特发性肺纤维化(IPF)诊治指南解读.ppt

第五章　平面向量第五章　平面向量 特发性肺纤维化诊断和治疗中国专家共识解读特发性肺纤维化诊断和治疗中国专家共识解读昆山一院呼吸科君陌大夫昆山一院呼吸科君陌大夫主要内容主要内容•一、一、IPF IPF 定义定义•二、临床表现二、临床表现•三、三、HRCTHRCT特点特点•四、肺功能四、肺功能•五、组织病理学五、组织病理学•六、诊断路径和诊断标六、诊断路径和诊断标准准v七、鉴别诊断v八、关于IPF的自然病程v九、IPF急性加重v十、治疗一一、、IPFIPF的定义的定义•IPFIPF是一种局限于肺部的慢性进行性纤维化性间质性肺炎是一种局限于肺部的慢性进行性纤维化性间质性肺炎•其病因不明，主要发生于中、老年人其病因不明，主要发生于中、老年人•主要表现为进行性加重的呼吸困难，伴限制性通气功能障主要表现为进行性加重的呼吸困难，伴限制性通气功能障碍和气体交换障碍导致低氧血症、甚至呼吸衰竭，预后差碍和气体交换障碍导致低氧血症、甚至呼吸衰竭，预后差•其组织病理学和其组织病理学和/ /或影像学表现为普通型间质性肺炎或影像学表现为普通型间质性肺炎( ( usual interstitial pneumoniausual interstitial pneumonia，，UIP)UIP)。

需要区分的概念一：需要区分的概念一：ILDILD•间质性肺疾病（间质性肺疾病（interstitial lung disease, ILDinterstitial lung disease, ILD）也）也称为弥漫性实质性肺疾病（称为弥漫性实质性肺疾病（DPLDDPLD））, ,是一组主要累及肺间是一组主要累及肺间质和质和肺泡腔肺泡腔，导致肺泡，导致肺泡- -毛细血管功能单位丧失的弥漫性毛细血管功能单位丧失的弥漫性肺疾病的总称肺疾病的总称•临床表现：进行性加重的呼吸困难、临床表现：进行性加重的呼吸困难、通气功能障碍通气功能障碍伴弥伴弥散功能降低、低氧血症和影像学上的双肺弥漫性病变散功能降低、低氧血症和影像学上的双肺弥漫性病变分类分类临床临床-X-X线线- -病理诊断病理诊断影像和（或）组织病影像和（或）组织病理形态学类型理形态学类型主要的IIPs慢性纤维化性间质性肺炎特发性肺纤维化（IPF）寻常性间质性肺炎（UIP）非特异性间质性肺炎（NSIP）非特异性间质性肺炎（NSIP）急性/亚急性间质性肺炎隐源性机化性肺炎（COP）机化性肺炎（OP）急性间质性肺炎（AIP）弥漫性肺泡损伤（DAD）吸烟相关性间质性肺炎呼吸性细支气管炎-间质性肺病（RB-ILD)呼吸性细支气管炎（RB）脱屑性间质性肺炎（DIP）脱屑性间质性肺炎（DIP）罕见的IIPs淋巴细胞性间质性肺炎（LIP）淋巴细胞性间质性肺炎（LIP）特发性胸膜肺实质弹力纤维增生症(iPPFE)胸膜肺实质弹力纤维增生症（PPFE）需要区分的概念二：IIP2013年美国胸科学会 (ATS)和欧洲呼吸学会 (ERS)关于IIPs的国际多学科分类二、临床表现二、临床表现•起病隐匿，主要表现为干咳、进行性呼吸困难，起病隐匿，主要表现为干咳、进行性呼吸困难，活动后明显。

活动后明显•大多数患者双下肺可闻及吸气末爆裂音（大多数患者双下肺可闻及吸气末爆裂音（VelcroVelcro啰音），超过半数可见杵状指（趾）啰音），超过半数可见杵状指（趾）•终末期可出现发绀、肺动脉高压、肺心病和右心终末期可出现发绀、肺动脉高压、肺心病和右心功能不全功能不全•发病年龄多在中年及以上发病年龄多在中年及以上•男性明显多于女性男性明显多于女性三、三、UIPUIP的的HRCTHRCT特点特点•胸部胸部HRCTHRCT是诊断是诊断IPFIPF的必要手段的必要手段•典型典型UIPUIP型的型的HRCTHRCT分布特征为胸膜下、基底部分布为主的网格影和分布特征为胸膜下、基底部分布为主的网格影和蜂窝影，伴（或不伴）牵拉性支气管扩张，磨玻璃样改变不明显蜂窝影，伴（或不伴）牵拉性支气管扩张，磨玻璃样改变不明显•蜂窝样改变是蜂窝样改变是HRCTHRCT确定确定UIPUIP型诊断的关键型诊断的关键如果HRCTHRCT无蜂窝样改无蜂窝样改变，其他影像学特征满足变，其他影像学特征满足UIPUIP诊断标准，可考虑为可能诊断标准，可考虑为可能UIPUIP型型•HRCTHRCT提示肺部病变分布特征和病变性质与上述情况不符时为非提示肺部病变分布特征和病变性质与上述情况不符时为非UIPUIP型，如广泛微结节、实变影或沿支气管血管束为著的分布特点，均提型，如广泛微结节、实变影或沿支气管血管束为著的分布特点，均提示其他疾病。

示其他疾病•如如UIPUIP型改变合并胸膜异常，如胸膜斑、钙化、显著的胸腔积液时，型改变合并胸膜异常，如胸膜斑、钙化、显著的胸腔积液时，多提示为其他疾病引起的继发性多提示为其他疾病引起的继发性UIPUIP•IPFIPF患者可见轻度的纵膈淋巴结肿大，短轴直径通常＜患者可见轻度的纵膈淋巴结肿大，短轴直径通常＜1.5cm1.5cm第一级（典型UIP)(满足以下4条)第二级（可能UIP）（符合以下三项)第三级（不符合UIP ）(具备以下七项中任何一项)1）病灶以胸膜下、肺基底部为主1）病灶以胸膜下、肺基底部为主1）病灶以中、上肺为主2）异常网状影2）异常网状影2）病灶主要沿支气管血管束分布3）蜂窝状改变，伴或不伴牵张性支气管扩张3）缺少第三级（不符合UIP条件）中任何一项3）广泛的毛玻璃影（程度超过网状影）4）缺少第三级（不符合UIP条件）中任何一项4）大量的小结节（双侧、上肺分布占优势）5）散在囊状病变（双侧、多发、远离蜂窝区域）6）弥漫性马赛克征/气体陷闭（两侧分布，三叶以上或更多肺叶受累）7）支气管肺叶/肺段实变UIP型的HRCT 分级诊断标准UIP型和可能UIP型网状阴影()、 蜂窝样改变()，牵引性支气管和细支气管扩张(), 斑片状磨玻璃影()HRCT典型分布:范围-从肺尖到基底部病灶增加   网状阴影网状阴影( () )、、 蜂窝样改变蜂窝样改变( () )，牵引性支气，牵引性支气管和细支气管扩张管和细支气管扩张( ( ) ), , 斑片状磨玻璃影斑片状磨玻璃影( () )HRCT典型表现 vHRCT诊断UIP准确性可达到90-100%，具备UIP典型HRCT表现者不必行病理活检HRCT典型表现 HRCTHRCT典型表现典型表现 A.65A.65岁男性；岁男性；B.20B.20个月后个月后HRCT典型表现 四、肺功能四、肺功能•IPFIPF主要表现为限制性通气功能障碍、弥散量降低伴低氧主要表现为限制性通气功能障碍、弥散量降低伴低氧血症或血症或I I型呼吸衰竭。

型呼吸衰竭•早期静息肺功能可以正常或接近正常，但运动肺功能表早期静息肺功能可以正常或接近正常，但运动肺功能表现现P P（（A-aA-a））O O2 2增大和氧分压降低增大和氧分压降低五、组织病理学五、组织病理学•IPFIPF的特征性组织病理学改变是的特征性组织病理学改变是UIPUIP，其主要病变为纤维化，，其主要病变为纤维化，病变的程度及分布不均一病变的程度及分布不均一•低倍镜下观察，同时可见伴有蜂窝肺改变的瘢痕纤维化区低倍镜下观察，同时可见伴有蜂窝肺改变的瘢痕纤维化区域和病变较轻甚至正常的肺组织区域域和病变较轻甚至正常的肺组织区域•病变通常以胸膜下和间隔旁肺实质为著病变通常以胸膜下和间隔旁肺实质为著•纤维化区域主要由致密的胶原纤维组成，可见散在分布的纤维化区域主要由致密的胶原纤维组成，可见散在分布的成纤维细胞灶成纤维细胞灶•蜂窝肺区域有囊性纤维化的气腔组成，通常衬附着细支气蜂窝肺区域有囊性纤维化的气腔组成，通常衬附着细支气管上皮细胞腔内有粘液和炎症细胞填充管上皮细胞腔内有粘液和炎症细胞填充•肺纤维化区域和蜂窝肺病变区域中的肺脏间质可见平滑肌肺纤维化区域和蜂窝肺病变区域中的肺脏间质可见平滑肌增生。

增生六、诊断标准六、诊断标准•1 1、排除其他已知原因的、排除其他已知原因的ILDILD（例如家庭或职业环境暴露、（例如家庭或职业环境暴露、结缔组织病和药物毒性）结缔组织病和药物毒性）•2 2、、HRCTHRCT表现为表现为UIPUIP型（此类患者不建议行外科肺活检）型（此类患者不建议行外科肺活检）七、鉴别诊断七、鉴别诊断•IPFIPF的临床诊断过程采用排除法，对疑似患者均的临床诊断过程采用排除法，对疑似患者均需要详细采集现病史、既往史、治疗经过、职业需要详细采集现病史、既往史、治疗经过、职业和环境暴露史、吸烟史、个人史、家族史，并进和环境暴露史、吸烟史、个人史、家族史，并进行体格检查行体格检查•一些辅助检查：如自身抗体、肿瘤标志物、支气一些辅助检查：如自身抗体、肿瘤标志物、支气管肺泡灌洗液（管肺泡灌洗液（BALFBALF）细胞计数和分类，经支气）细胞计数和分类，经支气管镜肺活检（管镜肺活检（TBLBTBLB）、经皮穿刺肺活检术、经支）、经皮穿刺肺活检术、经支气管淋巴结穿刺活检以及外科肺活检和纵膈镜淋气管淋巴结穿刺活检以及外科肺活检和纵膈镜淋巴结活检均有助于与其他巴结活检均有助于与其他ILDILD相鉴别。

相鉴别 IPF的诊断路径示意图临床怀疑IPF患者胸部HRCT是否是已知病因的ILDUIP型可能UIP型或不符合UIP型外科肺活检多学科讨论（MDD）IFP或不是IFPIFP不是IFP不是UIP型、可能UIP型、疑似UIP型，不能分类的纤维化不是UIP是八、八、IPFIPF的自然病程的自然病程•IPFIPF的自然病程呈现异质性，大多数患者表现为的自然病程呈现异质性，大多数患者表现为缓慢渐进性病程，几年内病情稳定缓慢渐进性病程，几年内病情稳定•部分患者病情进展较为迅速部分患者病情进展较为迅速•少部分患者经历一次或几次急性加重，进展为呼少部分患者经历一次或几次急性加重，进展为呼吸衰竭或死亡吸衰竭或死亡•这些不同自然病程的这些不同自然病程的IPFIPF患者是否代表着不同的患者是否代表着不同的临床类型以及影响自然病程的危险因素尚不清楚临床类型以及影响自然病程的危险因素尚不清楚•合并肺动脉高压和肺气肿可能影响合并肺动脉高压和肺气肿可能影响IPFIPF疾病病程疾病病程九、九、IPFIPF的急性加重的急性加重•IPFIPF的急性加重是指在无明确诱因时出现的病情急剧恶化、呼吸困的急性加重是指在无明确诱因时出现的病情急剧恶化、呼吸困难加重和肺功能下降，导致呼吸衰竭甚至死亡。

难加重和肺功能下降，导致呼吸衰竭甚至死亡•急性加重的标准急性加重的标准:(1):(1)有有IPFIPF病史，或目前临床、影像和（或）组织病史，或目前临床、影像和（或）组织学符合学符合IPFIPF的诊断标准的诊断标准2 2）近）近3030天内呼吸困难加重或肺功能恶化，不能用其他原因解释天内呼吸困难加重或肺功能恶化，不能用其他原因解释3 3））HRCTHRCT示在原有双肺网格或蜂窝影的基础上出现新的磨玻璃影示在原有双肺网格或蜂窝影的基础上出现新的磨玻璃影和（或）实变影；和（或）实变影；（（4 4）气管内分泌物或支气管肺泡灌洗液检查没有肺部感染的证据；）气管内分泌物或支气管肺泡灌洗液检查没有肺部感染的证据；病原学检查应该包括常规的细菌、机会性病原体和常见的病毒病原学检查应该包括常规的细菌、机会性病原体和常见的病毒5 5）排除其他原因，包括左心衰竭，肺血栓栓塞症，药物中毒，）排除其他原因，包括左心衰竭，肺血栓栓塞症，药物中毒，肺挫伤等肺挫伤等•不符合上述全部不符合上述全部5 5项诊断标准时，定义为疑似项诊断标准时，定义为疑似IPFIPF急性加重急性加重十、治疗十、治疗•非药物治疗：非药物治疗： a a、戒烟、戒烟 b b、氧疗：推荐参照慢性阻塞性肺疾病氧疗指征，静息状态低氧、氧疗：推荐参照慢性阻塞性肺疾病氧疗指征，静息状态低氧血症血症(PaO(PaO，，≤≤55 mmHg55 mmHg，，1 mmHg=01 mmHg=0．．133 kPa133 kPa，或，或SaOSaO：：≤≤8888％％) )的的IPFIPF患者应该接受长程氧疗，氧疗时间患者应该接受长程氧疗，氧疗时间>15 h>15 h／／d d c c、机械通气：：对于预后不良的终末期肺纤维化患者，气管插、机械通气：：对于预后不良的终末期肺纤维化患者，气管插管机械通气治疗不能降低病死率。

管机械通气治疗不能降低病死率 d d、肺康复：肺康复的内容包括呼吸生理治疗，肌肉训练、肺康复：肺康复的内容包括呼吸生理治疗，肌肉训练( (全身全身性运动和呼吸肌锻炼性运动和呼吸肌锻炼) )，营养支持，精神治疗和教育营养支持，精神治疗和教育 e e、肺移植：肺移植可以改善、肺移植：肺移植可以改善IPFIPF患者的生活质量，提高生存率，患者的生活质量，提高生存率，5 5年生存率达年生存率达5050％～％～5656％药物治疗（一）吡非尼酮药物治疗（一）吡非尼酮•吡非尼酮是一种多效性的吡啶化合物，具有抗炎、吡非尼酮是一种多效性的吡啶化合物，具有抗炎、抗纤维化和抗氧化特性抗纤维化和抗氧化特性•在动物和体外实验中，吡非尼酮能够抑制重要的促在动物和体外实验中，吡非尼酮能够抑制重要的促纤维化和促炎细胞因子，抑制成纤维细胞增殖和胶原纤维化和促炎细胞因子，抑制成纤维细胞增殖和胶原沉积•吡非尼酮能够显著地延缓用力呼气肺活量下降速率吡非尼酮能够显著地延缓用力呼气肺活量下降速率•副作用包括光过敏、乏力、皮疹、胃部不适和厌食副作用包括光过敏、乏力、皮疹、胃部不适和厌食•推荐轻到中度肺功能障碍的推荐轻到中度肺功能障碍的IPFIPF患者应用吡非尼酮治患者应用吡非尼酮治疗。

疗•重度肺功能受损的重度肺功能受损的IPFIPF患者服用吡非尼酮治疗能否获患者服用吡非尼酮治疗能否获益，以及药物服用的疗程需要进一步研究益，以及药物服用的疗程需要进一步研究药物治疗（二）尼达尼布药物治疗（二）尼达尼布•是一种多靶点络氨酸激酶抑制剂，能够抑制血小板是一种多靶点络氨酸激酶抑制剂，能够抑制血小板衍化生长因子受体、血管内皮生长因子受体及成纤维衍化生长因子受体、血管内皮生长因子受体及成纤维细胞生长因子受体细胞生长因子受体•尼达尼布能够显著地减少尼达尼布能够显著地减少IPFIPF患者患者FVCFVC下降的绝对值，下降的绝对值，一定程度上缓解疾病进程一定程度上缓解疾病进程•最常见的不良反应是腹泻，大多数病情不严重，无最常见的不良反应是腹泻，大多数病情不严重，无严重不良事件发生严重不良事件发生•推荐轻到中度肺功能障碍的推荐轻到中度肺功能障碍的IPFIPF患者应用尼达尼布治患者应用尼达尼布治疗•重度肺功能障碍的重度肺功能障碍的IPFIPF患者服用尼达尼布治疗能否获患者服用尼达尼布治疗能否获益，以及药物服用的疗程需要进一步探讨益，以及药物服用的疗程需要进一步探讨药物治疗（三）抗酸药物药物治疗（三）抗酸药物•IPFIPF合并高发的胃食管反流病，其中近半数患者没有临床症状。

合并高发的胃食管反流病，其中近半数患者没有临床症状•慢性微吸入包括胃食管反流是继发气道和肺脏炎症的危险因素，可慢性微吸入包括胃食管反流是继发气道和肺脏炎症的危险因素，可能引起或加重能引起或加重IPFIPF•应用抗酸药物包括质子泵抑制剂或组织胺应用抗酸药物包括质子泵抑制剂或组织胺2 2受体拮抗剂，可能降低受体拮抗剂，可能降低胃食管反流相关肺损伤的风险胃食管反流相关肺损伤的风险•目前仍没有足够的证据证实抗酸药物治疗能够延缓目前仍没有足够的证据证实抗酸药物治疗能够延缓IPFIPF肺功能的下肺功能的下降，抗酸治疗也不能降低降，抗酸治疗也不能降低IPFIPF患者的全因病死率或住院率但是鉴于患者的全因病死率或住院率但是鉴于慢性微吸人包括胃食管反流可能的肺损伤作用，慢性微吸人包括胃食管反流可能的肺损伤作用，IPFIPF患者可以规律应患者可以规律应用抗酸治疗用抗酸治疗•IPFIPF抗酸治疗的有效性和安全性以及与抗纤维化治疗药物的相互作抗酸治疗的有效性和安全性以及与抗纤维化治疗药物的相互作用，需要进一步研究用，需要进一步研究药物治疗（四）药物治疗（四）N-N-乙酰半胱氨酸乙酰半胱氨酸•能够打破黏蛋白的二硫键，降低黏液的黏稠度；高剂量能够打破黏蛋白的二硫键，降低黏液的黏稠度；高剂量(1 800 mg(1 800 mg／／d)d)时，时，N-N-乙酰半胱氨酸在体内可以转化为谷胱甘肽前体，间接提高乙酰半胱氨酸在体内可以转化为谷胱甘肽前体，间接提高肺脏上皮细胞衬液中谷胱甘肽水平，起到抗氧化作用。

肺脏上皮细胞衬液中谷胱甘肽水平，起到抗氧化作用•N-N-乙酰半胱氨酸单药治疗可以改善乙酰半胱氨酸单药治疗可以改善IPFIPF患者的咳痰症状，长期服用患者的咳痰症状，长期服用安全性好安全性好•在临床试验中，在临床试验中，N-N-乙酰半胱氨酸单药治疗，对乙酰半胱氨酸单药治疗，对IPFIPF患者患者FVCFVC的下降的下降没有延缓作用，不能改善生活质量，也不能降低没有延缓作用，不能改善生活质量，也不能降低IPFIPF急性加重频率和急性加重频率和病死率但对于部分病死率但对于部分TOLLIPTOLLIP基因表型的基因表型的IPFIPF患者，患者，N-N-乙酰半胱氨酸有乙酰半胱氨酸有一定疗效一定疗效•N-N-乙酰半胱氨酸联合吡非尼酮治疗中晚期乙酰半胱氨酸联合吡非尼酮治疗中晚期IPFIPF患者优于单用吡非尼患者优于单用吡非尼酮•对于已经应用对于已经应用N-N-乙酰半胱氨酸单药治疗的乙酰半胱氨酸单药治疗的IPFIPF患者，可以维持治疗患者，可以维持治疗IPFIPF治疗不推荐药物及治疗方案治疗不推荐药物及治疗方案•泼尼松、硫唑嘌呤和泼尼松、硫唑嘌呤和N-N-乙酰半胱氨酸联合治疗乙酰半胱氨酸联合治疗•抗凝药抗凝药•西地那非西地那非•波生坦和马西替坦波生坦和马西替坦•伊马替尼伊马替尼IPFIPF急性加重的治疗急性加重的治疗•虽然缺乏随机对照研究，临床上仍然应用激素冲虽然缺乏随机对照研究，临床上仍然应用激素冲击击( (甲泼尼龙甲泼尼龙500500～～1 000 mg1 000 mg／／d)d)或高剂量激素治或高剂量激素治疗疗( (泼尼松泼尼松≥≥1 mg/kg/d) 1 mg/kg/d) 。

•激素的剂量、使用途径和疗程尚没有形成一致的激素的剂量、使用途径和疗程尚没有形成一致的意见•也可以联用免疫抑制剂，如环磷酰胺、环孢素也可以联用免疫抑制剂，如环磷酰胺、环孢素A A等•氧疗、机械通气和对症治疗是氧疗、机械通气和对症治疗是IPFIPF急性加重患者急性加重患者的主要治疗手段的主要治疗手段•谢谢！谢谢！。