药物制剂处方设计.ppt

药物制物制剂处方方设计中国中国药科大学科大学药剂学教研室学教研室周建平周建平a一、一、药物制物制剂处方方设计前工作前工作1.处方前工作〔简称〕1〕资料收集〔化学、物理和生物学性质等〕2〕局部前期研究工作〔药-药、药-辅料相互作用等〕☆ 意义：1〕为选择最正确剂型、处方工艺和质量控制提供依据2〕是开发平安、有效、稳定的药物制剂的根底a2. 2. 主要方法主要方法文献检索：光盘、网络、期刊、专利等〔关键词〔Keyword Search〕检索〕〔特征编号〔Rxlist-ID〕检索〕分析方法研究：UV、HPLC、TLC、GC、MS、 HPLC- MS等理化性质的测定〔主要对全新化合物〕a3. 3. 网网络文献和光文献和光盘检索索•IPA〔国际药学文摘，70年由美国医院药剂师学会推出，收集药理学、药剂学和药物评价等方面的文献信息•Medline由美国国立图书馆建立，收集约4000多种期刊，范围广、信息量大•中国生物医学文献光盘数据库•Rxlist-The internet Drug Index〔 ，免费网，收录大量新上市或即将上市的药物、产品〕a4. 4. 分析方法研究分析方法研究☆〔与稳定性同步，省时〕定性分析：显色、沉淀、色谱等〔一般应有2种方法〕定量分析：容量、仪器分析〔常用〕有关物质：TLC、HPLC、GC等晶型〔X-衍射、热分析、IR等〕a5. 5. 药物理化性物理化性质的的测定定1 1〕 〕溶解度和溶解度和pKapKa〔 〔不同溶不同溶剂剂中中〕 〕在在pH1~7pH1~7范范围围内，溶解度内，溶解度〔 〔水、水、0.9%0.9%氯氯化化钠钠、、盐盐酸、的磷酸酸、的磷酸盐缓盐缓冲液等冲液等〕 〕<1%<1%可能出可能出现现吸收吸收问题问题；特性溶出速率；特性溶出速率>1mg/cm2min>1mg/cm2min，，吸收一般不受限吸收一般不受限〔 〔分子或局部离子型分子或局部离子型药药物物才能吸收才能吸收〕 〕a•对弱酸或弱碱性药物，介质pH影响其溶解度以及分子与离子比例〔药物吸收一般以分子型为主〕•Handerson-Hasselbach公式：• pH=pKa+log[A-]/[HA]〔弱酸性药物〕• pH=pKa+log[B]/[BH+]〔弱碱性药物〕•令：溶液中药物总浓度为S，分子型药物浓度为S0•那么： pH=pKa+log(S-S0)/S0〔弱酸性药物〕• pH=pKa+log S0 / (S-S0) 〔弱碱性药物〕•从方程中可大致认为，pH每改变1 个单位，药物溶解度将有10倍的改变。

a药物溶液沉淀pH的计算：如：磺胺嘧啶〔弱酸〕的，特性溶解度S0=3.07×10-4 mol/L，小针浓度为20%〔g/ml〕，通常稀释成1%〔即4.0×10-2 mol/L〕后静脉滴注，输液pH应保持在多少才能保持输液澄明？ pH=pKa+log(S-S0)/S0〔以上〕因此，调节pH可极大地改变弱酸和弱碱型药物的溶解度，从而影响到药物剂型和制剂的设计和选择，药物的吸收，但对药物的稳定性、刺激性及临床应用〔如口味〕等应同时考虑a增加溶解度的方法增加溶解度的方法•调节pH 〔成盐〕•复合溶剂〔潜溶性〕•助溶〔形成络合、复合物〕•增溶〔小分子和聚合物胶束〕•固体分散物和包合物〔环糊精即CD〕等a2 2〕 〕分配系数分配系数☆☆〔 〔P P，，亲亲水水亲亲油特征油特征值值〕 〕→1→1〔 〔最易透最易透过过生物生物膜吸收膜吸收〕 〕P=P=油相中油相中药药物物浓浓度度/ /水相中水相中药药物物浓浓度度〔 〔常常见见辛醇辛醇/ /水水〕 〕最方便的最方便的测测定方法：用一定量有机溶定方法：用一定量有机溶剂剂萃萃取取饱饱和水溶液的和水溶液的药药物后物后测测定有机相中的定有机相中的药药物量，物量，计计算算〔 〔P=P=油中油中药药量量/ /水中水中药药量量〕 〕但由于不同文献中采用的有机相及但由于不同文献中采用的有机相及测测定方定方法可能不同，法可能不同，对对分配系数的数分配系数的数值值影响影响较较大，大，应应科学分析、科学分析、对对待待a3 3〕 〕熔点和多晶型熔点和多晶型熔点：熔点：药药物的特性参数，有关其物的特性参数，有关其纯纯度，且度，且对对某些某些剂剂型和制型和制剂剂的的设计设计具有指具有指导导意意义义〔 〔如透皮制如透皮制剂剂、低熔点物、低熔点物质质的制的制备备工工艺艺等等〕 〕对对一般一般〔 〔有机有机〕 〕药药物而言：物而言： 假假设设mp↑mp↑，溶解性，溶解性↓↓，但有利于，但有利于药药物的加工和物的加工和稳稳定性定性 假假设设mp↓mp↓，溶解性和透，溶解性和透过过性性↑↑，加，加工和工和稳稳定性定性↓↓多晶型多晶型〔 〔polymorphismpolymorphism〕 〕：晶格内分子排列：晶格内分子排列形式不同形式不同〔 〔溶解后即消失溶解后即消失〕 〕。

如如L L型型长链长链分分子至少存在两种排列子至少存在两种排列 晶癖晶癖〔 〔或晶形或晶形〕 〕：外：外观观形形态态a根本分类：稳定型、亚稳定型和无定形 能态：从低→高； 稳定性：高→低 溶解度：从低→高； 吸收性：从低→高假晶型：溶剂化作用产生的新的晶型，称之溶解性次序：有机溶剂化药物>无水物>水合物晶型的转变〔在一定条件下〕 鉴于自然界的能量最低原理：高能态→低能态物质且在一定条件下：低能态→高能态物质 多晶型药物的转变存在：单变性和互变性a无味无味氯霉素多晶型霉素多晶型转换示意示意图a制制备多晶型的常用方法：多晶型的常用方法：1 1〕〕药物用不同溶物用不同溶剂溶解溶解→→结晶〔温度、晶〔温度、浓度有影响〕度有影响〕如：如：吲哚美辛在乙醇、苯和乙美辛在乙醇、苯和乙醚中形成不同晶型中形成不同晶型2 2〕加〕加热熔融后，控制冷却速度熔融后，控制冷却速度如：可可豆脂有如：可可豆脂有4 4种晶型，栓种晶型，栓剂制制备时应特特别注意注意3 3〕参加晶种〕参加晶种总之：理之：理论上，如果某一化合物旧一可以形成晶格上，如果某一化合物旧一可以形成晶格结构，构，在一定条件下，可以制在一定条件下，可以制备得到得到该化合物的任一晶型。

化合物的任一晶型但事但事实上上许多高能多高能态晶型晶型结构极不构极不稳定，在室温条件定，在室温条件下快速下快速转变为稳定晶型，因此，只有那些在室温下能定晶型，因此，只有那些在室温下能稳定存在的晶型具有定存在的晶型具有临床使用意床使用意义为什么什么药物合成追求物合成追求稳定晶型，而定晶型，而药剂制制剂却常追求高却常追求高能能态晶型？晶型？a多晶型多晶型药物的理化性物的理化性质•晶格能差异晶格能差异→熔点、溶解度及溶出速率、稳定性、有效性变化 西米替丁不同晶型理化性西米替丁不同晶型理化性质a•外表自由能外表自由能→→结晶晶间颗粒的粒的结合力不同合力不同→→流流动性、可性、可压性差异〔性差异〔见下表〕下表〕a•多晶型多晶型对药物制物制剂可能可能产生一系列生一系列问题，可能，可能导致致药物制物制剂的外的外观、、稳定性、有效性等定性、有效性等发生改生改变如：•a a〕〕软膏膏剂中的中的结晶的晶的变化和形成化和形成•b b〕混〕混悬剂结晶的晶的长大和大和转型型•c c〕溶液〕溶液剂中中稳定定态结晶的沉淀析出晶的沉淀析出•d d〕固体制〕固体制备工工艺、条件可影响、条件可影响药物晶型的改物晶型的改变〔研磨、枯燥温度、〔研磨、枯燥温度、湿法制粒的溶湿法制粒的溶剂等〕等〕•无味无味氯霉素湿霉素湿颗粒在粒在80℃80℃以上枯燥形成无效型〔以上枯燥形成无效型〔A A型〕型〕•胰胰岛素素锌混混悬剂〔含无定型和〔含无定型和稳定型定型结晶〕晶〕→→速效和速效和长效效•氟氟氢泼尼松植入尼松植入剂稳态型吸收速率型吸收速率较低〔改低〔改变作用速度〕作用速度〕•无定型青霉素无定型青霉素G G稳定性定性较结晶型差晶型差•那格列奈不同那格列奈不同结晶晶→→粉体粘性、流粉体粘性、流动性差异性差异→→粘冲、可粘冲、可压性性→→崩崩解、溶出解、溶出a多晶型多晶型测定方法定方法a〕溶出速度法：亚稳态>稳态b〕差示热分析法〔DTA〕和差示扫描量热法〔DSC〕 根据吸〔放〕热峰大小、位置的差异分析热重法：以加热过程中的重量变化情况分析c〕X-衍射法：衍射谱差异〔晶格能差异造成〕d〕IR光谱法：晶格能差异造成e〕热台显微观察法：外观、折射的变化a4 4〕 〕吸湿性吸湿性〔 〔与与环环境湿度有关境湿度有关〕 〕大多数易吸湿性大多数易吸湿性药药物，在物，在30~45%RH30~45%RH条件下条件下贮贮藏，其含水量藏，其含水量较稳较稳定，定，对对极易吸湿的极易吸湿的药药物或制物或制剂剂可采用包装或包衣等方法加可采用包装或包衣等方法加以解决以解决☆☆临临界相界相对对湿度湿度〔 〔CRHCRH〕 〕5 5〕 〕粉体学性粉体学性质质主要包括：外主要包括：外观观形状、粒度及其分布、密形状、粒度及其分布、密度、流度、流动动性性润润、湿性和可、湿性和可压压性等性等a6. 6. 药物物稳定性研究定性研究药物制剂的有效期一般要求2年以上〔流通所需〕，影响稳定性的因素主要包括：处方〔辅料〕、工艺和包装〔条件〕、环境〔热、氧、光、水分、pH等〕。

常采用加速试验方法〔中国药典规定〕固体制剂稳定性>液体制剂干法制粒>湿法制粒工艺包衣制剂>未包衣制剂可采用包装改善环境因素的影响〔双铝>铝塑包装〕a7. 7. 药物配伍研究物配伍研究辅料对药物的配伍变化应考虑： 物理、化学和疗效等方面固体制剂常采用：混合放置于恶劣环境中〔高湿、高温、强光等〕一段时间后测定〔DAT、DSC、IR〕液体制剂〔含不同附加剂〕常采用：不同pH、含氧和无氧、金属离子、热等条件下加速试验a8. 8. 药物的生物学特征与物的生物学特征与处方前工作方前工作1 1〕 〕药药物的吸收、分布、代物的吸收、分布、代谢谢与排泄与排泄大多数大多数药药物吸收属于被物吸收属于被动动吸收；代吸收；代谢谢一般一般属于一属于一级动级动力学模型；力学模型；主主动动吸收吸收药药物的口服物的口服缓缓控控释释如何如何设计设计〔 〔胃内胃内滞留滞留〕 〕药药物的物的““首首过过效效应应〞〞〔 〔肝肝脏脏、胃、胃肠肠道等道等〕 〕溶解度大吸收溶解度大吸收较较快，分子型快，分子型> >离子型，油水离子型，油水分配系数分配系数→1→1〔 〔最好最好〕 〕a2 2〕 〕药药物的物的药动药动学参数学参数〔 〔AUCAUC、、kaka、、keke、、TmaxTmax和和CmaxCmax〕 〕T1/2T1/2〔 〔对缓对缓控控释释制制剂剂的的设计设计有指有指导导意意义义〕 〕生物学影响因素生物学影响因素〔 〔特特别别是年是年龄龄及不同人群，及不同人群，生理及病理等生理及病理等〕 〕3 3〕 〕制制剂剂的初步的初步评评价价体外溶出体外溶出〔 〔介介质质等条件的等条件的选择选择、、质质控控标标准的准的合理性等合理性等〕 〕动动物物试验试验〔 〔体外、体内等体外、体内等〕 〕体内外相关性初步体内外相关性初步评评价等价等a二、二、 优化化设计1.1.最正确化程序：最正确化程序： 一般采用：适当一般采用：适当预试预试—→—→优优化技化技术术——→→优优化化设计设计2.2.特点：特点：1 1〕 〕省省时时、降低本、降低本钱钱2 2〕 〕提高最正确提高最正确产产品品设计设计的可靠性的可靠性3 3〕 〕提高和保提高和保证证最最终产终产品的品的质质量量a3.3.主要方法：主要方法：1 1〕 〕优优化参数化参数〔 〔限制和非限制性限制和非限制性〕 〕 如：崩解如：崩解〔 〔15min15min，，处处方方〕 〕和硬度和硬度〔 〔>3kgf>3kgf，工，工艺艺〕 〕优优化化设计设计目的：相互制目的：相互制约约特性的有效特性的有效协调协调，，既能既能获获得最正确得最正确 处处方方设计设计要求又能在一要求又能在一定的限制条件下制成制定的限制条件下制成制剂剂。

2 2〕 〕正交正交设计设计〔 〔多因素、多水平多因素、多水平〕 〕3 3〕 〕均匀均匀设计设计〔 〔次数少、数据少次数少、数据少〕 〕4 4〕 〕单纯单纯形形优优化法化法〔 〔多因素多因素优优化法化法〕 〕a本卷本卷须知知☆☆处处方和工方和工艺艺的重的重现现性性〔 〔小小试试→→中中试试→→大生大生产产〕 〕☆GMP☆GMP原那么：研究原那么：研究处处方方————生生产处产处方方应应完全一致完全一致1 1〕 〕研究研究处处方方应应及及时时中中试试放大放大〔 〔一般一般>10000>10000个个单单位位剂剂量量〕 〕2 2〕 〕稳稳定性定性试验试验和生物利用度和生物利用度应应采用中采用中试试放大放大样样品品3 3〕 〕假假设处设处方需微方需微调调〔 〔辅辅料种料种类类不不变变〕 〕，原那么上，原那么上应备应备案案可能原因：可能原因：辅辅料批号差异；料批号差异；辅辅料厂家料厂家变变更；生更；生产产机械机械 、、 种种类类不同；不同；环环境条件差异等境条件差异等a三、新三、新药审评中易出中易出现的的问题剂剂型依据型依据〔 〔口服、注射、外用等口服、注射、外用等〕 〕剂剂量依据量依据〔 〔缓缓控控释释、透皮、透皮贴剂贴剂、靶向等、靶向等〕 〕处处方依据方依据〔 〔包衣、溶出度、包衣、溶出度、释释放度等放度等〕 〕工工艺艺依据依据〔 〔湿法、干法制粒、直接湿法、干法制粒、直接压压片等片等〕 〕a2. 2. 资料的整理与撰写料的整理与撰写•格式化要求：处方工艺、成分分析、典型处方筛选、辅料来源、参考文献等•工艺参数：温度、时间、得率、冻干曲线等•配伍试验：水针和粉针〔根据临床使用要求〕•活性炭用量、灭菌前后质量评价等a3. 3. 原始原始资料料☆〔无适量、应定量、数据应齐全如θ角〕试验方案的总体设计思路原辅料来源、批号、数量及有关证明材料时间→分析、稳定性、重复工艺操作、称量、签名等a4. 4. 稳 定定 性性☆☆　一旦　一旦处处方及工方及工艺艺根本确定，根本确定，应应先行先行抢时间抢时间多晶型多晶型〔 〔那格列奈等新那格列奈等新药药〕 〕→→处处方、工方、工艺艺指指纹图谱纹图谱〔 〔中中药药注射注射剂剂等等〕 〕→→技技术术壁壁垒垒、工、工艺艺溶出度、溶出度、释释放度放度〔 〔固体分散体老化，固体分散体老化，HPMCHPMC吸水等吸水等〕 〕物物理理性性状状〔 〔外外观观色色泽泽，，沉沉淀淀、、沉沉降降和和破破乳乳，，片片剂剂起起泡泡，，胶胶囊吸水或失水等囊吸水或失水等〕 〕有关物有关物质质〔 〔中中间间体、降解体、降解产产物、特殊物物、特殊物质质等等〕 〕a5. 5. 辅 料料•非非药用〔用〔应少量、常少量、常规〕：〕：SLSSLS、防腐、防腐剂、色素等、色素等•型号：型号：MCCMCC、、PVPPVP、、HPMCHPMC等等•质量量：：不不同同厂厂家家、、分分子子量量分分布布、、批批间和和批批内内稳定定性性、、贮存存时间、含水量、干、含水量、干扰吸收等〔包括如：胶囊壳等〕吸收等〔包括如：胶囊壳等〕•相互作用：相互作用：药物物- -辅料、料、辅料料- -辅料、料、辅料与制料与制备条件等条件等a6. 6. 体内和体内和临床床试验☆生物利用度：药物入血的速度和程度☆生物等效性：AUC、Tmax、Cmax等参数☆体内外相关性〔吸收速率和释药速率〕等动物与人体无绝对相关性〔特别是DDS〕口服较严格；注射剂仿制不需要；内源性物质可免做a四、四、缓控控释制制剂质量控制量控制•〔〔1 1〕〕释放度研究放度研究•〔〔2 2〕体内外相关性研究〕体内外相关性研究•〔〔3 3〕生〕生产重重现性控制性控制•〔〔4 4〕〕缓控控释药品的仿制品的仿制a药用新用新辅料料•纤微素衍生物：微素衍生物：HPMCHPMC、、 HPMCP HPMCP、、HPMCASHPMCAS、、 CCNa CCNa、、 l-HPC l-HPC等。

等•淀粉衍生物：淀粉衍生物：预胶化淀粉、胶化淀粉、 CMS-Na CMS-Na、、 HPS HPS、、CDCD及其衍生及其衍生物等•外表活性外表活性剂：：Poloxamer(Poluronic)Poloxamer(Poluronic)、磷脂等、磷脂等•其它：其它：CarbopolCarbopol、、PVPPPVPP、、PEGPEG、果胶、果胶钙、海藻酸、海藻酸盐等等•生物降解材料：壳聚糖、生物降解材料：壳聚糖、 PLA PLA、聚碳、聚碳酯、聚、聚AAAA等等a新机械及新新机械及新设备1.1.固体制固体制剂剂：：1 1〕 〕气流粉碎气流粉碎设备设备；； 2 2〕 〕流化枯燥、制粒、包衣流化枯燥、制粒、包衣设备设备；；3 3〕 〕三三维维混合混合设备设备；； 4 4〕 〕挤挤出、切割、造粒出、切割、造粒设备设备 5 5〕 〕胶囊分次充填和粉末直接胶囊分次充填和粉末直接压压片片设备设备等等2.2.液体制液体制剂剂：：1 1〕 〕喷雾喷雾枯燥、冷枯燥、冷冻设备冻设备；； 2 2〕 〕旋旋转灭转灭菌菌设备设备；；3 3〕 〕高高压压均均质质、探、探头头超声分散超声分散设备设备；； 4 4〕 〕微波枯燥、封口微波枯燥、封口设备设备等等3.3.其他其他设备设备：：1 1〕 〕在检测设备线检测设备〔 〔如如计计算机程控算机程控设备设备等等〕 〕2 2〕 〕联动联动化、自化、自动动化生化生产线产线等等a。