质量源于设计(qbd)在药物制剂工艺研发中应用—兰索拉唑肠溶微丸处方优化研究.doc

3摘摘要要兰索拉唑是一种结构属苯并咪唑类抗溃疡药物，在水和酸中溶解稳定性差，且遇酸、 光均要降解 市售国产兰索拉唑存在产品不稳定， 释放速率改变等问题，本论文的目的是开发一个稳定的兰索拉唑肠溶微丸处方该处方基于科学的理论基础，按照质量源于设计的原理进行设计和优化，含有 4 层包衣，由内到外为：载药层、隔离衣Ⅰ（碱性） 、隔离衣Ⅱ、肠溶衣经过长期稳定性考察试验，产品酸降解率、体外释放度与原研药相比质量一致流化床底喷法是一种常用的制备微丸及包衣技术本论文对影响微丸质量的因素：药液处方配比，包衣溶液固含量，每一层包衣增重等进行了系统的考察载药层中加入碱化剂对微丸有稳定作用，从 Na2CO3、MgO、MgCO3和 Na2HPO4中筛选了碱化剂种类，同时考察 Na2CO3 加入量，明确 Na2CO3 是影响质量的关键属性采用 DOE 的方法，以产品稳定性和包衣质量为依据，优化隔离层Ⅰ处方中HPMC、碱化剂和增塑剂的配比试验表明，HPMC：NaCO3：DES 为 10：8：3为最优的处方配比，隔离层Ⅰ增重 35%以上能够使产品有较好的稳定性在隔离层Ⅱ中，以体外释放度考察了 HPMC 的增重范围，15~25%的增重能够保证微丸的抗酸性能。

选用 EudragitL30D-55 作为肠溶层包衣材料，在单因素考察的基础上对 3 种增塑剂 TEC，DES 和 DBP 进行了筛选，加入 TEC 制备的包衣溶液具有良好的分散性和包衣效果 肠溶层增重在 30~35%之间， 与原研药体外释放曲线相比， 相似因子大于 50 基于本论文的研究， 筛选优化的处方可以用于商业化生产以确定的处方制备兰索拉唑肠溶微丸胶囊，模拟市售包装在 40℃/RH75 的条件下进行长期稳定性试验对产品外观、酸降解率、释放度和有关物进行了 6 个月的考察，并且与原研药进行了质量对比研究结果表明，开发的兰索拉唑肠溶微丸胶囊显示了良好耐酸性能，与原研药有一致的释放行为，与目前市场上销售的国产兰索拉唑仿制药相比，提高了稳定性，适宜商业化生产，达到了本论文研究目的关键词：兰索拉唑；肠溶微丸；流化床包衣；稳定性；胶囊4ProductDevelopmentUsingQualitybyDesignApproach --- FormulationDevelopmentandOptimizationofL ansoprazoleEntericCoatedPellets Lifang Wang (International Pharmaceutical Engineering Management)Directed by Dr.YuqunZhengAbstractLansoprazoleisoneoftheimportantantiulcerdrugscontainingfunctionalgroupofbenzimidazole.Lansoprazoleisunstableinwateroracidicsolutionandwouldbedegradedunderacidconditionorwhenexposedtolight. Manyqualityissueshavebeenfoundindomesticlansoprazoledrugproduct,includingproductinstability,changeindissolutionrateetc.Inthisthesis,theaimistodevelopastableproductforlansoprazole.Acapsuleformulationcontaininglansoprazoleentericcoatedpelletsisproposedforthepurposebasedonscientificrationales.Thepelletswithfourcoatings,i.e.,drugloadinglayer,isolationcoatinglayerI(alkaline),isolationcoatinglayerIIandentericcoatinglayerweredesignedandoptimizedaccordingtoquality-by-designapproach.ThequalityofcapsulesshouldbecomparabletotheReferenceListedDrugintermsofacidicresistance,invitrodissolutionperformance,andlong-termstabilityunderstressconditions.Fluidbedbottom-spraytechnologywhichisacommonlyusedmethodforpelletslayeringpreparationwasemployedinthisstudyforbeadscoatings.Chemicalcomposition,solidscontentofcoatingsolution/dispersion,andcoatingweightgainforeachcoatinglayerweresystemicallyinvestigated.Inthedruglayer,thetypeofalkalineadditives asstabilizerwerescreenedfrom Na2CO3,MgO,MgCO3,andNa2HPO4,andNa2CO3wasselectedagainstthecriticalproductqualityattributes.TheappropriatelevelofNa2CO3wasalsooptimized.InIsolationlayerI,ratioofHPMC,alkalineadditiveandplasticizerwereoptimizedforproductstabilityandcoatingqualityusingadesign-of-experiment(DOE)method.ItwasfoundthatthebestratioofHPMC： Na2CO3： DESshouldbe10： 8： 3forgoodqualityofproduct.TheweightgainfortheisolationlayerIshouldbegreaterthan35%toensureproductstability.ForIsolationLayerII,weightgainofHPMCcoatinglayerwasoptimizedforinvitrodissolution.Theresultsindicatedthat15%-25%ofweightgaincanyieldacceptabledissolutionresultswithoutcompromiseoftheacidresis5tanceofthepellets.Forthe6entericcoatinglayer,EudragitL30D-55wasselectedasafunctionalentericcoatingpolymer.Forgoodqualityofcoating,threeplasticizers(TEC,DES,andDBP)wereevaluatedandTEC was selectedonthe basisof its acceptable productperformance andeaseofcoatingsolutionpreparation.Theweightgainoftheentericcoatingshouldbebetween30%and35%inwhichtheformulationshowedaF2valuegreaterthan50comparedwiththeRLD.Basedonthesestudies,anoptimizedformulationhasbeenselectedandrecommendedforcommercialuse.Theoptimizedformulationwasmanufactured,packagedinplannedcontainerclosuresystemandevaluatedforlong-termstabilityunder40°C/75%RHstoragecondition.Six-monthstability dataindicatedthatnosignificantchangesinproductacidresistance,dissolution,appearance,andimpuritylevelwereobserved.Theresultswerecomparabletothereferencelisteddrugproduct.Thus, theoptimizedformulationshowedsignificantimprovementonproductqualitycomparedwithcurrentmarketedproducts made by domestic pharmaceutical companies.Theformulation developedinthisworkissuitableforcommercialpurpose.Thegoalofthestudyhasbeenachieved.Keywords:Lansoprazole;Entericpellets;Fluidbedcoating;stability;capsules7目目录录第一章导论11.1国际制药工业现状和中国药业面临的挑战 11.2药品质量控制的模式与质量源于设计 4第二章兰索拉唑肠溶产品与其质量问题82.1药物的选择 82.1.1胃溃疡及药物治疗 .82.1.2上市产品分析 .82.2剂型的选择.11第三章微丸制剂的处方与工艺123.1微丸制剂简述 123.1.1微丸的形成机理[.123.1.2微丸的制备方法 .133.1.3微丸的辅料 .143.1.4微丸包衣材料 .143.1.5增塑剂 .153.1.6致孔剂 .153.1.7流化床制备微丸工艺 .15第四章运用 QbD 概念优化兰索拉唑肠溶微丸胶囊处方 174.1兰索拉唑肠溶微丸处方设计 174.2影响产品质量的因素分析 184.3兰索拉唑肠溶微丸处方优化 194.3.1测定方法 .194.3.2原料药的性质与控制 .214.3.3碱化剂对兰索拉唑稳定性的影响 .22 4.3.4碱性隔离层（Ⅰ）对兰索拉唑稳定性的影响 .2484.3.5隔离层（Ⅱ）厚度对兰索拉唑稳定性和释放度的影响 .284.3.6肠溶层对兰索拉唑稳定性的研究 .284.4最终优化的处方 32结论35参考文献36致谢38- 1 -第一章第一章导导论论1.1国国际际制制药药工工业业现现状状和和中中国国药药业业面面临临的的挑挑战战制药工业在国家医药卫生事业和国民经济中有特殊重要的地位。

当前国际市场的制药企业大致分为四类：第一类是以辉瑞等大型制药公司为代表的主要以专利药为主的制药厂，以大手笔投入研发或者收购新药来获取超额收益；第二类是以梯瓦、山德士为代表的仿制药厂，在以欧美日市场为代表的规范市场紧随和挑战专利药，以及规模化生产带来的成本效益；第三类则是以印度南新和兰伯西为代表的印度国际化药厂，规模较小，但目标也是规范市场；第四类就是一些以中国制药企业为代表制药公司，他们以本土市场为基地，同时努力国际化对于任何一个制药企业来说，欧美日市场的有着强大的吸引力在全球药品市场中，欧美日三大市场占有 88％的份额，而且欧美日三大市场体系不同于国内的同质化竞争，同样的仿制药制剂，在三大市场上企业可以获得相当于国内 5～8 倍的利润所以说，进入规范市场是国内制药企业发展壮大的必经之路。