蜂毒的免疫原理探讨.docx

蜂毒的免疫药理 高连臣**李正清题纲 一、免疫学要点二、蜂毒与免疫三、神经肽与蜂毒多肽一、蜂毒与免疫（一） 免疫定义和基本构成1、免疫学定义，从广意上讲，免疫是机体抵抗和修复各种损害的能力，包括宏观和微观的机体对各种刺激产生应对反应，而这种反应必须足够精确，及时，以最有效的方式保护机体结构和功能的完整，即使被损坏，也能及时恢复，以保证基本生命活动，包括机体对内环境平衡稳定的调控和维持能力狭义免疫学是指病源微生物或异物侵入机体后，或机体内出现的突变细胞，所产生的一系列防御防护反应2、构成， 人体免疫包括固有免疫和获得性免疫1） 固有免疫 ； 固有免疫，亦称天然免疫或非特异性免疫，是机体在长期种系发育与进化过程中逐渐形成的天然防御、抵抗异物入侵和清除体内异物的一系列防护能力，包括机体的各种屏障—皮肤屏障、粘膜屏障、血脑屏障、胎盘屏障、气血屏障；固有免疫细胞和免疫分子的杀菌、抑菌、溶菌作用等构成机体的固有保护固有免疫识别 固有免疫识别是机体防御感染的防线起点，启动机体免疫反应的关键因素是机体细胞受损后产生的“信号” ，不论机体自身还是外界因素发生什么变化，免疫系统只在意对机体是否构成危害，只要出现供机体识别的危险信号，就可以诱发效应细胞活化。

因此固有免疫识别，是启动正常免疫的关键 固有免疫应答 固有免疫应答是指固有免疫细胞和固有免疫分子在遇到病原体或其他异物时，被即刻激活并发挥生物学效应，将病原体和异物清除的过程 当病原体侵入机体，免疫系统通过皮肤粘膜的屏障作用抵御入侵，当病原体突破屏障进入机体内部，经免疫识别后，启动固有免疫细胞和固有免疫分子所介导的固有免疫应答固有免疫应答是宿主防御的第一道防线 （1） 2） 特异性免疫，又称获得性免疫，又分为细胞免疫和体液免疫，主要由淋巴细胞承担，T 淋巴细胞主要承担细胞免疫，B 淋巴细胞承担体液免疫B 淋巴细胞主要功能是产生与抗原相对应的抗体，T 淋巴细胞有几个亚群，杀伤性T 细胞，辅助性 T 细胞，抑制性 T 细胞辅助性 T 细胞又分为 Th1 和 Th2 两个亚群T 细胞执行两种功能，即效应功能和调节功能效应功能主要表现为对靶细胞的杀伤作用，调节功能是由多群 T 细胞相互协调，经分泌多种淋巴因子介导来完成的免疫调节与自稳 3、固有免疫的调节，固有免疫应答自身存在系统的调节是免疫分子和免疫细胞之间互相调节，以维持机体免疫系统的平衡和自身免疫耐受 ，免疫耐受，免疫耐受是一种特异性的无反应状态，由于事先通过各种不同途径接触特异的抗原而诱导形成。

耐受机体对于诱发耐受的抗原以外的其他抗原产生正常应答 （1）按照免疫耐受形成的特点，可分为天然和获得两种天然免疫耐受是指免疫系统在胚胎期尚未成熟时与其共存的抗原物质，当成熟后不排斥这些抗原，机体对胚胎期间接触过的自身抗原多呈天然耐受，称自身耐受自身免疫耐受和自身免疫病有密切关系人工诱导免疫耐受，当机体内的免疫细胞处于早期发育阶段，人工诱导可产生对非己抗原的耐受4、免疫反应的基本形式；免疫防御 ，免疫监视，免疫修复，免疫损伤，免疫防御，对病源入侵防护反应反应太积极，表现为过敏，过于消极则易于患感染性疾病免疫监视，监视体内突变细胞，太积极以致把正常组织结构误认为异己成分而发生自身免疫损伤，反应不足，易患肿瘤类疾病免疫修复，机体对损伤的自我修复功能，伤口的愈合，组织的再生，是免疫修复的基本功能免疫损伤；病原体通过多种方式损伤机体，通过释放毒素或代谢产物，直接损伤机体组织细胞——如细菌感染，急性痢疾、急性阑尾炎等；通过激发免疫反应引起机体组织细胞的损伤-——如肾小球肾炎、病毒性心肌炎等；炎症反应是机体组织和细胞对损伤性因子所产生的防御反应，同时也是造成机体损伤的重要原因在与病原体拼搏的过程，就是炎症反应的过程，在这个过程中必然有机体组织损伤，如化脓的过程。

炎症反应是免疫反应的基本反应之一，是消灭病原体或异物的过程，也是免疫修复或损伤的过程但如果反应过度，就会表现出明显的损伤现象 免疫程序自反馈调节致病因子 固有免疫屏障 固有免疫识别 固有免疫期（0—4h）清除致病因子自反馈调节 固有免疫应答（4-96h） T 细胞亚群调控 特异性细胞免疫 清除致病因子 （ T 淋巴细胞） 适应性应免疫应答期（＞96h）特异性体液免疫 （B 淋巴细胞）（示意图 1）5、免疫调控 在免疫反应的各个阶段，把各种免疫反应限制在最佳水平正常免疫反应应该是最有效的保护机体，最有效的消除入侵者，抵御伤害，这也是健康机体的免疫状态 然而，大部分人很难保持在这种最佳状态，要么处于过于亢奋状态，常常表现为过敏，或慢性亚临床的炎症状态，要么处于迟钝状态，抵抗力偏弱，容易被感染，尤其是对流行病的易感性升高免疫调控机制在整体水平、细胞水平、分子水平都有精密的调控，免疫调控是机体免疫自稳的手段。

1） 神经 ----内分泌---免疫调控系统早在 1926 年，已有人证明免疫反应与其他生理应答一样有条件反射，首次指出神经系统与免疫系统之间的可能联系1936 年又证明了神经内分泌对免疫系统的影响自从 1977 年提出免疫-神经-内分泌网络的概念以来，人们对神经内分泌-免疫系统的认识，已经逐渐提高到一个新水平，不只停留在先前所认识的下丘脑是一个重要的内分泌器官，是皮质下自主神经中枢；腺垂体是内分泌器官的”主导腺体”等；已认识到，免疫细胞及其产生的化学物质的体液转运是“散在的感觉受体器官”及”流动脑“日益增多的实验证据已表明，神经内分泌对免疫系统起重要的调节作用，免疫系统也调节神经内分泌功能，形成一个密切不可分割的相互调节网络，调节机体各种功能，维持内环境的恒定 已初步证明组成网络的脑、内分泌腺、免疫器官和细胞三者均分别有激素、递质、神经肽和细胞因子以及他们的受体存在神经元和内分泌腺分别产生递质、神经肽和激素对免疫细胞的作用，可影响其介导代谢、信号传导、产生细胞因子、抗原呈递和自身调控过程等反之，免疫细胞产生的各类细胞因子及其它免疫细胞来源的产物，也可影响内分泌腺的激素合成和基因表达；影响神经元产生递质或神经肽，从而影响神经元的生长、分化、修复和神经元的活动及其所涉及的功能；影响其它组织或细胞代谢等。

（6）（ａ，神经系统对免疫系统的直接调控，所有免疫器官都有自主神经纤维分布，如胸腺，脾脏，骨髓，淋巴结等都有神经分布b, 免疫细胞，都有神经活性物质受体， ｃ、神经细胞也有免疫细胞因子受体 ）机体免疫反应的调节主要有两个层面，中枢调节和周围调节中枢调节又包括两个方面，一是由支配免疫系统组织和器官的自主神经调节，二是通过下丘脑—垂体—肾上腺轴调节周围性调节是由细胞因子和炎症介质来实现的中枢性调节，脊椎动物的自主神经纤维支配淋巴器官和组织，这些神经既能通过神经递质与淋巴细胞和其它免疫组织上的特异受体结合而影响免疫应答，也能通过调节发生此种反应答的外环境而影响免疫应答另一调节是神经—内分泌—免疫途径激素和神经活性物质，它们代表神经系统和免疫系统间的化学联系糖皮质类固醇在这些化学信息中起着关键作用，它影响下丘脑、松果体、垂体、肾上腺和免疫系统分泌激素，受糖皮质激素调节的所有激素均影响免疫反应淋巴因子、胸腺激素等细胞因子对神经--内分泌系统，特别是下丘脑—垂体—肾上腺轴起调节作用（2） 2） 周围性调节是免疫组织细胞通过反馈信息影响中枢调节和间互相调节a、免疫细胞通过分泌细胞因子、激素、和神经肽影响神经系统—内分泌系统。

免疫系统可以通过多种途径影响神经内分泌功能神经内分泌的组织及细胞有表达多种细胞因子和胸腺的受体，免疫细胞可以通过他们所产生的细胞因子和胸腺素作用于神经内分泌系统，发挥调节作用另外，免疫细胞本身也可产生和释放多种内分泌激素和神经肽，发挥对神经内分泌系统的广泛影响总之，神经--内分泌系统与免疫系统相互影响，互相调节，共同维持机体内环境的平衡 （见示意图 2）b、T 淋巴细胞担负着重要的免疫调节作用T 淋巴细胞分为许多亚群，其中辅助性 T 细胞（Th）增强 B 细胞的体液免疫反应，它主要是通过集中和浓缩抗原辅助 B 细胞形成抗体抑制性 T 细胞（Ts）通过对 Th 细胞的抑制而影响免疫应答这两种 T 淋巴细胞亚群各具有其独特的功能，不能互相转换然而却能通过它们间的相互作用完成免疫调节作用Ts 细胞通过间接作用于 Th 细胞而表现其免疫抑制功能时，也是免疫调节维持内平衡稳定的重要途径总结免疫系统、内分泌系统、神经系统之间的关系，可概括为，1、众多的神经递质、神经肽及激素在体内和离体条件下可影响免疫细胞及免疫应答的各个环节；2、免疫细胞膜及胞体内有多种神经递质、神经肽的受体表达，3、免疫细胞可合成多种神经肽或激素；4、神经细胞及内分泌细胞均可合成、分泌免疫分子（如细胞因子） ，且细胞因子对内分泌影响极为广泛；5、神经、内分泌及免疫间存在双向往返的反馈联系；6、许多临床疾病的发生和发展与神经内分泌、免疫系统间的交互作用密切相关。

神经-内分泌-免疫调节神经系统内分泌系统 免疫系统（ 示意图 2）（二） 、蜂毒对免疫功能的影响蜂毒是天然多价抗原，对机体免疫功能的影响是多方面，多层次的蜂毒在进入机体后首先激活局部免疫反应，随着剂量、时间将更多的是增强免疫调控功能1、 蜂毒对免疫应答的影响；（1）蜂毒作为天然抗原直接激活免疫应答蜂毒通过神经系统影响免疫应答，蜂毒不同组分对神经系统的作用不同，但总体是兴奋为主，通过对神经某些部分的兴奋作用，直接影响免疫应答，增强免疫反应而这种反应迅速，相对比较短暂，神经系统又通过垂体—肾上腺系统抑制免疫应答，（2）蜂毒也可直接影响垂体--肾上腺系统而影响免疫应答；蜂毒显著增加试验动物的血浆皮质醇含量，在 1973 年，阿法诺（J.A.Alfano）等采用雄性大鼠进行试验，研究正常鼠和垂体切除鼠血清皮质酮含量，结果发现正常鼠注射蜂毒后血清皮质酮是对照组的 3 倍，而垂体切除鼠和对照组无明显差异很显然垂体是蜂毒刺激产生皮质酮所必需另外一些科学家在猴、兔、狗身上的试验，也得到相同的结果（3） 因此，蜂毒对免疫应答既有兴奋又有抑制，而这种抑制是源于兴奋后的抑制，因此，总的结果是免疫程序的兴奋。

蜂毒能兴奋垂体--肾上腺系统，不仅为许多动物试验所证实，人体临床观察也获得同样的结果1960 年就有学者报道，给 150 例类风湿性关节炎患者注射 ACTH（促肾上腺皮质激素）或蜂毒，注射 ACTH 嗜酸性粒细胞降低者达82%，降低半数以上者达 46%，而注射蜂毒两项指标分别达到 70%和 40%1964年他列举 20—45 岁类风湿性关节炎病人 147 例蜂毒治疗前后 24 小时尿中 17-酮类固醇含量的检测结果，120 例女性患者蜂毒治疗后的尿 17-酮类固醇含量由蜂毒治疗前的 9.8mg±0.71mg 上升为 13.4mg±0.85mg 27 例男性患者由蜂毒治疗前的 14.3mg±1.93mg 上升为 20.9mg±2.01mg 尹择武也报道了（1987）32 例住院治疗的关节炎患者蜂毒治疗后血浆皮质醇含量增加，与动物试验结果一致） （3） 2、蜂毒对免疫反应的调节作用，（1）蜂毒通过神经—垂体—肾上腺系统调节免疫反应是蜂毒的中枢性调节作用而这种调节相对迅速，近年来，松果腺对免疫的调节作用受研究人员的重视，并认为松果腺很可能是炎症免疫的高位调节点，探讨松果腺与炎症免疫的关系是研究神经内分泌免疫调节网络的重要内容，对进一步揭示神经内分泌免疫网。