免疫细胞B细胞.ppt

第二节第二节 B B淋巴细胞淋巴细胞一、一、B淋巴细胞的发生与分化淋巴细胞的发生与分化二、二、B细胞的表面标志细胞的表面标志三、三、B细胞的亚群和功能细胞的亚群和功能一、一、B淋巴细胞的发生与分化淋巴细胞的发生与分化B细胞在细胞在胎肝和骨髓发育成熟胎肝和骨髓发育成熟进入外周淋巴组织进入外周淋巴组织遇到抗原遇到抗原在在生发中心增殖、突变、选择生发中心增殖、突变、选择抗体亲和力成熟，抗体亲和力成熟，Ig类型转换，产生记忆类型转换，产生记忆B和浆细胞和浆细胞 分泌抗体，介导体液免疫分泌抗体，介导体液免疫B细胞的发育过程抗原非依赖阶段：在胚肝或骨髓淋巴干细胞原B细胞前B细胞未成熟细胞成熟B细胞Ig 基 因 重 排胞浆μ+sIgM+抗原依赖阶段：外周淋巴器官成熟B细胞sIgM+sIgD+sIgM+sIgD+活化B细胞sIgM+sIgD+抗原记忆B细胞sIgG+sIgA+浆细胞胞浆Ig B B细胞的发育过程细胞的发育过程经耐受选择后移到周围淋巴器官Naïve B细胞B B细胞发育过程中轻链重链的重排过程细胞发育过程中轻链重链的重排过程B细胞的分化发育细胞的分化发育n nB B细胞的分化过程可分为两个阶段，即抗原非细胞的分化过程可分为两个阶段，即抗原非依赖期和抗原依赖期依赖期和抗原依赖期n n第一阶段发生在骨髓第一阶段发生在骨髓 骨髓中的骨髓中的pro-Bpro-B细胞丢失细胞丢失CD43CD43，即转化为，即转化为pre-Bpre-B细胞，进而发育为细胞，进而发育为μ μ+ +的的不成熟不成熟B B细胞；进一步发育为细胞；进一步发育为μ μ+ +δ δ + +的成熟的成熟B B细细胞。

胞n n第二阶段发生在外周免疫器官第二阶段发生在外周免疫器官 接受抗原刺激接受抗原刺激后，后，B B细胞可发生类型转换，最终分化为浆细细胞可发生类型转换，最终分化为浆细胞胞• 存在于骨髓和胎肝等造血组织存在于骨髓和胎肝等造血组织;胞浆中可检测到胞浆中可检测到IgM的重链的重链μ链，无轻链，链，无轻链，也无膜表面也无膜表面Ig的表达，的表达，因此缺乏对抗原的反应能力因此缺乏对抗原的反应能力;（一）（一） 前前B细胞细胞（pre-B cell）• 表达表达: CD10、、CD19，，MHC-II类分子，类分子，CD20 （二）未成熟（二）未成熟B细胞细胞 （immature B cell） 开始表达开始表达mIgM，，如与抗原结合，产生负应答，不能继续分化成熟如与抗原结合，产生负应答，不能继续分化成熟CD19、、CD20和和MHC-II类抗原表达量增加，类抗原表达量增加，开始表达开始表达CD21在骨髓中停留在骨髓中停留1～～3天，逐渐发育为成熟天，逐渐发育为成熟B细胞 与成熟与成熟B B细胞不同，不成熟的细胞不同，不成熟的B B细胞表面交连后会细胞表面交连后会凋亡或者变得无反应性。

凋亡或者变得无反应性  每天每只小鼠生成35x106个large pre-B细胞，但是仅有10－20x106个B细胞在骨髓中生成，成活的B细胞仅占pre-B细胞的一半大量的不恰当的基因重排和自身反应B细胞在骨髓中被清除掉了  如果骨髓中如果骨髓中B B细胞免疫球蛋白基因重排产生的细胞免疫球蛋白基因重排产生的BCRBCR可以识别自身抗原，则这种可以识别自身抗原，则这种BCRBCR基因被删除，基因被删除，取而代之的是新的重排，这种现象叫做受体修正取而代之的是新的重排，这种现象叫做受体修正（（Receptor editingReceptor editing） （三）成熟（三）成熟B细胞细胞（mature B cell） 最主要标志是膜表面出现最主要标志是膜表面出现IgDIgD同时表达同时表达mIgMmIgM和和mIgDmIgD成熟成熟B B细胞表达与细胞表达与B B细胞功能相关的众多分子：细胞功能相关的众多分子：补体受体（补体受体（CR1CR1和和CR2CR2）、）、CD73CD73、、CD23CD23、、LFA-1LFA-1、、ICAM-1ICAM-1、、CD22CD22、丝裂原受体、多种细胞因子受体，、丝裂原受体、多种细胞因子受体，归巢受体、归巢受体、MHC-IIMHC-II类分子、类分子、CD40CD40。

n n在B细胞发育过程中，可能出现针对自身抗原的B细胞克隆机体通过阴性选择过程清除具有自身反应性的B细胞克隆，实现自身耐受B细胞发育过程中的阴性选择细胞发育过程中的阴性选择二、二、B细胞的表面标志细胞的表面标志（一）（一）B B细胞抗原识别受体细胞抗原识别受体（二）（二） B B细胞分化抗原（细胞分化抗原（CDCD分子）分子）（三）（三）FcFc受体受体（四）补体受体（四）补体受体 （五）有丝分裂原受体（五）有丝分裂原受体 1．．  主要结构主要结构---BCR即即B细胞膜上的免细胞膜上的免疫球蛋白疫球蛋白---成熟成熟B 细胞表达两种细胞表达两种BCR Ig: IgM 、、IgD.两种两种---BCR的胞内区非常短，的胞内区非常短，仅有三个氨基酸残基仅有三个氨基酸残基（一）（一）  B cell receptors (BCR)n nB B细胞直接识别并结合抗原分子上的细胞直接识别并结合抗原分子上的B B细胞决定基，细胞决定基，通过通过BCRBCR辅助受体，形成辅助受体，形成BCRBCR复合物的铰链复合物的铰链n nBCRBCR识别与识别与TCRTCR识别的区别识别的区别 TCR BCRTCR BCRn n识别方式识别方式 识别经过识别经过APCAPC提提 直接识别抗原直接识别抗原 呈的抗原肽呈的抗原肽 分子上的决定基分子上的决定基n nMHCMHC限制限制 受受MHCMHC限制限制 不受不受MHCMHC限制限制n n双识别双识别 识别抗原肽同时识别抗原肽同时 只识别抗原只识别抗原 识别识别MHCMHC分子分子2．B细胞不同于T细胞的抗原识别特点１．１．１．１． 结构结构结构结构 ------由由由由两两两两条条条条低低低低分分分分子子子子量量量量的的的的肽肽肽肽链链链链构构构构成，含很长的胞浆区成，含很长的胞浆区成，含很长的胞浆区成，含很长的胞浆区２．功能２．功能２．功能２．功能------参参参参 与与与与 BCRBCR的的的的 组组组组 装装装装 ，，，， 稳稳稳稳 定定定定BCRBCR结构结构结构结构------传传传传递递递递BCRBCR识识识识别别别别抗抗抗抗原原原原的的的的第第第第一一一一信号到信号到信号到信号到B B细胞中细胞中细胞中细胞中---BCR-Ig---BCR-Igα/α/IgIgβ β复复复复合合合合体体体体：：：：与与与与第第第第一一一一信信信信号号号号的的的的产产产产生生生生与与与与传传传传递递递递有有有有关。

关3.  Igα/Igβ(CD79 α/β)BCR- Igα/IgβcomplexBCR- Igα/IgβcomplexB细胞受体复合物• B细胞的特异表面标志细胞的特异表面标志CD10  只出现在只出现在B前体细胞，前体细胞，          CD19  表达于原始至成熟表达于原始至成熟B细胞，细胞，CD22  只在成熟只在成熟B细胞表达，浆细胞不表达，细胞表达，浆细胞不表达，CD20  表达严格限定于表达严格限定于B细胞各前体细胞细胞各前体细胞                      以及成熟以及成熟B细胞，浆细胞不表达，细胞，浆细胞不表达， • 具有重要的生理功能具有重要的生理功能 CD19、、CD21、、CD81组成的复合物是组成的复合物是B细胞活化的细胞活化的                                              辅助受体，辅助受体，CD40、、CD80及及CD86等提供等提供B细胞活化的协同刺激信号细胞活化的协同刺激信号 共刺激分子共刺激分子ØØ作用：共刺激分子与作用：共刺激分子与B B细胞活化的第二信细胞活化的第二信号的产生有关有关。

号的产生有关有关ØØB B细胞活化的第二信号：细胞活化的第二信号：ØØ产生：产生：产生：产生：B B B B细胞表面的共刺激分子细胞表面的共刺激分子细胞表面的共刺激分子细胞表面的共刺激分子-CD40-CD40-CD40-CD40与与与与T T T T细细细细胞表面上的胞表面上的胞表面上的胞表面上的CD40LCD40LCD40LCD40L结合ØØ传递：传递：传递：传递：CD40CD40CD40CD40传递第二信号到传递第二信号到传递第二信号到传递第二信号到B B B B细胞中（三）（三）Fc受体受体• IgG IgG的的Fc IIFc II型受体（型受体（FcγRIIFcγRII，或称，或称 CD32)CD32)与免疫复合物中的与免疫复合物中的IgG FcIgG Fc段结合，有利于段结合，有利于B B细胞细胞 对抗原的捕获和结合，以及对抗原的捕获和结合，以及B B细胞的活化和抗体产生细胞的活化和抗体产生FcFc受体还可与抗体包被的红细胞结合，如受体还可与抗体包被的红细胞结合，如EAEA花环，花环， 是鉴别是鉴别B B细胞的传统方法之一。

细胞的传统方法之一• IgE FcIgE Fc受体（受体（FcRⅡ): FcRⅡ): 活化活化B B细胞表面细胞表面, , 即即CD23CD23分子，是一种分子，是一种 B B细胞生长因子受体，可能在细胞生长因子受体，可能在B B细胞分化增殖中有重要作用细胞分化增殖中有重要作用（四）补（四）补 体体 受受 体体 （complement receptor, CR）主要是主要是CR1和和CR2（即（即CD35和和CD21））CR1：可与补体：可与补体C3b和和C4b结合，促进结合，促进B细胞的活化细胞的活化CR2：配体是：配体是C3d，，C3d与与B细胞表面细胞表面CR2结合结合,亦可调节亦可调节B细细胞的生长和分化；也是胞的生长和分化；也是EB病毒的受体，这与病毒的受体，这与    EB病毒选择病毒选择性感染性感染B细胞有关细胞有关（五）有丝分裂原受体（五）有丝分裂原受体PWM：对：对T细胞和细胞和B细胞均有致有丝分裂作用细胞均有致有丝分裂作用LPS：在小鼠，是常用的促有丝分裂原在小鼠，是常用的促有丝分裂原SPA：可通过与：可通过与SmIg结合刺激人结合刺激人B细胞的增殖。

细胞的增殖三、三、B细胞的亚群和分布细胞的亚群和分布根据根据B细胞表型的不同，可将其分为二个亚群：细胞表型的不同，可将其分为二个亚群：B1细胞（细胞（CD5+））B2细胞（细胞（CD5- -））B1和和B2细胞的比较细胞的比较B1B1 B2 B2发生、分化来源发生、分化来源发生、分化来源发生、分化来源胚肝胚肝胚肝胚肝骨髓骨髓骨髓骨髓分布部位分布部位分布部位分布部位腹腔、胸腔、肠腹腔、胸腔、肠腹腔、胸腔、肠腹腔、胸腔、肠壁的固有层壁的固有层壁的固有层壁的固有层外周免疫器官外周免疫器官外周免疫器官外周免疫器官表面标志表面标志表面标志表面标志CD5+CD5+、、、、CD11+CD11+、、、、CD23-CD23-、、、、SmIgM+SmIgM+CD5-CD5-、、、、SmIgM+SmIgM+SmIgD+SmIgD+、、、、 CD23CD23＋＋＋＋应答抗原应答抗原应答抗原应答抗原TI-AgTI-AgTD-AgTD-Ag是否需要是否需要是否需要是否需要ThTh辅助辅助辅助辅助否否否否是是是是抗体类型抗体类型抗体类型抗体类型IgMIgM各类抗体各类抗体各类抗体各类抗体主要功能主要功能主要功能主要功能粘膜免疫粘膜免疫粘膜免疫粘膜免疫体液免疫体液免疫体液免疫体液免疫 B-1细胞的主要生物学功能细胞的主要生物学功能-主要识别主要识别TI抗原的多糖类物质，如荚膜多糖，聚抗原的多糖类物质，如荚膜多糖，聚合鞭毛素等；合鞭毛素等；- 参与对多种细菌（尤其体腔中）的抗感染免疫；参与对多种细菌（尤其体腔中）的抗感染免疫；- 产生产生低亲和力低亲和力IgM类的生理性自身抗体，参与对类的生理性自身抗体，参与对衰老、蜕变自身细胞的清除；衰老、蜕变自身细胞的清除；- 通过产生通过产生IgM类自身抗体参与某些自身免疫病的类自身抗体参与某些自身免疫病的发生。

发生Mature B-2 B cell B-2 细胞的主要生物学功能细胞的主要生物学功能- 参与体液免疫应答参与体液免疫应答：： Bcell+Ag在在Th辅助下辅助下 活化增殖活化增殖  分化浆细胞分化浆细胞 产生高亲和力抗体产生高亲和力抗体IgG类类- 抗原提呈抗原提呈：： Bcell通过通过BCR摄取摄取Ag  处理肽处理肽+MHCII   提呈抗原给提呈抗原给CD4+T细胞，提供协同细胞，提供协同刺激刺激信号信号- 免疫调节免疫调节：： 活化活化Bcell产生多种细胞因子，参与免疫调节产生多种细胞因子，参与免疫调节第三节第三节  自然杀伤细胞自然杀伤细胞一、一、NK细胞的来源和特性细胞的来源和特性二、二、NK细胞的识别功能细胞的识别功能三、三、NK细胞的活性及功能细胞的活性及功能一、一、NK细胞的来源和特性细胞的来源和特性1.来源：来源：骨髓造血干细胞骨髓造血干细胞 2. 形态：形态：大颗粒淋巴细胞大颗粒淋巴细胞，，                颗粒内有穿孔素、颗粒内有穿孔素、                颗粒酶（丝氨酸蛋白颗粒酶（丝氨酸蛋白酶酶））3. 表面分子：表面分子：                CD16＋＋(还见于还见于Mf f和粒细胞和粒细胞)                CD56＋＋(NK细胞特有细胞特有) 4. 表面受体：表面受体：         CD2（（ER））          IL-2受体、受体、IL-12受体受体          IFNγ受体受体          FcγR III (CD16)- -参与参与ADCC作用作用二、二、NK细胞的识别功能细胞的识别功能NK细胞可以杀伤某些病毒感染细胞及肿瘤细胞，但细胞可以杀伤某些病毒感染细胞及肿瘤细胞，但对正常及未感染细胞无杀伤作用，表明它们具有能对正常及未感染细胞无杀伤作用，表明它们具有能够识别正常自身组织细胞和异常组织细胞的能力。

够识别正常自身组织细胞和异常组织细胞的能力  Nk细胞杀伤活化和杀伤抑制细胞杀伤活化和杀伤抑制性受体性受体 1. 1.识别识别HLA IHLA I类分子的活化或抑制受体类分子的活化或抑制受体KIR(killer Ig-like R)KIR(killer Ig-like R)KLR(killer lectin-like R)KLR(killer lectin-like R)活化性活化性KIR/KLRKIR/KLR和抑制性和抑制性KIR/KLRKIR/KLRITAM ITIMITAM ITIM2. 2.识别非识别非HLA IHLA I类分子的杀伤活化受体类分子的杀伤活化受体NKG2D NKG2D 、自然细胞毒性受体、自然细胞毒性受体(NCR)(NCR)效应机制效应机制: :抗病毒、抗病毒、抗肿瘤抗肿瘤（（1 1）胞毒效应：）胞毒效应：ADCC, ADCC, 穿孔素和颗穿孔素和颗粒酶粒酶（（2 2）分泌细胞因子：）分泌细胞因子：IFN-α或或β、、IFN-γ、、TNF-β、、GM-CSF、、M-CSF等多种细胞等多种细胞因子因子 靶细胞靶细胞NK细胞细胞ADCC三、三、NK细胞的活性及功能细胞的活性及功能。