铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专家共识.doc

下载可编辑铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专家共识铜绿假单胞菌 （ Pseudomonas aeruginosa ，P. aeruginosa ，PA）是一种革兰阴性杆菌 ，也是临床最常见的非发酵菌，在自然界广泛分布，可作为正常菌群在人体皮肤表面分离到，还可污染医疗器械甚至消毒液，从而导致医源性感染 ，是医院获得性感染重要的条件致病菌 ，具有易定植 、易变异和多耐药的特点下呼吸道是医院内细菌感染最常见的发生部位 ，感染种类主要包括支气管扩张合并感染、慢性阻塞性肺疾病 （简称慢阻肺 ）合并感染和肺炎等 ，由多重耐药 PA（ multidrug resistantP aeruginosa ， MDR-PA ）引起的下呼吸道感染病死率高，治疗困难 ，因此规范 PA 下呼吸道感染的诊断和治疗具有特别重要意义一、微生物学特点假单胞菌属为需氧、有鞭毛 、无芽孢及无荚膜的革兰阴性杆菌，和不动杆菌属 、黄杆菌属、嗜麦芽窄食单胞菌及洋葱伯克霍尔德菌等共同构成非发酵糖（ Nonfermenters ）革兰阴性杆菌 ，是常见的条件致病菌，是医院感染的主要病原之一 PA 是假单胞菌的代表菌株，占所有假单胞菌感染的70% 以上 。

PA 呈球杆状或长丝状，宽约 0.5～1.0 μm，长约1.5～ 3.0 μ m一，端有单鞭毛 ，无芽孢 ，成双或短链排列 PA 能产生多种色素 ，如绿脓素和荧光素等 ，专性需氧 ，部分菌株能在兼性厌氧条件下生长 二、流行病学（一）流行状况.专业 .整理 .下载可编辑近年来 ， PA 感染的流行病学特点突出地表现在两个方面 ，一是院内感染尤其是肺部感染的发病率不断增加 国内已有多项大型流行病学调查显示我国 PA 感染的严重性 ，其中最具代表性的 “中国 CHINET 细菌耐药性监测 ”资料显示 ，2012 年综合性教学医院 PA 的分离率占所有分离菌的第 5 位， 2005-2012 年 PA 的分离率分别占革兰阴性菌的 11.6% 、14.1% 、16.9% 、 16.4% 、 15.8% 、 14.8% 、 14.2% 和 14.0% ，居第 2~5 位 [1] 有 13 家教学医院参与的中国医院院内获得性细菌耐药性分析 （CARES）结果显示 ， 2009 年和 2011 年 PA 在所有分离细菌中也是居第 4 位，分离率分别为 10.8% 和 12.6% [2] ，且 MDR-PA 的比例高达12.7% 。

这一点在呼吸系统感染更为突出 ，根据美国疾病预防控制中心 （ CDC）的全国医院感染研究数据显示 ， PA 肺炎的发生率在逐年升高 ， 1975-2003 年医院获得性肺炎（HAP ）中 PA 比例从 9.6% 上升至 18.1% ，几乎翻了一倍 [3] 一项大规模 ICU 感染病原学的流行病学调查结果显示 ， PA 是最常见的革兰阴性需氧菌，占 23% （ 8 244/35 790 ），也是最常见的从呼吸道分离出的细菌（ 31.6% ）[4] 美国一项关于呼吸机相关肺炎（ VAP）的回顾性研究结果显示， PA 分离率达 9.3% 即便得到有效地治疗， PA 导致的感染总病死率仍高达 42.1%~87.0%，直接病死率为 32.0%~42.8% [5] 2005年胡必杰等 [6] 报道 562 例 HAP中 PA 的分离率为18.6% ，列第 1 位；我国近期进行的13 家大型教学医院HAP 的临床调查结果显示 ，PA 的分离率为20.9% ，居第 2 位 [7] 2011年 CARES 研究也证实 HAP 中 PA 的分离率为 22.9% ，居第 2位 [2] 。

二是 PA 的耐药率居高不下 ，全球细菌耐药监测数据（SENTRY）显示 PA 在 HAP 致病原中居前几位 ，同时对常用抗菌药物耐药率的逐年升高[8] 中国 CHINET 2005-2012 年连续监测资料显示 ， PA 对常用抗菌药物的耐药率保持在较高水平 ，但略呈下降趋势 如亚胺培南的年度耐药率分别为31.0% 、 42.8% 、 35.8% 、30.5% 、 30.5%、 30.8%、 29.1%和 29.1% ，对美罗培南的年度别耐药率分别为32.0% 、34.1% 、 28.5%、 24.5%、 25.2%、 25.8% 、 25.0% 和 27.1% ，但其中全耐药（ PDR）菌株数.专业 .整理 .下载可编辑量显著增多 ，在 2011 年和 2012 年分别达到1.8% 和 1.5% [1] 2011 年 CARES 研究也证实PA 对亚胺培南和美罗培南的耐药率达29.3% 和 22.1% ，这一点在呼吸系统感染中更为突出，我国 HAP 临床调查结果显示 ， PA 对亚胺培南和美罗培南的耐药率分别高达70.7% 和48.8% [7] ，远高于 CHINET 监测中各种标本分离菌中PA 对碳青霉烯类的耐药率。

PA 对于其他具有抗假单胞菌活性的药物敏感性也不容乐观， 2012年 CHINET 资料显示 PA 对阿米卡星、头孢哌酮 - 舒巴坦 、头孢他啶 、环丙沙星和哌拉西林- 他唑巴坦的耐药率分别为13.5% 、 19.8% 、 19.6% 、 17.9% 和 17.5% [1] PA 导致的社区获得性肺炎 （ CAP）非常少见 ，在美国 CAP 中 PA 的分离率仅有0.9%~1.9% ，中国的流行病学调查资料结果类似 ，只有 1.0% [9] 一项包括 127 个研究 、涉及 33 148 例患者的 meta 分析结果提示 ，由 PA 引起的 CAP 患者只有 18 例，但是总病死率高达 61.1% （ 11/18 ） [10] 说明需要入住 ICU 、有结构性肺病变的CAP 中 PA 也是不可忽视的致病原 [9] 结构性肺病变如支气管扩张 、慢阻肺 、肺囊性纤维化患者是 PA 感染的高发人群 ，研究结果显示 ， 3%~20% 的稳定期慢阻肺患者下呼吸道痰和经支气管镜吸引标本的 PA 培养阳性 ，而且定植的频率随着气流阻塞的加重而增加 ；采用支气管镜保护性毛刷采集的标本 ，在避免了呼吸道污染的情况下 ，仍有 3%~10% 的慢阻肺急性加重患者的下呼吸道标本中可分离到PA[11] 。

二）耐药机制1.定义：一般认为多重面耐药 （MDR ）是指细菌对于常见抗菌药物 （包括头孢菌素类 、碳青霉烯类 、β- 内酰胺酶抑制剂复方制剂 、氟喹诺酮类和氨基糖苷类 ）中 3 类或 3 类以上的.专业 .整理 .下载可编辑药物耐药 ，广泛耐药 （ XDR）是指细菌仅对 1~2 种抗菌药物敏感 （通常指黏菌素和替加环素）， 而 PDR 则是指细菌对目前所有临床应用的有代表性的各类抗菌药物均耐药的菌株 2.PA 是临床最常见的 MDR 和 PDR 致病菌之一 ，其耐药机制涉及多个方面[12]：（ 1）产生灭活酶 ： PA 可产生 β- 内酰胺酶 、氨基糖苷类修饰酶 、氯霉素乙酰转移酶等，其中 β- 内酰胺酶是耐药的主要机制 ，具有重要的临床价值，主要包括 C 类头孢菌素酶 （ AmpC ）、 超广谱 β- 内酰胺酶 （ ESBL）、金属酶 （ MBL ）和 KPC 酶等 2）膜通透性下降 ：① 主动外排系统过度表达 ： PA 细胞膜上的许多蛋白具有将抗菌药物主动外排到细胞外的作用，并与细胞外膜的低通透性共同对耐药起协同作用，在致 PA 多重耐药中发挥越来越重要的作用在PA 细胞膜上常见的 7 种外排系统包括 MexAB-oprM 、 MexXY-oprM 、 MexCD-oprJ、MexEF-oprN 、MexJk-oprM、 MexGHI-opmD 和 MexVW-oprM 等 。

外排系统能有效清除除多黏菌素外所有的抗菌药物，从而导致多耐药 ② 膜孔蛋白丢失或表达下降：中国碳青霉烯耐药 PA 的主要耐药机制是外膜孔蛋白OprD2 缺失及表达量下降 ，导致药物难以进入细菌细胞内 3 ）靶位改变 ：① 拓扑异构酶突变 ：氟喹诺酮类抗菌药物的作用靶位是细菌DNA 拓扑异构酶 II 和拓扑异构酶 Ⅳ PA 对喹诺酮类药物耐药主要是由于编码两类拓扑异构酶的基因突变 ，导致酶结构改变 ，使药物不能与酶 -DNA 复合物稳定结合而失去抗菌效力② 16s 核糖体 RNA 甲基酶是氨基糖苷类抗菌药物耐药的原因之一 4 ）细菌生物被膜（bacterial biofilm ）形成 ：生物被膜是指细菌附着于惰性物体表面后 ，繁殖并分泌一些多糖基质和纤维蛋白等复合物 ，将细菌黏连包裹其中而形成的膜样物 细菌能够通过生物被膜的形式生存 ，逃避机体免疫和抗菌药物的杀伤作用 密度感知系统 （quorum sensing,QS）的细胞沟通机制在革兰阴性杆菌 ，特别是 PA 的生物被膜形成中发挥重要作用 目前已经知道 PA 的 QS 效应机制主要通过 2 个信号系统 （ LasI-LasR 和 RhII-RhIR ）构成的级联反应来实现调控 。

生物被膜相关感染包括生物医学材料相关感染 （如导管插管相关感染.专业 .整理 .下载可编辑等）和细菌生物被膜病（如弥漫性泛细支气管炎等 ）， 常呈慢性过程 ，反复发作 ，难以治愈目前比较认可的是14 元环和 15 元环大环内酯类抗生素 ，虽然其自身没有对抗 PA 的作用，但能抑制生物被膜的形成，同时具有调节免疫及增强吞噬细胞的吞噬作用，其中红霉素、克拉霉素 、阿奇霉素和罗红霉素均可有效抑制生物被膜的形成，可与抗 PA 药物联合应用治疗 PA 生物被膜相关感染 16 元环大环内酯类抗生素如麦迪霉素、交沙霉素 、乙酰螺旋霉素等对生物被膜形成无效除 14 元环 、 15 元环大环内酯类外，喹诺酮类也有一定的抑制细菌生物被膜形成的作用 5）其他耐药机制 ：整合子 （ integron ）是存在于细菌质粒、染色体或转座子上的一种基因捕获和表达的遗传单位 ，可以通过接合 、转化、转导和转座等方法在细菌间转移 ，成为细菌 MDR 迅速发展的重要原因 。