肺栓塞的病死率为20%～30%，占全部疾病死因的第3位而绝大多数的肺栓塞是可以治疗的，肺栓塞患者如能得到及时诊断、正确治疗，病死率可以下降至8%以下需要指出的是急性PE的死亡80%发生于发病后2小时内，因此治疗抢救必须争分夺秒肺栓塞的治疗方法包括溶栓、抗凝、介入和手术治疗等一、一般处理与呼吸循环支持表11 一般处理与呼吸循环支持一般处理呼吸循环支持绝对卧床2周-防止血栓脱落保持大便通畅-避免用力低氧血症可经鼻导管或面罩吸氧，呼吸衰竭可机械通气，但尽量避免气管切开以免溶栓或抗凝中出血安慰和/或使用镇静剂-减轻和消除焦虑与惊恐止痛剂-减轻和消除胸痛抗生素-控制血栓静脉炎和预防肺部感染右心功能不全、心排出量下降，但血压正常可用多巴酚丁胺或多巴胺；血压下降可加大剂量或加用血管加压药物；＜500ml的液体负荷似乎有益，更多的液体量可能会加重右心负荷纠正引起低血压的心律失常二、溶栓治疗（一）常用的溶栓药物的分类、特点和副作用下面主要介绍链激酶（striprokinase，SK）、尿激酶（urokinase，UK）、重组组织型纤溶酶原激活剂（recombinant tissue-type plasminagen activator，rt-PA）。

1．溶栓药物的分类（1）按激活纤溶酶原的方式分为直接作用和间接作用UK、rt-PA等能直接激活纤溶酶原转为纤溶酶；而SK必须先和纤溶酶原形成复合物在间接激活纤溶酶原转变为纤溶酶2）按激活纤溶酶原的特异性分为纤维蛋白特异性和非纤维的那白特异性rt-PA对血液循环中的纤溶酶无明显影响，相对特异性的选择血栓部位的纤溶酶原；而UK、SK对血液循环和血栓部位的纤溶酶原均可激活，因此一方面体循环呈现纤溶状态，另一方面由于纤溶酶在循环中容易与α2-抗纤溶酶结合而消耗，常常需要较大剂量或在血栓近端注入才能有利于药物在血栓部位发挥作用，达到溶栓的目的2．常用的溶栓药物的特点 UK的疗效与SK相似，无抗原性，短期内可重复应用，价格便宜；rt-PA半衰期仅4分钟溶栓迅速，效果佳但价格较贵；SK有抗原性肯能够引起过敏反应，因为产生抗体所以至少半年内不能在应用，有致低血压的副作用，可能与缓激肽的释放有关3．溶栓药物的副作用 最常见的是出血，汇总资料显示大出血在三种溶栓药rt-PA、UK、SK的发生率分别是13.7%、10.2%和8.8%，但绝大多数为静脉穿刺或切开部位的出血；总的颅内出血为1.2%，其中50%死亡，在UK和rt-PA组分别是1.3%和1.6%。

其它的副作用如过敏反应、低血压、恶心、呕吐、头痛等在应用SK的患者一般注射地塞米松预防过敏反应的发生二）肺栓塞的溶栓治疗静脉溶栓序贯抗凝治疗与单纯抗凝治疗相比能更迅速的溶解血栓、更快地改善血流动力学，从而减少肺动脉高压的发生和降低病死率1．溶栓治疗 主要针对2周以内的新鲜血栓栓塞由于不同器官的血液供应以及对缺血缺氧的耐受能力不同，其溶栓治疗的时间窗也不同，脑卒中要求在发病3小时内，急性心肌梗死一般要求在6小时内，最迟不超过12小时，这两者溶栓的目的不仅使溶解血栓，更重要的是挽救濒临坏死的脑组织和心肌组织而急性肺栓塞的溶栓治疗与他们有所不同，因为肺脏至少手双重血流（肺循环和支气管循环）供应，还可直接通过肺泡供氧，因此，栓塞后肺梗死并不多见，尸检中仅占10%，也就是说，急性肺栓塞发生后，肺组织较少出现坏死，溶栓的主要目的在于溶解血栓，开通血管研究表明，发病两周以内溶栓均有效，所以急性非栓塞的溶栓时间窗为发病两周内，但溶栓时间越早，疗效越佳部分研究提示，对两周以上的溶栓也有一定疗效2．溶栓治疗的绝对禁忌证 有活动性出血、自发性出血、2月内颅内出血、颅及脊柱术后；相对禁忌证有10天内大手术、分娩、器官活检或不能压迫的血管穿刺史、2个月内缺血性中风、10天内胃肠道出血、15天内严重外伤、控制不好的重度高血压、近期心肺复苏、血小板＜100×109/L、妊娠、细菌性心内膜炎和糖尿病出血性视网膜病变等。

应该指出的是对有相对禁忌证的患者要考虑何种疾病是危及患者生命的主要因素以及溶栓以后对患者的这些相对禁忌证会产生多大的影响，而且必须把握好溶栓的剂量和时机，这方面的工作仍需要大量的实践来完善3．溶栓治疗的适应证 欧洲心脏病协会制定的“急性肺动脉栓塞的诊断及治疗指南”指出如果没有绝对禁忌证，所有大块PE的患者均应该进行溶栓治疗，溶栓治疗可提高大块PE患者的存活率，尤其是合并休克和/或低血压者；对于血压和组织灌注正常而有右室功能不全的次大块肺栓塞患者，如果没有禁忌证可以进行溶栓；如果既不是大块栓塞也不是次大块肺栓塞、又没有原有的心脏疾病引起的血流动力学异常的患者不宜进行溶栓治疗简单归纳溶栓治疗的适应证可分为以下几条：（1）栓塞面积超过2个肺叶血管者；（2）合并休克或低血压（收缩压＜90mmHg或血压下降≥40mmHg且持续15分钟以上）者；（3）合并右心功能不全者4．溶栓治疗的方案 美国药品和食品管理局（FDA）分别于1977年、1978年和1990年批准的肺栓塞治疗方案依次为SK负荷量250 000U/30min静脉滴注，继以100 000U/h，持续24h；UK负荷量4 400U/kg.10min静脉滴注，继以4 400U/kg.h，持续12～24h；rt-PA100mg/2h静脉滴注。

在临床实践中，人们不断探索，对溶栓药物的种类、剂量、给药时间、给药途径以及溶栓的并发症的发生率、溶栓的近期和远期效果、治疗的安全性等进行了大量的研究，于2000年第六次美国胸科医师学会抗血栓形成疗法共识会上对以上方案稍微做了一些改动：SK负荷量250 000U/30min静脉滴注，继以100 000U/h，持续24h；UK负荷量4 400U/kg.10min静脉滴注，继以2 200U/kg.h，持续12h；rt-PA100mg/2h静脉滴注；另外强调了所有溶栓药物均经静脉途径给予此外还有一些其他种类药物的用法如r-SK1 500 000U/2h静脉滴注和APSAC（茴香酰纤溶酶原激活剂复合物）300 000U静脉注射等1997年～1999年由程显声教授主持的国内28家医院参加的“急性肺栓塞尿激酶溶栓（栓复欣抗凝）治疗多中心临床试验“中溶栓方案是UK20 000U/kg溶于生理盐水100ml中，2h静脉滴注结果显示：31例进入单纯尿激酶组，有效率为77.4%此后国内肺栓塞治疗方案的制定逐渐受到重视，但仍需要进一步规范化，目前较为公认的急性肺栓塞的溶栓方案是：UK20 000U/kg加入250ml液体中两小时静脉滴注；rt-PA10mg加入10ml液体中10分钟内静脉滴注，然后rt-PA40～90mg加入90ml液体中110分钟内静脉滴注。

三）下肢深静脉血栓的溶栓治疗目前尚未形成比较一致的治疗方案1．发病72小时以内的患者宜进行溶栓治疗，一般使用尿激酶或rt-PA1）尿激酶25万～50万U/d静脉滴注，7～10天为一个疗程同时使用低分子肝素皮下注射抗凝，每12小时一次，疗程10～14天2）rt-PA总量50mg，10mg在10min静脉推注，40mg在2小时内静脉推注使用rt-PA前必须静注普通肝素5000IU，rt-PA静脉滴注完成后立即静点普通肝素800～1000IU/h，测定ATPP在基础值的1.5～2.5倍，2～3天后改用低分子肝素3）使用rt-PA溶栓时，也有学者合并使用阿司匹林，在使用rt-PA前口服阿司匹林300mg/d，7天后改为50mg/d2．发病72小时以上者或有溶栓禁忌证者，宜用抗凝治疗低分子肝素钠或低分子肝素钙，按各生产厂家的推荐剂量使用需要监测血小板计数和肝功能3．溶栓和抗凝治疗后，使用抗血小板聚集药物和改善微循环药物等1）抗血小板药物如阿司匹林50mg/d，抵克立得250mg，每日两次2）改善微循环药物如胰激肽酶120U，每日三次3）使用低分子右旋糖酐500ml/d三、抗凝治疗表12 抗凝药物的分类间接凝血酶抑制剂（抗凝血酶Ⅲ依赖性）：肝素、低分子肝素维生素K依赖性抗凝剂：双香豆素凝血酶抑制剂：重组水蛭素（hirudin）及其衍生物等凝血酶生成抑制剂：因子Ⅹa抑制剂等重组内源抗凝剂：活化的蛋白C、抗凝血酶Ⅲ等凝血酶受体拮抗剂：凝血酶受体拮抗剂去纤维蛋白原制剂：去纤酶（一）前两种临床较为常用，下面主要介绍它们的作用机制，副作用及应用特点。

1．肝素与低分子肝素 肝素的抗凝作用在于和抗凝血酶Ⅲ特异地结合，是抗凝血酶Ⅲ的构型发生改变，暴露出活性中心，灭活血浆中的凝血因子Ⅱa（凝血酶）、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa等丝氨酸蛋白酶类，故肝素同时抑制凝血酶的产生和活性肝素类抗凝剂的抗Ⅹa：抗Ⅱa的活性比例与多糖链的长短或分子量的大小有关，也就是抑制凝血酶产生和凝血酶活性的比例不同肝素对因子Ⅱa的灭活有赖于肝素-抗凝血酶Ⅲ-因子Ⅱa三联复合物的形成，此时肝素同时结合于抗凝血和因子Ⅱa，肝素起模板作用，但起模板作用的肝素多糖单位必须达到18个因子Ⅹa的灭活无需与肝素结合，少于18个糖单位的肝素仍可使因子Ⅹa灭活普通肝素可抑制血小板聚集，引起血小板减少和继发出血；普通肝素口服不吸收，静脉使用时必须监测而低分子肝素的糖单位数目少于18个，不能灭活因子Ⅱa，但可灭活Ⅹa，抗因子Ⅹa；抗-Ⅱa活性比例增大低分子肝素对血小板影响小，出血、血小板减少等副作用少见，皮下注射，无需监测，相对安全、简便表13 肝素和低分子肝素的比较肝素低分子肝素平均分子量12000～150004000～6500平均糖单位数（个）40～5013～22灭活血小板表面的因子Ⅹa弱强抗-Ⅹa：抗-Ⅱa1:12:1至4:1血浆半衰期30～150min剂量依赖性110～180min非剂量依赖性，主要经肾脏清除，肾功能不全时生物半衰期延长肝素辅助因子Ⅱ强弱组织因子途径抑制物强弱剂量依赖性清除是否与内皮细胞结合是否（弱）低剂量下的生物利用度差好血小板第4因子抑制是否抑制血小板功能++++++出血合并症较多少增加血管通透性是否骨质疏松++++肝素诱发的血小板减少症++++注射方式静脉（口服不吸收）皮下抗凝监测需要不需要2．华法林 双香豆素类是唯一一类在临床广泛应用的口服抗凝血药物，含有4-羟基香豆素的基本结构，最常应用的是华法林、可嘧啶。

华法林的作用机制：华法林（Coumadin）通过抑制肝脏环氧化还原酶，使无活性的氧化型维生素K不能还原为有活性的还原型维生素K，干扰维生素K依赖性凝血酶因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的羧化，是这些凝血因子停留在无活性的前提阶段而达到抗凝的目的华法林的作用在于阻止已形成的血栓进一步扩展和防止新血栓形成，防止血栓栓塞的发生，但对已形成的血栓无直接作用华法林口服生物利用度好，抗凝作用一般发生在给药后的24小时以内，单抗凝作用的峰值可能延长至72～96小时，应用INR对华法林的用量进行监测时，一般用药后第三天测定INR，因为这时的INR=PTR”ISI”）取代PT，其中ISI为国际敏感指数，代表凝血活酶的促凝活性，PTR为患者PT/正常参比血浆PT同一份标本，在不同的实验室，使用不同试剂测得的INR是一样的既往监测使用的凝血酶原时间（PT）由于其测定使用的凝血活酶的来源和促凝活性各不相同，不同批次的凝血活酶测。