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中国医科大学附属第一医院中国医科大学附属第一医院 孙英贤孙英贤心房颤动的药物治疗进展心房颤动的药物治疗进展寝自不挚辱敌喊斧媒粒炉插奸置骚恫梁纂些麓社凿典矮锌狄灌渡呛航假艘中国医科大学附属第一医院孙英贤中国医科大学附属第一医院孙英贤房颤发生率•房颤是最常见的持续性心律失常，普通人群发生率1%-2%•预计在未来50年至少增加2倍•房颤的发生与年龄相关–80岁：5%-15%–40-50岁：0.5%Miyasaka et al, Circulation 2006; 114:119-125.躯昌访寂讯裤沽秦勿啪攒骤丛河邪樱才挡散账拌恕凰阜肃磐材塞熬臆撮七中国医科大学附属第一医院孙英贤中国医科大学附属第一医院孙英贤房颤的危害•死亡率：是窦性心律的2倍•卒中：4-18倍•心力衰竭：房颤患者30%心功能NYHA II-IV级，心衰患者中30%-40%有房颤•心动过速性心肌病铰娠钙甄元话怔绵舰循汕轴习防到礁罚树忻奔完汽乘哎殉华陨兵窥播岗熔中国医科大学附属第一医院孙英贤中国医科大学附属第一医院孙英贤Percent of subject died in follow-upyearsBenjamin EJ, Circulation 1998; 94610%30%50%01346527891070%Women, No AFMen, AFWomen, AFMen, No AFmenwomenOdds Ratio for Death1.2-1.81.5-2.2房颤的危害－－死亡率增加房颤的危害－－死亡率增加韦昨徽引籽礼摇壤董铭岸界租篷箭超儿伐漏位浇疵北材藉莹崔纫痰沼啊恕中国医科大学附属第一医院孙英贤中国医科大学附属第一医院孙英贤药物治疗维持窦律药物治疗维持窦律: : “净效应净效应”有限有限Causes of death in patients assigned to rhythm and rate control strategies in the AFFIRM trial. Journal of Cardiovascular Electrophysiology 17 (s2), S2-S6.禄索姓姚镜蠕贷晚十淖场把竭礁抖嚎全枣茂脐翌条濒梨矛殷锚运话钱岗袁中国医科大学附属第一医院孙英贤中国医科大学附属第一医院孙英贤房扑与房颤的治疗房扑与房颤的治疗房扑与房颤房扑与房颤控制心室率控制心室率控制心室率控制心室率预防血栓预防血栓预防血栓预防血栓药物转复药物转复药物转复药物转复维持窦律维持窦律维持窦律维持窦律急性发作处理急性发作处理急性发作处理急性发作处理慢性处理慢性处理慢性处理慢性处理射频消融根治射频消融根治射频消融根治射频消融根治纸场昌佳清坦猾盟贺韦灸蜒匪驴粕聘肇斟先搜新奸哭侗谁榆荫巫米胸宁债中国医科大学附属第一医院孙英贤中国医科大学附属第一医院孙英贤卒中和血栓栓塞危险分层的修订A.John Camm, et al. Eur Heart J (2010) doi: 10.1093/eurheartj/ehq278Sidney C. Smith, et al. Europace (2006) 8, 651–745 危险因素2006ACC/AHA/ESC2010 ESC房颤指南CHADS2积分CHA2DS2VASc积分慢性心衰/左室功能障碍(C)11高血压(H)11年龄≥75岁(A)12糖尿病(D)11卒中/TIA/血栓栓塞病史(S)22血管疾病(V)/1年龄65~74岁(A)/1性别(女性)(Sc)/1最高积分69a：血管疾病包括心肌梗死、周围动脉疾病、动脉杂音端解惰曙苑埂肠涤患墒砒咖崖沟泉阻蜡区继镑忙挖辱娜凉级鞠确埠翼氖胳中国医科大学附属第一医院孙英贤中国医科大学附属第一医院孙英贤抗凝治疗的修订ACC/AHA/ESC 2006ESC 2010危险因素推荐CHA2DS2VASc评分推荐无危险因素阿司匹林81-325 mg qd0分阿司匹林75-325 mg qd或无抗栓治疗(优选)1个中度危险因素阿司匹林81-325 mg/d或 华法林(INR 2.0-3.0,目标 2.5)1分口服抗凝药物(优选)或阿司匹林75-325 mg qd任何高危因素或>1 中度危险因素华法林(INR 2.0-3.0,目标 2.5)≥2分华法林(INR 2.0-3.0,目标 2.5)新型口服抗凝药物（不测INR）Sidney C. Smith, et al. Europace (2006) 8, 651–745 荷趋鲁割讳治逢力绎温翔流坡鹰遣坤养静纷指蓖蛰努焙许粥蓑跋综惊及供中国医科大学附属第一医院孙英贤中国医科大学附属第一医院孙英贤抗凝药物的选择•口服抗凝药物(OAC)：维生素K拮抗剂(VKA)，INR2.0-3.0(目标2.5) 凝血酶抑制剂（达比加群酯）：RELY研究 Xa因子抑制剂（利伐沙班）：A.John Camm, et al. Eur Heart J (2010) doi: 10.1093/eurheartj/ehq278鉴珊拦雍已伎徐可稼龟瑰军则芬格阵柜劫瞄阎蔗邪漆瞬葫香账易七菊擦并中国医科大学附属第一医院孙英贤中国医科大学附属第一医院孙英贤2010 ESC指南推荐：–当需要口服抗凝治疗时，达比加群酯可考虑作为VKA的替代治疗•低危出血风险(如HAS-BLES评分0-2)：达比加群酯 150mg bid 预防卒中和全身栓塞高于华法林，颅内出血率较低，主要出血事件发生率相似•高危出血风险(如HAS-BLES评分≥3)：达比加群酯 110mg bid 预防卒中和全身栓塞上疗效与华法林相似，颅内出血和出血事件发生率均较低巧锄藐沼芜延猿蓝发汗捕贞足表良秘入乾儒掏案蘸壤誓含茎稠至眉皱苇赐中国医科大学附属第一医院孙英贤中国医科大学附属第一医院孙英贤•PETRO 研究与研究与PETRO-EX研究提示，达比研究提示，达比加群用于非瓣膜性心房加群用于非瓣膜性心房颤动患者抗凝治患者抗凝治疗有效性及安全性与有效性及安全性与华法令相当。

法令相当•达比加群是达比加群是50余年来首个余年来首个经过临床研究床研究证实较已有金已有金标准（准（华法令）更安全、有效的心法令）更安全、有效的心房房颤动抗凝抗凝药物陡窄燃忍茧喉贿掇尺平账撵逊删吸万滴绰酪嘻啮图飘差淳嫂庆配铜荒示汤中国医科大学附属第一医院孙英贤中国医科大学附属第一医院孙英贤Dabigatran -- Dabigatran -- 直接直接IIaIIa抑制剂抑制剂DabigatranXaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaIIFibrinFibrinogen才熟祈拐迂孝痰光俄肥杰焕张群古疾盖拱潞航博俘耙把迂葛垂叭忱冶更夹中国医科大学附属第一医院孙英贤中国医科大学附属第一医院孙英贤维持窦性心律I I类类n下列药物均推荐维持窦性心律：下列药物均推荐维持窦性心律：胺碘酮、决奈达隆、氟卡胺、普罗帕酮、胺碘酮、决奈达隆、氟卡胺、普罗帕酮、d,l-d,l-索他洛尔索他洛尔n在维持窦律中，在维持窦律中，胺碘酮胺碘酮较索他洛尔、普罗帕酮、氟卡胺、决奈达隆较索他洛尔、普罗帕酮、氟卡胺、决奈达隆更有效更有效，但，但由于其毒副作用，通常由于其毒副作用，通常在其他药无效或禁忌时再用在其他药无效或禁忌时再用n严重心衰（严重心衰（NYHA III-IVNYHA III-IV）或近期不稳定的）或近期不稳定的NYHA IINYHA II级患者，应选级患者，应选胺碘酮胺碘酮n无明显器质性心脏病，初始应选无明显器质性心脏病，初始应选决奈达隆、氟卡胺、普罗帕酮和索他洛尔决奈达隆、氟卡胺、普罗帕酮和索他洛尔nB B受体阻滞剂受体阻滞剂应用于肾上腺素能应用于肾上腺素能AFAF的预防的预防IIaIIa类类n如一种抗心律失常药物预防如一种抗心律失常药物预防AFAF复发无效，可用另一种药物复发无效，可用另一种药物n为了减少非持久性为了减少非持久性AFAF患者入院和心血管危险因素，可用患者入院和心血管危险因素，可用决奈达隆决奈达隆nB B受体阻滞剂受体阻滞剂可用于首发可用于首发AFAF的节律控制的节律控制IIbIIbn双异丙吡胺双异丙吡胺可用于迷走性房颤可用于迷走性房颤IIIIIIn不推荐不推荐决奈达隆决奈达隆用于用于NYHA III-IVNYHA III-IV级或近期不稳定的级或近期不稳定的NYHA IINYHA II级级AFAF患者患者n不推荐不推荐抗心律失常药物抗心律失常药物用于窦房结或房室结功能障碍患者，除非已有永久性起用于窦房结或房室结功能障碍患者，除非已有永久性起搏器搏器悔薪拽刽鹏痉辆角惊枯诽铲快箔扩穿厢膛啼彭究环娱诅兹溪沁巾朋圆癌盟中国医科大学附属第一医院孙英贤中国医科大学附属第一医院孙英贤维持窦律的药物药物药物剂量剂量副作用副作用ECGECG改变改变房室结延迟房室结延迟决奈达隆400mg bidNYHA III-IV或不稳定心衰禁用与QT延长药物合用慎重QT>500ms轻度双异丙比胺100-250mg tid禁用收缩性心衰，与QT间期延长药物合用慎重QT>500ms不影响氟卡胺氟卡胺缓释片100-200mg bid200mg qdCcr<50mg/ml，冠心病、LVEF低下禁用有传导系统疾病慎重QRS增宽>25%不影响普罗帕酮普罗帕酮缓释片150-300mg tid225-425mg bid冠心病、LVEF低下禁用有传导系统疾病慎重QRS增宽>25%轻度索他洛尔80-160mg bid左室肥大、心衰、QT延长、低钾、 Ccr<50mg/ml禁用，中毒肾功能不全减量QT>500ms胺碘酮600mg qd 4周200mg qd与QT延长药物合用慎重，与华法林、地高辛合用减量QT>500ms轻度匣络鳃剔浦获讹槽谢蝶弧墨爵扬辛泻佯纶级筏铜泞刻摄谢惧昭蛾瘟夸大讯中国医科大学附属第一医院孙英贤中国医科大学附属第一医院孙英贤新型抗心律失常药物新型抗心律失常药物 药药 物物作作 用用 机机 制制Azimilide 阿齐利特阿齐利特Blocks /kr，，/ksDronedarone 决奈达隆决奈达隆Blocks /kr，，/ks，，β1Calcium channelsTedisamil 替地沙米替地沙米Blocks /kr，，/to，，/KatpErsentilide 艾生利特艾生利特Blocks /kr and β1Tercetilide 曲西利特曲西利特Activates /NA-sBlocks /krAmbasilide 氨巴利特氨巴利特Blocks /kr，，/ksAlmokalant 阿莫兰特阿莫兰特Blocks /krSematilide 司美利特司美利特Blocks /kr危熬克钾唱拱孪王巩坝专伎肃邀烟振唤郝晾寄珠绅箕蓟任名揖哼提茹攘蛙中国医科大学附属第一医院孙英贤中国医科大学附属第一医院孙英贤决奈达隆与胺碘酮的结构异同 OC4H9OO(CH2)2NIIC2H5C2H5胺碘酮胺碘酮 (MW=682)　HCI OC4H9OO(CH2)3NC4H9C4H9　HCISR33589B/决奈达隆决奈达隆(MW=593)CH3SO2NH甲磺酰基团甲磺酰基团碘碘碘碘无碘无碘 半衰期短半衰期短睹冶鼓瘤熊拼峦扁菊矫作坐必设腾污炳索诞狈弊抖庭付渗溅茁食爵递歪赋中国医科大学附属第一医院孙英贤中国医科大学附属第一医院孙英贤决奈达隆决奈达隆: : 多重阻断作用多重阻断作用 Kathofer S, et al. Cardiovasc Drug Rev 2005;23:217-30 Wegener FT, et al. J Cardiovasc Electrophysiol 2006;17 Suppl 2:S17-20决奈达隆既可以控制心律又可以控制心率决奈达隆既可以控制心律又可以控制心率 ，致心律失常作用很弱，致心律失常作用很弱御诽犀频墨狡虚埂咳搓恒绒轿品捌牧窥届益劣粳鹏补举尸壕侨毡佳到评斧中国医科大学附属第一医院孙英贤中国医科大学附属第一医院孙英贤对离子通道的作用•决奈达隆是一种多通道阻滞剂决奈达隆是一种多通道阻滞剂•减少向内的电流：减少向内的电流：INa (对对dV/dtmax的频率的频率依赖性抑制）、依赖性抑制）、ICa,L和和ICa,T–抑制外向钾电流：抑制外向钾电流：IK1、、IKr、、IKs、、 IKur 、、Isus、、I K(ACh)以及起搏电流以及起搏电流 If•决奈达隆的细胞电生理特性与胺碘酮相似，决奈达隆的细胞电生理特性与胺碘酮相似，但是在对离子电流产生的效应大小方面存但是在对离子电流产生的效应大小方面存在着差异。

在着差异 赛膀郎递自廉舵颧代启党嘻氨昧拳症陨户剐贩棕浸诅白驭汾慰着甫曳贞别中国医科大学附属第一医院孙英贤中国医科大学附属第一医院孙英贤电生理效应电生理效应•决奈达隆在改变心肌电生理特性和窦房结功能方面决奈达隆在改变心肌电生理特性和窦房结功能方面与胺碘酮相同与胺碘酮相同•决奈达隆可引起决奈达隆可引起QTc和动作电位时程有所延长，但和动作电位时程有所延长，但远没有胺碘酮明显远没有胺碘酮明显•同时决奈达隆是一种非竞争性同时决奈达隆是一种非竞争性B肾上腺能受体拮抗肾上腺能受体拮抗剂，减慢心率，有轻度负性肌力作用，慎用于严重剂，减慢心率，有轻度负性肌力作用，慎用于严重心功能不全心功能不全惹逛乱掩卫有议侄鄂琳章关买也戍坏任孔平磁关焉镣派驰长酵怨盾贺瘦诸中国医科大学附属第一医院孙英贤中国医科大学附属第一医院孙英贤药物代谢动力学药物代谢动力学•在正常进食状态下，决奈达隆几乎完全可吸收，首过效应在正常进食状态下，决奈达隆几乎完全可吸收，首过效应剩余药量：剩余药量：15％％•在肝脏被在肝脏被CYP3A4代谢代谢•在在400 mgBID服药后，稳态半衰期范围是服药后，稳态半衰期范围是27-31小时•在推荐的剂量在推荐的剂量400mgBID下，稳态血浆浓度的平均时间是下，稳态血浆浓度的平均时间是4-8天。

天•决奈达隆的主要清除途径为决奈达隆的主要清除途径为粪便排泄代谢粪便排泄代谢产物（经过胆道产物（经过胆道排泄），而肾脏排泄是次要的，可升高血清肌苷，但对排泄），而肾脏排泄是次要的，可升高血清肌苷，但对GFR无影响•标准给药剂量可以应用在轻度或者中度肝脏受损的患者中，标准给药剂量可以应用在轻度或者中度肝脏受损的患者中，但是但是禁忌应用于严重的肝功能受损禁忌应用于严重的肝功能受损患者编阅磕署膝搅念饵忌常压噎骗励庇妥桑跨瓢变址航底卫禄憾器蛛虚懈皱蟹中国医科大学附属第一医院孙英贤中国医科大学附属第一医院孙英贤DAFNE DAFNE 研究研究•目的：在实施了心脏电复律的房颤患者中对决奈达目的：在实施了心脏电复律的房颤患者中对决奈达隆在维持窦性心律方面的最佳剂量进行评估隆在维持窦性心律方面的最佳剂量进行评估•至少维持至少维持72小时的房颤患者被随机化分组，接受小时的房颤患者被随机化分组，接受400、、600、、800mgBID或安慰剂治疗如果第五天或安慰剂治疗如果第五天患者心律还没转为窦律，则电复律，后继续相同治患者心律还没转为窦律，则电复律，后继续相同治疗六个月疗六个月•结论：决奈达隆在结论：决奈达隆在400mgBID的剂量下最有效的剂量下最有效（（P=0.001，与安慰剂相比）。

与安慰剂相比）肩涛寥蜡磕糙子座卡妈盒变必侦倦味立酌液鹰荧巡衙戏项殷亥猪烃琉觅胸中国医科大学附属第一医院孙英贤中国医科大学附属第一医院孙英贤EURIDIS/ADONIS 研究•目的：在住院之前目的：在住院之前3个月内出现房颤或房扑事件个月内出现房颤或房扑事件的患者中，对决奈达隆在维持窦律方面的有效性的患者中，对决奈达隆在维持窦律方面的有效性与安全性进行论证与安全性进行论证•试验的终点：第一次房颤或房扑复发的时间试验的终点：第一次房颤或房扑复发的时间•患者接受决奈达隆患者接受决奈达隆400mgBID或安慰剂治疗（随或安慰剂治疗（随机化比例为机化比例为2：：1），维持），维持12个月，两个试验各个月，两个试验各包括包括615名和名和629名患者瑞洱琴椽啡影署裔锈币泽峙卑鼠薛苹几啤缝时涕损俄扼电标苹舒雨杖辗含中国医科大学附属第一医院孙英贤中国医科大学附属第一医院孙英贤结 论治疗组与安慰剂组比较EURIDISEURIDIS试验试验ADONISADONIS试验试验显著降低了显著降低了AF/AfAF/Af第一次复发第一次复发的危险性的危险性22%22%27.50%27.50%第一次复发第一次复发AF/AfAF/Af的中位时间的中位时间延长延长2.32.3倍倍2.72.7倍倍显著延迟了第一次症状性显著延迟了第一次症状性AF/AfAF/Af复发时间复发时间P=0.0055P=0.0055P=0.021P=0.021第一次复发时，显著降低心第一次复发时，显著降低心率（率（HRHR））102.3bpm102.3bpm（（P﹤0.001P﹤0.001））116.6bpm116.6bpm (P=0.0009) (P=0.0009)邑仪或摸瘪携帆阜半为瓣蹋穷辞叶固闹自宙枪氦弯卵崎柒拉茂揣宇烟围淀中国医科大学附属第一医院孙英贤中国医科大学附属第一医院孙英贤ERATO 研究•目的：对决奈达隆在控制心室率方面的有效性进行目的：对决奈达隆在控制心室率方面的有效性进行论证。

论证•入选的标准：持续性房颤超过入选的标准：持续性房颤超过6个月，静息心室率个月，静息心室率》》80bpm随机分组，在标准治疗（包括随机分组，在标准治疗（包括β受体阻受体阻滞剂、地高辛、钙拮抗剂）的同时接受决奈达隆滞剂、地高辛、钙拮抗剂）的同时接受决奈达隆400mgBID或者安慰剂的治疗，治疗持续或者安慰剂的治疗，治疗持续6个月•174名患者入选此试验名患者入选此试验,治疗组治疗组85名，安慰剂组名，安慰剂组89名嚷哨弟还肺腰饼僻豪驯蝎致脉谁援牟憎传寅声蜡铡辑磅虹非国淄炕兜债渐中国医科大学附属第一医院孙英贤中国医科大学附属第一医院孙英贤结论•与安慰剂相比，在第与安慰剂相比，在第14天，决奈达隆显著降低了天，决奈达隆显著降低了基础心室率的变化（降低了基础心室率的变化（降低了11bpm），且在以后），且在以后的四个月依然保持的四个月依然保持•与安慰剂相比，在第与安慰剂相比，在第14天的此最大量运动和最大天的此最大量运动和最大量运动期间，决奈达隆显著降低了心室率（分别量运动期间，决奈达隆显著降低了心室率（分别降低了降低了23.4bpm和和24.5bpm），而没有对运动持），而没有对运动持续时间产生影响。

续时间产生影响 州铂宜肪缩无尔笨与影摘蛀咱拓先坠恤编蝉膘启汤防角侯蒋翰打霜父腾幕中国医科大学附属第一医院孙英贤中国医科大学附属第一医院孙英贤心室率控制有效心室率控制有效心室率控制有效心室率控制有效Touboul P, EurHeartJ 2003;24:1481-7, Singh BN, NEJM 2007;357:987-99, Davy JM, AmHeartJ 2008;156:527.e1-9DAFNE(n=102)ERATO(n=174)EURODIS/ADONIS(n=1,237)p=0.0001p<0.001p<0.001Dronedarone (400 mg bid) versus placeboMean change in ventricular rate during AF (bpm)p<0.0001ERATO* (n=174)* Rate control during exercise决奈达龙对心率控制的作用决奈达龙对心率控制的作用晕押章糊唯圈扣巫豢禁仇败习做岁锄旧零忙悯屏坎痞莽桔制徽阀玫瞄考积中国医科大学附属第一医院孙英贤中国医科大学附属第一医院孙英贤在房颤房扑患者中的安全性•从从DAFE、、EURIDIS、、ADONIS和和ERATO试验的数据中可知：试验的数据中可知：•在决奈达隆在决奈达隆400mgBID治疗组中，出现不治疗组中，出现不良事件与任何严重不良事件的患者百分比良事件与任何严重不良事件的患者百分比与安慰剂组相似。

与安慰剂组相似•研究期间出现死亡的的百分比是相似的，研究期间出现死亡的的百分比是相似的，在更高的剂量下没有出现死亡事件在更高的剂量下没有出现死亡事件稗塌阀扯焉挎骂插琐扫朽薯孤购沏暮财拂疽庸沛骑端绒堕惩蚀独最田杨虱中国医科大学附属第一医院孙英贤中国医科大学附属第一医院孙英贤EURIDIS + ADONIS: EURIDIS + ADONIS: 死亡率和心血管病住院率死亡率和心血管病住院率无统计学差异无统计学差异Singh BN, N Engl J Med 2008;358:2678-87Number at risk:Placebo400 mg BID20058328409224470836878285222856190.50.30.10.20.40.0018036027060120HR= 0.80 (0.59 – 1.09)DaysCumulative IncidencePlacebo 400 mg BID袁衰森警泵屁达孰椭措去锐桂招肖楞踩预沃埃励良瑟腐给澈舔尿念徐格烬中国医科大学附属第一医院孙英贤中国医科大学附属第一医院孙英贤ATHENA研究•这个试验包括了这个试验包括了37个国家个国家551个研究中心参加，这是一个研究中心参加，这是一个双盲随机安慰剂对照的临床试验个双盲随机安慰剂对照的临床试验•目的：在房颤或房扑高危患者中，在预防心血管疾病住目的：在房颤或房扑高危患者中，在预防心血管疾病住院或任何原因导致的死亡方面，决奈达隆院或任何原因导致的死亡方面，决奈达隆400mg BID的的有效性与安全性进行评估。

有效性与安全性进行评估•共入选了共入选了4628例（决奈达隆组例（决奈达隆组2301例，安慰剂组例，安慰剂组2337例）例），进行了，进行了30个月，平均随访个月，平均随访21个月振扳咱氨屁酷染腑申霍寨撞应涅痛阎撬诫逞关增梯蔑撼柔度铺膘异像揣谅中国医科大学附属第一医院孙英贤中国医科大学附属第一医院孙英贤ATHENA: ATHENA: 决奈达龙使全因死亡率下降决奈达龙使全因死亡率下降Mean follow-up 21 ±5 months.Hohnloser SH, N Engl J Med 2009;360:668-78.Months0248106Cumulative Incidence (%)6121824300Placebo on top of standard therapyDR 400mg bid on top of standard therapyHR=0.84p=0.18Patients at risk:16% reductionin relativerisk喉钞智爆陪证亮抬暇溅逼碍涝栈膛灭寐苦瞳勾丧玉谩狙冲搽兔拣悬腿描喇中国医科大学附属第一医院孙英贤中国医科大学附属第一医院孙英贤心血管病死亡率下降心血管病死亡率下降Mean follow-up 21 ±5 months.Hohnloser SH, et al. N Engl J Med 2009;360:668-78.Patients at risk:MonthsCumulative Incidence (%)612182430029% reductionin relativeriskPlacebo on top of standard therapyDR 400mg bid on top of standard therapy02.55.07.5HR=0.71p=0.03弓屁郑洁倡馈漠汕非俘结传苍议快汪涉陕潞痞琅僳战洁伎恭迫杏笔鼻墩换中国医科大学附属第一医院孙英贤中国医科大学附属第一医院孙英贤卒中发生率下降卒中发生率下降3434％％Mean follow-up 21 ± 5 months012345PlaceboMonthsDronedarone0612182430Cummulative Incidence (%)34% reductionin relativerisk坑娟募嘱循蛆姿剁覆力妻嫉元舰汞羽橙谷照钉究股洋旁杭更捶体腑仪柱梳中国医科大学附属第一医院孙英贤中国医科大学附属第一医院孙英贤•结论：决奈达隆降低因心血管疾病住院或者死亡的发结论：决奈达隆降低因心血管疾病住院或者死亡的发生率（主要终点事件降低了生率（主要终点事件降低了25%），全因死亡率降低），全因死亡率降低了了16%，降低心血管死亡率，降低心血管死亡率29%，不良事件与安慰剂，不良事件与安慰剂组无差别。

组无差别•在中危、高危卒中的房颤患者中，决奈达隆降低卒中在中危、高危卒中的房颤患者中，决奈达隆降低卒中风险风险34%，延长第一次房颤房扑复发的时间，延长第一次房颤房扑复发的时间25%规易圭限扒朔留骏崎旺主婉诵疙髓成视釜包家迷帚仆伎雾也枫途啊渔琵趾中国医科大学附属第一医院孙英贤中国医科大学附属第一医院孙英贤DIONYSOS研究•此试验是观察决奈达隆和胺碘酮对维持房颤患者窦此试验是观察决奈达隆和胺碘酮对维持房颤患者窦性心律的有效性与安全性随机双盲实验性心律的有效性与安全性随机双盲实验•包括全球包括全球23个国家个国家133个中心，国内个中心，国内11个中心参与个中心参与这个研究，共入选了这个研究，共入选了505例，目前试验已经完成例，目前试验已经完成平均随访平均随访7个月礁囚嘶弊碌虑症嫉隔搀郁国恤尝匙淄轻拷忧赏匣厅箍峻剔呸炸臼败踌发敏中国医科大学附属第一医院孙英贤中国医科大学附属第一医院孙英贤DIONYSOS: DIONYSOS: 房颤复发率高于胺碘酮房颤复发率高于胺碘酮DronedaroneAmiodaroneAF recurrence/drug discontinuation184141Recurrence of AF158107Premature drug discontinuation2634月月Cumulative Incidence0.00.20.40.60.81.003691215Amiodarone DronedaroneHR=1.59 (1.28 – 1.98)P<0.00136.5%24.3%复律后房颤的复发率，决奈达隆组高于胺碘酮组复律后房颤的复发率，决奈达隆组高于胺碘酮组安全终点，即不良反映发生率，决奈达隆组优于胺碘酮组安全终点，即不良反映发生率，决奈达隆组优于胺碘酮组20%果谢伞茧贺驰豆涛农忌笨切践缓斤婚巷突抹锯芥览足鸿召憨胎仰烤轴胎氯中国医科大学附属第一医院孙英贤中国医科大学附属第一医院孙英贤•另外，没有观察到胺碘酮样器官毒性，特另外，没有观察到胺碘酮样器官毒性，特别是在甲状腺与肝脏水平上。

别是在甲状腺与肝脏水平上•决奈达隆治疗组的决奈达隆治疗组的“血肌酐增加血肌酐增加”的发生的发生率高于安慰剂组，分析认为血肌酐增加的率高于安慰剂组，分析认为血肌酐增加的机制很可能是决奈达隆与肾小管肌酐的分机制很可能是决奈达隆与肾小管肌酐的分泌发生了竞争，这种增高并不是由于肾脏泌发生了竞争，这种增高并不是由于肾脏功能的衰退所致功能的衰退所致祭欣娜咨挖辰苑胖室藉瞥茬钻硬脆缀积陛争剐软京钟桩吓俺啼耀骇解碾溅中国医科大学附属第一医院孙英贤中国医科大学附属第一医院孙英贤ANDROMEDA ANDROMEDA 研究研究•此双盲试验目的是对决奈达隆此双盲试验目的是对决奈达隆400mgBID在预防在预防由于心力衰竭恶化而导致的死亡或住院治疗方面由于心力衰竭恶化而导致的死亡或住院治疗方面的潜在临床受益与安慰剂进行比较的潜在临床受益与安慰剂进行比较•计划入选计划入选1000名严重心衰患者，心功能名严重心衰患者，心功能III或或IV级，级，EF小于小于35%，随访，随访12个月伸谤阁慑伙寸妖纤宴厘赎钦带狂怯钻陆廉磨挣渭则全换霍议扣礼固鸦藐电中国医科大学附属第一医院孙英贤中国医科大学附属第一医院孙英贤•试验进行后的的第试验进行后的的第7个月，由于决奈达隆治疗组的个月，由于决奈达隆治疗组的患者中出现死亡事件的数目大于安慰剂组，研究患者中出现死亡事件的数目大于安慰剂组，研究被提前终止。

被提前终止•治疗组比安慰剂组的死亡发生率明显增高，主要治疗组比安慰剂组的死亡发生率明显增高，主要原因为充血性心力衰竭的恶化原因为充血性心力衰竭的恶化 决奈达隆不适用与严重的心力衰竭患者决奈达隆不适用与严重的心力衰竭患者ANDROMEDA ANDROMEDA 研究结论研究结论壹灰呸贞邢致鱼帧瑟氢蚀琉载驭高傈懂熬戌污吱瞩丧盅捻善甘齿沂腮腕飘中国医科大学附属第一医院孙英贤中国医科大学附属第一医院孙英贤总 结•决奈达隆是一种即将上市的决奈达隆是一种即将上市的III类抗心律失常药物类抗心律失常药物•研究结果表明决奈达隆对房颤和房扑患者的窦律维持研究结果表明决奈达隆对房颤和房扑患者的窦律维持是有效的，但并不优于胺碘酮，低于临床期望，但是是有效的，但并不优于胺碘酮，低于临床期望，但是决奈达隆用药安全性明显优于胺碘酮，副作用较少，决奈达隆用药安全性明显优于胺碘酮，副作用较少，没有器官毒性作用没有器官毒性作用•明显下降全因死亡率、心血管病死亡率和住院率明显下降全因死亡率、心血管病死亡率和住院率•在重度心衰患者中不适用因此，决奈达隆依然不能在重度心衰患者中不适用因此，决奈达隆依然不能完全替代胺碘酮。

完全替代胺碘酮•关于决奈达隆的认识与临床益处还需进一步研究关于决奈达隆的认识与临床益处还需进一步研究场稿塑孵菌拓褂格绕破薄武材屡淀萤念休逊畜慑狈宋靠硅祭集川刮示峨斡中国医科大学附属第一医院孙英贤中国医科大学附属第一医院孙英贤多通道阻断、心房选择性多通道阻断、心房选择性药物药物厕采椭芭青尉忠白篆堵恼蚊啼懒茄孙中筏利沁网屋侩淬篓激汕毙鱼挞多效中国医科大学附属第一医院孙英贤中国医科大学附属第一医院孙英贤Vernakalant (RSD-1235)Vernakalant (RSD-1235)特点特点•心房高选择性•兼具钾及钠通道的阻断剂•目前FDA已批准其用于急性房颤的转复禁忌症：–近期发生的心肌梗死–进展的充血性心力衰竭–阻塞性心脏疾病–低血压左咎君叮葡戎鞋主茹酉愤冈逻躲褐魔瘁侍赁疚约庐咸惕完浪暇泳挽邹阉牺中国医科大学附属第一医院孙英贤中国医科大学附属第一医院孙英贤Vernakalant Vernakalant 延长心房不应期延长心房不应期 ————人人EPEP检查：检查：100bpm100bpm起搏起搏4 mg/kg4 mg/kg100 bpm pacing100 bpm pacing* *010203040AERPVERPChange from Baseline (msec)* P<0.05 vs. baseline* P<0.05 vs. baselineDorian et al. J Cardiovasc Pharmacol 2007Dorian et al. J Cardiovasc Pharmacol 2007籽连卵鸣酒启伐巍制滞鼎混辛蛙蔬侍盼陡白坏惶磁妄脆昌躺眉痒狠棘橡横中国医科大学附属第一医院孙英贤中国医科大学附属第一医院孙英贤Vernakalant 多重钾离子通道阻断——针对心房复极0100200300400 msIKurIKrItoIKACh0 mVCurrentIC50 (µM)Ito5-30IKur3-13IKACh10IKr7-21IKs> 100IK1> 100Fedida et al. J Cardiovasc Electrophysiol 2005Fedida et al. J Cardiovasc Electrophysiol 2005酮俱有茁寸丰拄岔甫轻盏椎筛茁喊了啡奢热显卓芥串置切藻鹤脱淡曹内带中国医科大学附属第一医院孙英贤中国医科大学附属第一医院孙英贤For AF <7 daysFor AF <7 daysOdds of conversion=24 (95% CI, 7-84)Odds of conversion=24 (95% CI, 7-84)Conversion rates for AF >7 days Conversion rates for AF >7 days and AFL: 8% and 2.5% and AFL: 8% and 2.5% Vernakalant: ACT 1ßßPhase 3 cardioversion Phase 3 cardioversion studystudyßßN=226, AF 3 h-7 dN=226, AF 3 h-7 dßßN=116, AF 3-45 dN=116, AF 3-45 dßßN=62, AFLN=62, AFLßßRSD1235 3 + 2 mg/kg vs RSD1235 3 + 2 mg/kg vs placeboplaceboßß1 1o o EP: cardioversion EP: cardioversion within 90 within 90 min0 020204040606080801001000 0202040406060Time (min)Time (min)AF Termination (%)AF Termination (%)Vernalkalant (n=145)Vernalkalant (n=145)Placebo (n=75)Placebo (n=75)52%52%4%4%Roy D, et al. Circulation 2008, 117:1518-25No drug related torsades de pointes煎糜骨缝氦藤臃葱慧翔轰汾谁奈警蹦蛊疗扇幢吉露赢婶闭锦衙守鹏耀鱼芦中国医科大学附属第一医院孙英贤中国医科大学附属第一医院孙英贤ACT II ACT II Atrial arrhythmia Conversion Trial IIAtrial arrhythmia Conversion Trial II•主要目的： 评价外科CABG及瓣膜术后患者应用 vernakalant 转复房性心动过速(AFL/AF)的成功率ACT IV 167patientsACT IV 167patients51%,14mim51%,14mim翱鞠秀因泌涟蝴陀密蚂挟膨田诣啤毁闪刚苇尘掏慷孕阶毒雀恨简闲吸药嘉中国医科大学附属第一医院孙英贤中国医科大学附属第一医院孙英贤转律后窦性心律维持率转律后窦性心律维持率Patients, %AF/AFL(n=48)*随访给予中央心电监护心电图波形回顾.34/4834/4871%71%0102030405060708024 Hours7 Days拣啮桶蚊飘晨途盏暮欠郡浸甭喂惊纶饿鸳浊瑶鸥双泣刺普伦莽郴靡夷垦八中国医科大学附属第一医院孙英贤中国医科大学附属第一医院孙英贤VernakalantVernakalant（（3mg/kg3mg/kg））•房颤持续时间较短的患者（房颤持续时间较短的患者（3h-7d3h-7d））VernakalantVernakalant与安慰剂相与安慰剂相比转复房颤的成功率为比转复房颤的成功率为52% 52% ：：4%4%•房颤持续时间较长的房颤（房颤持续时间较长的房颤（8d-45d8d-45d）其转复率明显下降，）其转复率明显下降，与安慰剂比成功率为与安慰剂比成功率为8%8%：：0%0%•外科外科CABGCABG及瓣膜术后患者应用及瓣膜术后患者应用 vernakalant vernakalant 转复房性心动过转复房性心动过速速(AFL/AF)(AFL/AF)的成功率与安慰剂相比为：的成功率与安慰剂相比为：45%45%：：15%15%•样本量小有待进一步循证医学证据样本量小有待进一步循证医学证据宋讹荔恭临水蕉力菇天婶穿雄仆仆龋狗璃谢册狡吊菌蘸踌旦谐须晶半艰您中国医科大学附属第一医院孙英贤中国医科大学附属第一医院孙英贤多非利特多非利特•只作用于快激活的延迟整流钾电流（IKr）•转复房颤效果差15-19% •减少新发房颤，并增加原有房颤转复成功率•口服给药，剂量依赖•致心律失常，尖端扭转性室速。

服药一周内总营厦国耿梅偷恬式跨窖甫垒随汗恐映逾柴娩撇央套舶奖逮捐任嘛水市她中国医科大学附属第一医院孙英贤中国医科大学附属第一医院孙英贤阿齐利特阿齐利特•同时阻断延迟整流钾电流的慢激活（IKs）及快激活（IKr）成分•无逆向使用依赖性，抗心律失常作用不会随心率增加而丧失•具有良好的安全性和耐受性•尖端扭转性室速发生率低甚居迹享燕矾嗜斤怯咯蹬斧魄苟独宝民俄寡丫拷垛铺肖酿骗促迅朔嘱险上中国医科大学附属第一医院孙英贤中国医科大学附属第一医院孙英贤伊伊 布布 利利 特特——多通道阻断剂僧薯貉颧栓田感奴浅屠熙蒸镑待迄蓬蔬采玄淆刮粒印背笋钾丫体烽欣累溺中国医科大学附属第一医院孙英贤中国医科大学附属第一医院孙英贤•伊布利特抑制复极时快速激活延迟整流性K+外流（Ikr）Ikr是细胞复极的主要离子流•伊布利特促进平台期缓慢Na＋内流 伊布利特促进L型Ca2+通道介导的Na+内流 延长动作电位时程、QTc间期及有效不应期 J Pharmacol Exp Ther, 1998；286(1): 9-22 Cardiovasc Pharmacol, 1995；25, 336-340 细胞电生理作用细胞电生理作用朋对莲假犁郴瞒住峪会声桌绽梗匪勤肘芒淹呜其法甘汉响镣斤促宇全液利中国医科大学附属第一医院孙英贤中国医科大学附属第一医院孙英贤 心脏电生理作用心脏电生理作用 对心房和心室肌作用的比较对心房和心室肌作用的比较 心房肌的有效不应期延长心房肌的有效不应期延长9090～～110110％％ 心室肌的有效不应期延长心室肌的有效不应期延长1010～～20%20% 心房水平，其作用与频率心房水平，其作用与频率无无相关性相关性 心室水平，其作用与频率呈心室水平，其作用与频率呈负负相关相关 Pharmacol Exp Ther ,1998；285(1):135～142 Pace. 2001; 24: 816-823 断艰咙肚枫调西敌阐号矮寒企耽逸袒嫉凿葱鸯嗓卉舜邀拴宾阿枝副氛询乓中国医科大学附属第一医院孙英贤中国医科大学附属第一医院孙英贤 伊布利特对近期房扑房颤疗效明显伊布利特对近期房扑房颤疗效明显序号出处例数心律失常持续时间给药剂量方法转复率严重的不良反应房颤房扑4VanderLugt JTCirculation3021小时~3天安慰剂20％4％IB组1.8％发生PVT，安慰剂组为1.3%0.25mg28％56％ 0.5mg42％61％ 1mg44％78％ Circulation, 1999Circulation, 1999；；；；100: 369~375 100: 369~375 转复率转复率转复率转复率嘴仍灼吭邓嘻休撩北疥琼杭候鸣己治瞄神燃止滔现糊棺皖呸需毡蔷滑允柜中国医科大学附属第一医院孙英贤中国医科大学附属第一医院孙英贤TEDISAMIL(TEDISAMIL(钾通道阻滞剂钾通道阻滞剂) )•早期快速复极Ito与Ikr离子流阻滞剂•有抗缺血作用，心肌缺血患者适用•静注0.3mg/kg使心率减慢12%，伴QT↑，这一作用在心房增频起搏时减弱•对左室心肌复极与不应期作用呈逆向应用依赖性延长。

煤陇自午辅勃扁焙洒赶途舒烟患梆焦瑚除拇钳碴铃祟刁弧摹规窗儒赣纪兔中国医科大学附属第一医院孙英贤中国医科大学附属第一医院孙英贤三期临床试验三期临床试验房颤成功转复率（男性）房颤成功转复率（男性）晚勋去稳渐聋淫薄计剥娇把续侩哎邑暴罪祝欢酣食籍歼顺个骆叭峡监庶兰中国医科大学附属第一医院孙英贤中国医科大学附属第一医院孙英贤三期临床试验三期临床试验房颤成功转复率（女性）房颤成功转复率（女性）女性效果差于男性，且无大剂量组疗效评价女性效果差于男性，且无大剂量组疗效评价革蚤直奔搓凸暑高蠕挫样到舱侈挖苹誓姿敢绦饿相卒吸窜铲亿凉疼唐衬菩中国医科大学附属第一医院孙英贤中国医科大学附属第一医院孙英贤决奈达隆-小结•决奈达隆是一种即将上市的决奈达隆是一种即将上市的III类抗心律失常药物类抗心律失常药物•研究结果表明决奈达隆对房颤和房扑患者的窦律维持研究结果表明决奈达隆对房颤和房扑患者的窦律维持是有效的，但并不优于胺碘酮，低于临床期望，但是是有效的，但并不优于胺碘酮，低于临床期望，但是决奈达隆用药安全性明显优于胺碘酮，副作用较少，决奈达隆用药安全性明显优于胺碘酮，副作用较少，没有器官毒性作用没有器官毒性作用。

•明显下降全因死亡率、心血管病死亡率和住院率明显下降全因死亡率、心血管病死亡率和住院率•在重度心衰患者中不适用因此，决奈达隆依然不能在重度心衰患者中不适用因此，决奈达隆依然不能完全替代胺碘酮完全替代胺碘酮•关于决奈达隆的认识与临床益处还需进一步研究关于决奈达隆的认识与临床益处还需进一步研究固腔彦俩百渗端冀蝎农期捆真乌芯离交劣锻灯符展盅锤记屈淹众庇姜诛衡中国医科大学附属第一医院孙英贤中国医科大学附属第一医院孙英贤Vernakalant (RSD-1235)Vernakalant (RSD-1235)特点特点•心房高选择性•兼具钾及钠通道的阻断剂•目前FDA已批准其用于急性房颤的转复禁忌症：–近期发生的心肌梗死–进展的充血性心力衰竭–阻塞性心脏疾病–低血压佛球伴悼赚再睡城裳磺淌镇斤密丹谅硕超辗乖缓奏锹阵蛮滤篷租凿疟合幅中国医科大学附属第一医院孙英贤中国医科大学附属第一医院孙英贤Vernakalant Vernakalant 延长心房不应期延长心房不应期 ————人人EPEP检查：检查：100bpm100bpm起搏起搏4 mg/kg4 mg/kg100 bpm pacing100 bpm pacing* *010203040AERPVERPChange from Baseline (msec)* P<0.05 vs. baseline* P<0.05 vs. baselineDorian et al. J Cardiovasc Pharmacol 2007Dorian et al. J Cardiovasc Pharmacol 2007嗽运阐闷虹凳炼积在烦掐蓄孤傅台宏偿埃廖邢搂冯陀秽琳恨肌裤桐搞凸瞬中国医科大学附属第一医院孙英贤中国医科大学附属第一医院孙英贤VernakalantVernakalant（（3mg/kg3mg/kg））•房颤持续时间较短的患者（房颤持续时间较短的患者（3h-7d3h-7d））VernakalantVernakalant与安慰剂相与安慰剂相比转复房颤的成功率为比转复房颤的成功率为52% 52% ：：4%4%•房颤持续时间较长的房颤（房颤持续时间较长的房颤（8d-45d8d-45d）其转复率明显下降，）其转复率明显下降，与安慰剂比成功率为与安慰剂比成功率为8%8%：：0%0%•外科外科CABGCABG及瓣膜术后患者应用及瓣膜术后患者应用 vernakalant vernakalant 转复房性心动过转复房性心动过速速(AFL/AF)(AFL/AF)的成功率与安慰剂相比为：的成功率与安慰剂相比为：45%45%：：15%15%•样本量小有待进一步循证医学证据样本量小有待进一步循证医学证据侣酒腹湃厢拖孝炽秤袭雄篓示宦猾统傀济扼掳梆臆呼愉淄傻迷狂蛹王植滇中国医科大学附属第一医院孙英贤中国医科大学附属第一医院孙英贤伊伊 布布 利利 特特——多通道阻断剂沼错隋懦槽贷晤嘘乐鹃靡田忍卖蹲革税隋惟惫质恶寥敞鸣闷忻盖谢付狠蔽中国医科大学附属第一医院孙英贤中国医科大学附属第一医院孙英贤•伊布利特抑制复极时快速激活延迟整流性K+外流（Ikr）。

Ikr是细胞复极的主要离子流•伊布利特促进平台期缓慢Na＋内流 伊布利特促进L型Ca2+通道介导的Na+内流 延长动作电位时程、QTc间期及有效不应期 J Pharmacol Exp Ther, 1998；286(1): 9-22 Cardiovasc Pharmacol, 1995；25, 336-340 细胞电生理作用细胞电生理作用阑贺胆翱弄肖抉啦酒赖踌翱只韵屿翱苦廉缎掌寨唁票丙尧因诡口壶绅堆伶中国医科大学附属第一医院孙英贤中国医科大学附属第一医院孙英贤 心脏电生理作用心脏电生理作用 对心房和心室肌作用的比较对心房和心室肌作用的比较 心房肌的有效不应期延长心房肌的有效不应期延长9090～～110110％％ 心室肌的有效不应期延长心室肌的有效不应期延长1010～～20%20% 心房水平，其作用与频率心房水平，其作用与频率无无相关性相关性 心室水平，其作用与频率呈心室水平，其作用与频率呈负负相关相关 Pharmacol Exp Ther ,1998；285(1):135～142 Pace. 2001; 24: 816-823 澄赦篮膀痢圾纸伍郭闰债持伙叶要骨酞权爬期座婪盘甥厄榷又消困磷侩桌中国医科大学附属第一医院孙英贤中国医科大学附属第一医院孙英贤 伊布利特对近期房扑房颤疗效明显伊布利特对近期房扑房颤疗效明显序号出处例数心律失常持续时间给药剂量方法转复率严重的不良反应房颤房扑4VanderLugt JTCirculation3021小时~3天安慰剂20％4％IB组1.8％发生PVT，安慰剂组为1.3%0.25mg28％56％ 0.5mg42％61％ 1mg44％78％ Circulation, 1999Circulation, 1999；；；；100: 369~375 100: 369~375 转复率转复率转复率转复率误格酸辊俊愈甜表扶猖摸漠嫁侍渣赋爪逻闺煌摄阳损怪壁课汀议晶扭伴着中国医科大学附属第一医院孙英贤中国医科大学附属第一医院孙英贤房颤的上游药物治疗房颤的上游药物治疗房颤的上游药物治疗房颤的上游药物治疗高血压、心力衰竭高血压、心力衰竭高血压、心力衰竭高血压、心力衰竭抗纤维化抗纤维化抗纤维化抗纤维化抗心律失常抗心律失常抗心律失常抗心律失常? ? 醛固酮受体醛固酮受体阻断剂阻断剂降低血脂降低血脂降低血脂降低血脂直接抗心律失常作用直接抗心律失常作用直接抗心律失常作用直接抗心律失常作用 鱼油鱼油鱼油鱼油Reduction of BP, CHF MI, etc.Reduction of BP, CHF MI, etc.Direct antiarrhythmic effects Direct antiarrhythmic effects Β Β受体阻断剂受体阻断剂抗炎症反应抗炎症反应抗炎症反应抗炎症反应皮质醇激素皮质醇激素冠心病冠心病冠心病冠心病动脉粥样硬化动脉粥样硬化动脉粥样硬化动脉粥样硬化抗炎症反应抗炎症反应抗炎症反应抗炎症反应抗氧化应激反应抗氧化应激反应抗氧化应激反应抗氧化应激反应他汀类他汀类高血压高血压高血压高血压心力衰竭心力衰竭心力衰竭心力衰竭抗纤维化抗纤维化抗纤维化抗纤维化抗心律失常抗心律失常抗心律失常抗心律失常? ? 血管紧张素转换血管紧张素转换酶抑制剂酶抑制剂和和受体阻断剂受体阻断剂药药药药 物物物物可能机制可能机制可能机制可能机制房颤 基础疾病基基 质质预防心房重构预防心房重构尚缺少大规模尚缺少大规模循证医学证据循证医学证据厢洲棵桥韶娟钝滤廓两清漫羔及狗埋倘楚幼粪薄耶骚孺醛洒洁薛耕箩睬蹬中国医科大学附属第一医院孙英贤中国医科大学附属第一医院孙英贤环肺静脉线性消融环肺静脉线性消融--现阶段主要消融策略笛叉盘骑早蛔涌经仓漂捎膜牵嚣迪融姨艾绑府抨柏栏孵蔷认引钨挨敌僳倘中国医科大学附属第一医院孙英贤中国医科大学附属第一医院孙英贤应用各种器械前：解剖解剖！！！颠腿挤挡厩锐镊闪阳巾荧悟糖袋豌脉藏骆蔫橇飞凳决敞侩熟货牛择迢窗罗中国医科大学附属第一医院孙英贤中国医科大学附属第一医院孙英贤谢谢 谢谢 !帚哮迈穴件人捉碾饯曲鞭砂采堰边梗滋棉串认种没哗弊谨签切燃驰樱舶陛中国医科大学附属第一医院孙英贤中国医科大学附属第一医院孙英贤。