老患者抗真菌治疗的安全用药全解.ppt

老年患者抗真菌治疗的安全用药老年患者抗真菌治疗的安全用药郭禹标郭禹标中山大学附属第一医院呼吸内科中山大学附属第一医院呼吸内科2老年患者的特点老年患者的特点老年人老年人慢性疾病慢性疾病肝肾功能减退肝肾功能减退多种药物多种药物使用使用复杂的复杂的药物相互作用药物相互作用肝肾负荷加重肝肾负荷加重肝肾毒性增加肝肾毒性增加PK/PDPK/PD改变改变安全有效安全有效药物疗法是临床老年病学重大课题之一默克老年病手册，第三版，人民卫生出版社3老年人抗真菌用药需考虑的因素老年人抗真菌用药需考虑的因素1•老年人肾功能特点•肾功能异常对于抗真菌药物PK/PD的影响•抗真菌药物的肾毒性2•老年人肝功能特点•肝功能异常对于抗真菌药物PK/PD的影响•抗真菌药物的肝毒性3•系统性抗真菌药物与临床常用药物间相互作用4老年人肾脏生理功能的退化老年人肾脏生理功能的退化变化特点变化特点后果后果肾脏重量30岁后逐渐减少药物清除率下降，水、电解质的调节能力下降、易发生药物蓄积、水电解质的紊乱肾小球滤过每年以0.75-1.05ml/min的速度递减，31%-49%的老年人GFR＜60ml/min，肾脏血管床减少，肾脏血流量从30-40岁的1200ml/min下降至80岁600ml/min肾小管的调节排泄及重吸收功能减弱，70岁以上老人排泄功能降低43.5%，重吸收功能降低47.6%肾素-醛固酮系统老年人血浆肾素、血管紧张素和醛固酮浓度降低30％～50％老年医学与保健,2006 12(2):67默克老年病手册，第三版，人民卫生出版社5老年人肾脏损伤的易感性老年人肾脏损伤的易感性急性肾功能衰竭： 在老年住院患者中ARF发生率为20 %～35 %，而60岁及以上的ARF患者占同期ARF患者的57 %～64% 。

慢性肾功能衰竭： 老年人慢性肾功能衰竭的发病率比中青年人高 ，患病率在各个国家相差较大，约7％ ～55％ 据统计我国每年每一百万人口中有90～100人进入肾功能衰竭阶段老年医学与保健,2006 12(2):67中华老年医学杂志, 2003,22(4):1976老年人肾功能特点对抗真菌药物的影响老年人肾功能特点对抗真菌药物的影响生理功能的退化肾损伤的易感性肾功能正常时，抗真菌药物PK是否稳定，有无必要调整剂量肾功能异常时，抗真菌药物PK是否稳定，有无必要调整剂量•血液滤过时•抗真菌药物PK是否稳定抗真菌药物的肾脏安全性及不良反应7老年人及肾功能异常抗真菌药物老年人及肾功能异常抗真菌药物PK-PK-说明书说明书老年人老年人肾功能异常肾功能异常卡泊芬净无需调整剂量AUC略有上升无需根据肾脏受损情况调整剂量单剂给药AUC略有上升，多剂给药无差异米卡芬净老年患者生理功能下降，故应慎重决定使用剂量（中国）无需调整剂量（欧美）未提及（中国）无需根据肾脏受损情况调整剂量（欧美）氟康唑按肾功能情况调整剂量肾功能不全者慎用肌酐清除率大于50ml/min，无需调整剂量；≤50ml/min，半量使用伏立康唑无需调整剂量浓度升高，但安全性相仿肾功能障碍对口服给药的PK没有影响中重度肾功能减退应用本品，可发生赋形剂蓄积。

伊曲康唑老年人慎用肾功能异常慎用8老年人及肾功能异常抗真菌药物老年人及肾功能异常抗真菌药物PK-PK-说明书说明书老年人老年人肾功能异常（血清肌酐清除率，肾功能异常（血清肌酐清除率，ml/minml/min））50-8050-8031-4931-495-305-30＜＜1010卡泊芬净单剂AUC上升28%无差异AUC上升30%-49%多剂轻度上升血药浓度无差异米卡芬净单剂Cmax AUC T1/2无差异AUC、Cmax无差异氟康唑80%氟康唑以原型的形式经肾排泄，半衰期与与肌酐清除率有明确相关性，因此肾功能异常会明显影响氟康唑PK氟康唑在老年人PK表现为清除率下降，半衰期延长，AUC增大，研究认为这是由于老年人肾功能下降而导致的伏立康唑1 男性Cmax↑61%，AUC↑86%，女性无差异2浓度升高80%-90%，但安全性相仿肌酐清除率＜50ml/min时，环糊精AUC上升4倍，Cmax上升50%Journal of Pharmaceutical Sciences 99:3291–3301 (2010)9ββ－环糊精－环糊精环糊精是由6个或更多的吡喃葡萄糖分子形成的环状低聚糖的总称，常见的环糊精有α-环糊精，β-环糊精，γ-环糊精，δ-环糊精四种。

环糊精能够增强药物的水溶性、稳定性、以及生物利用度，因此作为药物的赋形剂而广泛的应用于医药领域European Journal of Pharmaceutical Sciences 40 (2010) 376–38010ββ－环糊精与肾毒性－环糊精与肾毒性β－环糊精具有肝肾毒性，因此需要对其分子结构进行相应的修饰后，方才能在制药行业使用目前FDA获批使用：硫代丁基醚β－环糊精与羟丙基β－环糊精环糊精通过重吸收在肾小管内聚集，与胞膜的胆固醇结合，形成不可溶的复合物，影响细胞结构完整性Journal of Pharmaceutical Sciences 99:3291–3301 (2010)11IIIIIIA 对照组细胞B—F 为接触不同环糊精后24小时细胞形态，结果显示均表现为微绒毛的消失，以及细胞内空泡的形成Food and Chemical Toxicology 49 (2011) 1387–139312硫代丁基醚硫代丁基醚ββ－环糊精与不良反应－环糊精与不良反应（1）临床试验显示200mg/kg单次给药，在健康志愿者中未发现严重的药物不良反应（2）200mg伏立康唑含有3200mg环糊精，，相当于50kg患者次剂量为64mg/kg，（3）肌酐清除率＜50ml/min时，环糊精AUC上升4倍，Cmax上升50%，此时是否会因为环糊精的蓄积而导致不良反应呢？说明书的答案：中度到严重肾功能减退（肌酐清除率<50ml/min）的患者应用本品时，可发生赋形剂磺丁倍他环糊精钠（SBECD）蓄积。

此种患者宜选用口服给药，除非应用静脉制剂的利大于弊Journal of Pharmaceutical Sciences 99:3291–3301 (2010)13老年人肾功能特点对抗真菌药物的影响老年人肾功能特点对抗真菌药物的影响生理功能的退化肾损伤的易感性肾功能正常时，抗真菌药物PK是否稳定，有无必要调整剂量肾功能异常时，抗真菌药物PK是否稳定，有无必要调整剂量•血液滤过时•抗真菌药物PK是否稳定抗真菌药物的肾脏安全性及不良反应14血液滤过对于氟康唑血液滤过对于氟康唑PKPK的影响的影响氟康唑可被血液滤过清除，因此应在血滤后补充全量正常清除率0.9-1.4L/hM. sinnollareddy, et al. Int J Antimicrob Agents(2011), doi:10.101615血液滤过对于伏立康唑血液滤过对于伏立康唑PKPK的影响的影响说明书：伏立康唑可经血液透析清除，清除率为121ml/min4 小时血液透析清除的药量有限，不必因此调整剂量有研究显示CVVH可以清除少量的伏立康唑（4%-20%），但无需追加剂量Ther Drug Monit, 2011,33(4):393-39816米卡芬净米卡芬净在在重症重症CVVHCVVH患者中的药代患者中的药代Cbi：流入血药物浓度；Cbo：流出血药物浓度；Cf：超滤液药物浓度；Cu尿液中药物浓度Yakugaku Zasshi,2007,127(5):897-90117卡泊芬净在重症卡泊芬净在重症CVVHCVVH患者中的药代患者中的药代CVVH：continuous veno-venous hemofiltration，连续性静脉静脉血滤Weiler S, et al. Basic & clinical Phar & Toxi. 2011,109(suppl.1),20Cmax（mg/l）T1/2(h)CL(ml/h/kg)第一次给药后第一次给药后CVVH10.84±6.0914.8±3.47.21±1.06Off-CVVH6.79±0.7911.9±1.59.59±1.44稳态检测稳态检测CVVH10.84±2.3816.1±3.95.47±2.39Off-CVVH9.16±2.0617.2±5.65.18±2.54No statistically significant differences were detected between patients on and off CVVH.18老年人肾功能特点对抗真菌药物的影响老年人肾功能特点对抗真菌药物的影响生理功能的退化肾损伤的易感性肾功能正常时，抗真菌药物PK是否稳定，有无必要调整剂量肾功能异常时，抗真菌药物PK是否稳定，有无必要调整剂量•血液滤过时•抗真菌药物PK是否稳定抗真菌药物的肾脏安全性及不良反应19EJC;2007;Suppl 5:32-42系统性抗真菌药物系统性抗真菌药物- -肾脏不良反应比较肾脏不良反应比较20老年人抗真菌用药需考虑的因素老年人抗真菌用药需考虑的因素1•老年人肾功能特点•肾功能异常对于抗真菌药物PK/PD的影响•抗真菌药物的肾毒性2•老年人肝功能特点•肝功能异常对于抗真菌药物PK/PD的影响•抗真菌药物的肝毒性3•系统性抗真菌药物与临床常用药物间相互作用21老年人肝脏功能的退化老年人肝脏功能的退化变化特点变化特点肝脏重量下降25%，血流减少35%肝功能变化肝酶及胆红素不受年龄的影响，蛋白合成功能轻度下降，蛋白降解作用有所下降药物代谢Phase I（氧化水解）：与年龄呈线性下降（与肝重量下降有关）Phase II（结合）：不受年龄的影响（与肝重量下降无关）默克老年病手册，第三版，人民卫生出版社22肝功能异常肝功能异常- -说明书说明书肝功能异常肝功能异常氟康唑肝功能不全者慎用（中美）伏立康唑轻度到中度肝功能不全（Class A- B）负荷剂量不变，维持剂量减半。

重度肝功能不全（Class C）无数据美国）伊曲康唑肝功能不全者慎用（美国）23肝功能不全肝功能不全-PKPD-PKPD变化变化Curr Fungal Infect Rep (2010) 4:120–12824说明书对肝功能不全患者的相关规定说明书对肝功能不全患者的相关规定中国说明书中国说明书美国说明书美国说明书欧洲说明书欧洲说明书卡泊芬净严重肝功能不全尚无临床用药经验 严重肝功能不全尚无充足的临床用药经验严重肝功能不全尚无充足的临床用药经验米卡芬净肝功能不全慎用无1 严重肝功能不全尚无充足的临床用药经验2 由于潜在的致癌性，在伴有下列疾病时，仅在无其他抗真菌药物可用的前提下，选择米卡芬净包括：严重的肝功能损伤、慢性肝病，如严重的肝纤维化、肝硬化、病毒性肝炎、同时使用肝毒性药物25肝功能不全患者用药肝功能不全患者用药剂量调整剂量调整（美国说明书）（美国说明书）药物药物轻度肝功能损害轻度肝功能损害Child-Pugh 5-6Child-Pugh 5-6中度肝功能损害中度肝功能损害Child-Pugh 7-9Child-Pugh 7-9重度肝功能损害重度肝功能损害Child-Pugh >10Child-Pugh >10卡泊芬净AUC 55%AUC 76%No data50 mg QD (70mg load)35mg QD (70mg load)-米卡芬净No dataAUC/Cmax 22%AUC/Cmax 30%100mg QD 100mg QD 100mg QD 26Curr Fungal Infect Rep (2010) 4:120–128棘白菌素类抗真菌药物游离AUC/MIC＞20 27系统性抗真菌药物-肝脏不良反应比较 ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY. 2010, 54(6):2409–2419•1989--2009年，共39个研究，共涉及8745患者Meta分析•由于肝酶升高导致治疗中断的比例最高的药物为米卡芬净，比例最低为卡泊芬净* *NANA28米卡芬净肝毒性机制米卡芬净肝毒性机制卡泊芬净卡泊芬净阿尼芬净阿尼芬净米卡芬净米卡芬净代谢肝代谢，通过水解和N-乙酰化代谢发生自发的非肝脏化学退变非肝脏化学退变肝脏代谢，通过芳香基硫酸酯酶及邻苯二酚-o-甲基转移酶的作用清除/排泄*尿 41%粪 34%尿 <1%粪≈30%尿+粪 82.5%(其中粪 71%）29米卡芬净肝毒性机制米卡芬净肝毒性机制NTCP\BESPNTCP\BESP是米卡芬净胆汁排泄是米卡芬净胆汁排泄的主要载体转运蛋白。

载体转运的主要载体转运蛋白载体转运蛋白异常是导致米卡芬净在大鼠蛋白异常是导致米卡芬净在大鼠/ /人体肝细胞毒性的可能原因人体肝细胞毒性的可能原因DRUG METABOLISM AND DISPOSITION Vol. 38, No. 10:1848-185630特别注意：米卡芬净欧盟说明书特别注意：米卡芬净欧盟说明书黑框警告黑框警告在米卡芬净使用的过程中需要密切监测肝功能的变化：在米卡芬净使用的过程中需要密切监测肝功能的变化：这一警告是基于米卡芬净的在大鼠动物试验中这一警告是基于米卡芬净的在大鼠动物试验中（均为雌性老鼠）（均为雌性老鼠）出现了肝出现了肝细胞肿瘤，肿瘤发生率提高了细胞肿瘤，肿瘤发生率提高了3 3倍，而其使用剂量在临床使用剂量范围之内倍，而其使用剂量在临床使用剂量范围之内31邻苯二酚-棘白菌素（B0C）无邻苯二酚-棘白菌素（B0）无邻苯二酚-棘白菌素（B0）32米卡芬净诱导肝脏肿瘤的机制米卡芬净诱导肝脏肿瘤的机制米卡芬净硫酸酯酶邻苯二酚产物（M1）COMT（儿茶酚氧位甲基转移酶）甲氧基产物（M2）17-β-雌二醇CYP450酶两种邻苯二酚雌激素（ 2-OHE2、4-OHE2)可溶于水的代谢物CYP450酶醌类化合物肿瘤发生（子宫内膜癌、乳腺癌、肝癌、胰腺癌等）33老年人抗真菌用药需考虑的因素老年人抗真菌用药需考虑的因素1•老年人肾功能特点•肾功能异常对于抗真菌药物PK/PD的影响•抗真菌药物的肾毒性2•老年人肝功能特点•肝功能异常对于抗真菌药物PK/PD的影响•抗真菌药物的肝毒性3•系统性抗真菌药物与临床常用药物间相互作用34药物相互作用的主要机制诱导或抑制药物代谢酶，加速或减弱其它药物的代谢是药物相互作用的主要机制35唑类药物与细胞色素P450酶CYP3A4、、CYP2C9和和CYP2C19同工酶与唑类抗真菌药的药物相互作用有关同工酶与唑类抗真菌药的药物相互作用有关36三唑类之间存的差异￿￿Dodds Ashley ES, CID 2006; 43: S28-39泊沙康唑仅仅作为泊沙康唑仅仅作为CYP3A4的抑制剂与的抑制剂与P450酶系统存在相互作用酶系统存在相互作用37抗真菌药物与临床常用药的相互作用抗真菌药物与临床常用药的相互作用•两性霉素B的药物相互作用是可预知的，主要是由于肾毒性和电解质紊乱造成的。

•唑类的药物相互作用主要是由于抑制或作为细胞色素P450的底物而发生的唑类药物与老年病人常用的镇静剂、止痛剂、心血管药物、部分抗生素等存在药物相互作用•棘白菌素类具有独特的抗真菌作用机制，不是细胞色素P450酶可评估的底物、抑制剂或诱导剂，棘白菌素类药物和老年病人常用的药物具有很少的药物相互作用1. Gubbins PO, Expert Opin Pharmacother, 2005; 6(13):2231-22432. Chen SC, Drugs 2011; 71 (1): 11-4138镇痛药物与抗真菌药物的相互作用药物相互作用建议美沙酮氟康唑增加美沙酮的血药浓度；氟康唑合用时需调整美沙酮剂量；伏立康唑增加R-美沙酮Cmax31%，AUC47%；S-对映异构体Cmax65%，AUC103%；伏立康唑密切监测美沙酮不良事件和毒性(QT间期延长)，必要时降低美沙酮剂量阿芬太尼芬太尼氟康唑显著延迟芬太尼清除￿，血药浓度升高导致呼吸抑制；已有1例死亡病例报道可能与两药合用有关，患者死于芬太尼中毒；氟康唑使阿芬太尼清除速度与分布容积减少且半衰期延长氟康唑需要调整阿芬太尼的用药剂量伏立康唑↑阿芬太尼的AUC6倍伏立康唑合用时，减少短效阿片类药物的剂量伊曲康唑↑阿芬太尼的血药浓度左醋美沙朵合用左醋美沙朵：可能产生严重的心血管事件伊曲康唑禁止与左醋美沙朵合用Adapted from fluconazole US Prescribing Information; Itraconazole US Prescribing Information; Voriconazole US Prescribing Information; Posaconazole US Prescribing Information.39苯二氮卓类镇定剂与抗真菌药物相互作用药物相互作用建议咪达唑仑氟康唑引起咪达唑仑血药浓度明显升高，并出现精神运动性反应。

口服较静脉给药更明显；氟康唑减少剂量，并对患者进行适当的监查伏立康唑↑咪达唑仑血药浓度，镇静作用时间延长建议合用时调整咪哒唑仑剂量伊曲康唑导致咪达唑仑口服制剂血药浓度增加，血药浓度升高可加强和延长镇静催眠效果伊曲康唑禁止与咪达唑仑口服制剂或三唑仑合用，如咪达唑仑通过肠外给药，需对病人进行监测泊沙康唑增加咪达唑仑的Cmax约5倍泊沙康唑两药合用建议严密监测血药浓度三唑仑氟康唑↓三唑仑AUC50%，↑Cmax20-32%；￿↑T1/225%-50%；抑制三唑仑的代谢；氟康唑调整三唑仑的用药剂量阿普唑仑、地西泮伊曲康唑可致苯二氮卓类药物的血药浓度增加血药浓度升高可加强和延长镇静催眠效果唑类能影响苯二氮卓类镇定剂的代谢，从而导致过度镇静的作用!!!Adapted from fluconazole US Prescribing Information; Itraconazole US Prescribing Information; Voriconazole US Prescribing Information; Posaconazole US Prescribing Information.40巴比妥类镇定剂与抗真菌药物相互作用药物相互作用建议卡马西平氟康唑引起卡马西平血药浓度增加30%，增加卡马西平的毒性；根据监测结果或临床疗效调整卡马西平用量；卡马西平可能会显著降低伏立康唑的血药浓度禁止合用推断伊曲康唑抑制卡马西平的代谢目前无相关研究苯妥英苯巴比妥氟康唑抑制苯妥英在肝脏的代谢监测苯妥英血药浓度，防止苯妥英毒性发生苯巴比妥可能会显著降低伏立康唑的血药浓度禁止合用预期苯妥英使伊曲康唑的血药浓度降低目前无相关研究￿泊沙康唑增加苯妥英的血药浓度建议避免合用Adapted from fluconazole US Prescribing Information; Itraconazole US Prescribing Information; Voriconazole US Prescribing Information; Posaconazole US Prescribing Information.41其他作用于中枢神经系统药物与抗真菌药物的相互作用药物相互作用建议非甾体抗炎药物(氟比洛芬、布洛芬、萘普生、氯诺昔康、美洛昔康、双氯芬酸)氟康唑增加氟比洛芬Cmax23%，AUC81%；氟康唑增加S-(+)-布洛芬Cmax15%,AUC￿82%;氟康唑增加萘普生、氯诺昔康、美洛昔康、双氯芬酸全身暴露的潜在作用建议严密监测抗炎药不良事件和毒性，联用是可能需要调整抗炎药的用药剂量精神病药(匹莫奇特)氟康唑、伏立康唑抑制匹莫奇特代谢，导致QT间期延长和罕见的尖端扭转型室性心动过速；伊曲康唑合用会产生心血管事件三唑类禁止合用抑郁药物(阿米替林、去甲替林、圣约翰草)氟康唑可增加阿米替林和去甲替林的疗效；伏立康唑(400mg)血浆暴露￿降低40-60%；建议检测抗抑郁药物的需要浓度，必要时调整用量伏立康唑禁止与圣约翰草合用Adapted from fluconazole US Prescribing Information; Itraconazole US Prescribing Information; Voriconazole US Prescribing Information; Posaconazole US Prescribing Information.42胃肠药物与抗真菌药物的相互作用相互作用建议或注解质子泵抑制剂伏立康唑与质子泵抑制剂同时给药达稳态时，↑伏立康唑￿Cmax(15%)和AUC(41%)￿；↑奥美拉唑Cmax￿和AUC如果奥美拉唑的剂量为≥40mg,￿开始伏立康唑治疗时，奥美拉唑剂量减半合用伊曲康唑胶囊时，伊曲康唑的药物吸收下降30-60%；奥美拉唑不影响伊曲康唑口服液的PK参数泊沙康唑与左旋奥美拉唑40mg￿once/d￿同时给药时，↓泊沙康唑Cmax(46%)和AUC(32%)当有其他因素可能影响泊沙康唑的吸收时，避免使用质子泵抑制剂H2受体拮抗剂伊曲康唑胶囊与H2受体拮抗剂同时给药时，伊曲康唑的药物吸收下降30-60%与H2受体拮抗剂合用伏立康唑稳态时的PK值无明显地变化与泊沙康唑合用，↓泊沙康唑￿Cmax和AUC(40%)抗酸剂泊沙康唑抗酸剂对泊沙康唑￿Cmax,￿AUC或达峰时间无明显地影响胃肠促动力药(西沙必利)与氟康唑合用可出现心脏不良事件，包括尖端扭转型实性心动过速，有研究显示可引起西沙比利血药浓度显著升高及QTc间期显著延长伏立康唑、伊曲康唑、泊沙康唑使西沙比利血药浓度升高，从而导致Q-T间期延长，导致严重的心血管事件禁止合用Dodds Ashley ES, Pharmacotherapy 2010;30(8):842–85443心血管药物与抗真菌药物的相互作用药物相互作用建议他汀类降脂药唑类能↑他汀类降脂药（CYP3A4的底物）的血药浓度，从而有可能导致肌病或横纹肌溶解症-￿伊曲康唑：禁止与洛伐他汀和辛伐他汀合用-￿伏立康唑或泊沙康唑:￿降低他汀的剂量。

药物说明书没有明确减量的方法，许多医生选择他汀的剂量减半，并且监测血脂的浓度6-8周￿替代治疗:￿普伐他汀钙离子通道阻断剂￿(CCB)唑类能↑CCB（CYP3A4的底物）的血药浓度￿当与伊曲康唑,￿伏立康唑或泊沙康唑同时给药时，-￿CCB的剂量需要降低，-￿同时监测CCB药物浓度奎尼丁导致QTc间隔时间延长和尖端扭转型室性心动过速禁止与伊曲康唑,￿伏立康唑或泊沙康唑合用Dodds Ashley ES, Pharmacotherapy 2010;30(8):842–85444降糖药物与抗真菌药物的相互作用药物相互作用建议香豆素类药物(华法林)氟康唑合用￿华法林延长凝血酶原事件，发生出血性不良反应(皮下淤血、胃肠道出血、血尿和黑便)；伏立康唑使华法林凝血酶原时间延长93%；当和伏立康唑或氟康唑同时给药时：-￿根据说明书调整华法令的剂量-￿同时监测凝血酶原时间降糖药物(磺脲类药物)氟康唑延长(氯磺丙脲、格列本脲、格列吡嗪、甲苯磺丁脲)半衰期；伏立康唑增高血药浓度，引起低血糖症；伊曲康唑合用口服降糖药，曾出现过严重低血糖病例;合用密切监测患者血糖水平Adapted from fluconazole US Prescribing Information; Itraconazole US Prescribing Information; Voriconazole US Prescribing Information; Posaconazole US Prescribing Information.45抗生素与抗真菌药物的相互作用相互作用建议或注解大环内酯类抗生素氟康唑合用红霉素增加心脏毒性(QT间期延长、尖端扭转型室性心动过速)的风险，可能增加心脏猝死的风险；克拉霉素和红霉素会增加伊曲康唑的血药浓度；红霉素和阿奇霉素对伏立康唑的Cmax和AUC无明显影响避免合用氟化喹诺酮类抗菌素(左氧氟沙星、加替沙星)与氟康唑合用：延长QT间期，有作用叠加导致威胁生命的尖端扭转型室速（TdP）的风险。

有氟康唑与氟喹诺酮类合用发生尖端扭转型室速的个案报告联合用药期间需谨慎监测ECG和电解质水平，尤其是那些有潜在心功能不全的患者利福霉素↓氟康唑￿AUC￿(25%)T1/2￿(20%)；↓伊曲康唑血药浓度↓伏立康唑￿AUC￿(96%)Cmax￿(93%)↓泊沙康唑￿AUC￿(49%)￿Cmax￿(43%)适当提高氟康唑用药剂量，不推荐和伊曲康唑同时给药禁止与伏立康唑合用￿避免与泊沙康唑合用↓卡泊芬净稳态血药浓度建议与利福平合用时将卡泊芬净调整至￿70￿mg/d46老年患者抗真菌治疗安全性分析老年患者抗真菌治疗安全性分析目前以老年患者为目标人群的临床研究极少，较为大型的研究包括：(1)阿尼芬净一项侵袭性念珠菌病治疗三期临床实验的亚组分析(international Journal of Antimicrobial Agents, 2012,40:521-526)(2)卡泊芬净包括三项临床试验的亚组分析 （Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2008;27(8):663-70.）(3)卡泊芬净治疗50例老年患者的回顾性研究 （Chin Med J 2012;125(12):2240）47阿尼芬净三期临床实验的亚组分析阿尼芬净三期临床实验的亚组分析international Journal of Antimicrobial Agents, 2012,40:521-52648卡泊芬净包括三项临床试验的亚组分析卡泊芬净包括三项临床试验的亚组分析Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2008;27(8):663-70.4950名患者（>80岁）回顾性研究（回顾性研究（2007.5-2010.52007.5-2010.5））21名肝功能异常29名肝功能正常3名肝功能恶化（1中度，2重度）18名肝功能稳定2名肝功能恶化（中度）27名肝功能稳定5名肝功能恶化1名可能与卡泊芬净相关4名与卡泊芬净无关Chin Med J 2012;125(12):2240抗真菌治疗前抗真菌治疗后50总结总结ü安全有效的药物治疗是临床老年病学的重要方向。

ü安全用药需要考虑：药物对肝肾的毒性、老年患者PKPD变化以及与其他常用药物的相互作用ü氟康唑需根据肾功能情况调整剂量；伊曲康唑在老年人、肝肾功能不全患者中均需谨慎使用伏立康唑在轻度肝功能异常时需调整维持剂量，注射剂在中重度肾功能不全患者中不建议使用唑类药物有着较多的药物相互作用ü米卡芬净在肝功能不全患者中需谨慎使用棘白类药物与常用药物间相互作用较少ü现有的循证医学证据显示棘白菌素类药物（卡泊芬净与阿尼芬净）并未增加老年患者不良事件的发生。