免疫缺陷病.ppt

单击此处编辑母版标题样式,,单击此处编辑母版文本样式,,第二级,,第三级,,第四级,,第五级,,,,*,单击此处编辑母版标题样式,,单击此处编辑母版文本样式,,第二级,,第三级,,第四级,,第五级,,,,*,单击此处编辑母版标题样式,,单击此处编辑母版文本样式,,第二级,,第三级,,第四级,,第五级,,,,*,第十九章 免疫缺陷病,,,（,Immunodeficiency Disease,，,IDD,）,page 164,,,免疫缺陷病,（,Immunodeficiency Disease,，,IDD,）,,,是由于遗传因素或其他多种原因造成免疫系统,先天发育不全,或,后天损害,而导致的免疫成分缺失、免疫功能障碍所引起的临床综合病症DiGeorge,综合征,IDD,的分类,,按病因不同分为,,原发性免疫缺陷病,（,primary immunodeficiency disease, PIDD,）,,获得性免疫缺陷病,（,acquired immunodeficiency disease, AIDD,）,IDD,共同临床特点,1,、感染：,对各种病原体易感性增加，反复的、持续的、严重的,,体液免疫缺陷、吞噬细胞缺陷、补体缺陷,化脓性细菌（葡萄球菌、链球菌、肺炎双球菌）,气管炎、肺炎、中耳炎、化脓性脑膜炎、脓皮病,细胞免疫缺陷,病毒、真菌、胞内菌,2,．常伴发自身免疫、超敏反应和炎症性疾病,：,正常人群,自身免疫病的发病率,约,0.001%-0.01%,，而免疫缺陷者可高达,14%,，以,SLE,、类风湿性关节炎和恶性贫血等多见。

3,．易发生肿瘤，特别是淋巴系统恶性肿瘤,：,PIDD,患者尤其是细胞免疫缺陷者，恶性肿瘤的发病率比同龄正常人群高,100-300,倍，以白血病和淋巴系统肿瘤等居多4,．多数,PIDD,有遗传倾向性,：,约1/3为常染色体遗传，1/5为性染色体隐性遗传第一节 原发性免疫缺陷病,,PIDD,又称为先天性免疫缺陷病,（,congenital immunodeficiency disease, CIDD,）,,,是由于免疫系统,遗传基因异常,或,先天性免疫系统发育障碍,而致,免疫功能不全,引起的疾病常见于婴幼儿,,迄今共发现,200,多种,PIDD,，其中,150,余种已明确致病基因PIDD,分为八大类,：,,T,、,B,细胞联合免疫缺陷,,以抗体缺陷为主的免疫缺陷病,,其他定义明确的免疫缺陷综合征,,免疫失调性疾病,,吞噬细胞数量、功能先天性缺陷,,天然免疫缺陷,,自身炎性反应性疾病,,补体缺陷,T,细胞缺陷,细胞免疫缺陷,体液免疫不全,对各种胞内胞外微生物普遍易感肿瘤高发,一、,T,、,B,细胞联合免疫缺陷,重症联合免疫缺陷病（,severe combined immunodeficiency disease, SCID,）：,B,细胞缺陷,T,、,B,细胞联合免疫缺陷,临床表现：,严重和持续的病毒及机会性感染，如口腔、皮肤的白色念珠菌感染、轮状病毒或肠道细菌引起的顽固腹泻、卡氏肺囊虫引起的肺炎等；接种麻疹、,BCG,等减毒活疫苗可引起全身弥散性感染而导致死亡。

如果不进行同种异体骨髓移植，一般在,1-2,岁内死亡SCID,口腔霉菌感染,1. T,细胞缺陷、,B,细胞正常的,SCID,：,,,T,、,NK,细胞缺乏或显著减少,,,B,细胞数量正常或升高，但,Ig,降低因,IL-2R,γ,链基因缺陷（,X-SCID,）,→,,,IL-2,、,4,、,7,、,9,、,15,信号转导障碍,→,影响,,,T,（停滞于,pro-T,）发育停滞，,NK,发育受阻，,B,细胞数量正常但产生抗体缺陷,,,2. T,、,B,细胞均缺如的,SCID,：淋巴细胞减少抗体缺乏,,腺苷脱氨酶（,ADA),缺陷→对淋巴细胞有毒性的,dATP、dGTP,积聚→抑制,DNA,合成所必须的核糖核苷还原酶,,→影响淋巴细胞生长、发育→,T、B,细胞受损,,,二、以,抗体缺陷为主,的免疫缺陷病,,,1,、,,X,连锁无丙种球蛋白血症,,X,性联隐性遗传，男婴多见，生后6,-,9个月发病,,1952年,Bruton,首报，故又称,Bruton,病,,B,细胞的信号转导分子酪氨酸激酶,BtK,基因缺陷，,BtK,参与,B,细胞分化成熟早期的活化信号转导，该基因缺陷，则,B,细胞停滞于前,B,细胞,，,成熟,B,减少或缺失,,该病特点：循环和淋巴组织中,B,细胞数减少或缺失，血清中各类,Ig,水平明显降低或缺失，导致反复化脓性细菌感染,,2,、普通变异型免疫缺陷病,,与,T,细胞功能异常有关。

IgG,和,IgA,降低,,,三、吞噬细胞缺陷,X,连锁慢性,肉芽肿（,CGD）,,,为编码还原型辅酶,II,（,NADPH,）氧化酶系统的基因缺陷，致细胞呼吸受阻，吞噬细胞杀菌功能减弱，细菌得以在吞噬细胞内存活、繁殖 并随细胞游走播散持续的感染吸引吞噬细胞,,聚集，形成肉芽肿四、补体缺陷,补体缺陷病,属,最少见的原发性免疫缺陷病,,,多常染色体隐性遗传补体系统中，参与补体激活的固有成分、补体调节蛋白或补体受体中任一成分缺陷均可导致此类疾病1.,遗传性血管神经性水肿：,,最常见补体缺陷病,,由,C1INH,基因缺陷致病,,,C2,裂解失控,C2a,产生过多,→血管通透性↑,,表现反复发作的皮肤粘膜水肿,,若发生于喉头可窒息死亡,,2.,阵发性夜间血红蛋白尿：,,糖基磷酸脂酰肌醇（,GPI,）基因缺陷，使补体溶细胞效应抑制因子,----,衰变加速因子（,DAF,）和,MAC,抑制因子（,MIRL,），不能锚定在细胞膜上（,GPI,介导）红细胞因缺乏,DAF,、,MIRL,而发生补体介导的溶血五、,其他定义明确的免疫缺陷综合征,Wiskott-Aldrich,综合征（,WAS,）,,伴湿疹血小板减少的免疫缺陷病,,① x,性联隐性遗传,,,,②因编码,WAS,蛋白基因缺陷,,使,T,细胞骨架定向障碍,→影响,T-B,协作,,③,T,减少、功能障碍,,,④ 临床以反复细菌感染、血小板减少症（数少、,命短）和皮肤湿疹为特征,,,⑤ 可伴自身免疫病和肿瘤,,第二节 获得性免疫缺陷病,,获得性免疫缺陷病,（,acquired immunodeficiency disease,,,AIDD,）,是,后天因素,造成的、,继发于,某些疾病或使用药物后产生的免疫缺陷病。

一、诱发获得性免疫缺陷病的因素,,1,．非感染性因素,,（,1,）营养不良,：是引起获得性免疫缺陷病常见的因素2,）恶性肿瘤,：,霍奇金病,（,Hodgkin disease, HD,）、,骨髓瘤等免疫系统肿瘤，常可进行性损伤患者免疫系统，导致免疫功能障碍3,）医源性免疫缺陷,：长期或大量使用糖皮质激素、甲氨蝶呤、环孢素等免疫抑制药物；受到放射性损伤等2,．感染：,某些病毒、细菌和寄生虫感染，均可不同程度地影响机体免疫系统，导致获得性免疫缺陷,病毒,：人类免疫缺陷病毒,（,human immunodeficiency virus,,HIV,）,、麻疹病毒、风疹病毒、巨细胞病毒、,EB,病毒,,细菌,：结核杆菌、麻风杆菌等,,其中对人类危害最大的是感染,HIV,后继发的,获得性免疫缺陷综合征,（,acquired immune deficiency syndrome,,AIDS,）二、获得性免疫缺陷综合征,：是因,HIV,侵入机体，引起,细胞免疫,严重缺陷,,,导致以,机会性感染,、,恶性肿瘤,和,神经系统病变,为特征的临床综合征1981,年,世界上,发现,首例,艾滋病例,（美国）,,我国,1985,年,发现,第一例,艾滋病例,AIDS,的传染源主要是,HIV,携带者,和,AIDS,患者,,HIV,存在于,血液,、,精液,、,阴道分泌物,、,乳汁,、,唾液,和,脑脊液,中,HIV,主要传播途径有,：,,①性接触传播,,②血液传播,：输入,HIV,污染的血液或血液制品，静脉毒瘾者共用,HIV,污染的注射器和针头；,,③,母,-,婴垂直传播,：胎盘、产道、乳汁。

④其他,：医源性感染、职业暴露等，如接受,HIV,感染者的器官移植、人工受精；医务人员被,HIV,污染的针头刺伤或破损皮肤受污染一）,HIV,的生物学特征,,有包膜的逆转录病毒，增殖迅速，每天产生,10,9,-10,10,病毒颗粒，,易发生变异,,分为,HIV-1,和,HIV-2,两型，,约,95%,的,AIDS,由,1,型引起,；,2,型致病能力较弱，病程较长，症状较轻，主要局限于非洲西部,1,、,HIV,的靶细胞,：,CD4,+,T,细胞以及表达,CD4,分子的单核,/,巨噬细胞、树突状细胞、,NK,细胞和神经胶质细胞等二）,HIV,的致病机制,HIV,通过其囊膜的,gp120,与,CD4,分子结合,gp120-CD4,与趋化因子受体,CXCR4,或,CCR5,结合，形成,CD4-gp120-CCR5,或,CXCR4,复合物,gp120,与,CD4,分子结合导致,gp120,构象改变，暴露出被其掩盖的,gp41,利用膜自身的疏水作用介导病毒囊膜与细胞膜融合，病毒核心进入靶细胞,gp41N,末端的,HIV-,融合肽插入宿主细胞膜后，将病毒囊膜和细胞膜拉近,HIV,的生活周期,,2,、,HIV,损伤免疫细胞的机制,：,HIV,在靶细胞内复制，可通过直接或间接途径损伤多种免疫细胞。

1,）,HIV,损伤,CD4,+,T,细胞的机制,：,AIDS,患者体内,CD4+T,细胞不仅数量减少，且功能发生改变，表现为,IL-2,分泌能力下降，,IL-2,受体表达降低，对各种抗原刺激的应答能力减弱等等1,）,HIV,直接杀伤,靶细胞,,,2,）,HIV,间接杀伤,靶细胞,,,3,）,HIV,直接诱导细胞凋亡,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,HIV,病毒芽生溶解细胞,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,未感染的,CD4,+,T,细胞（,gp120,－,）,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,细胞融合,细胞融合,感染的,CD4,+,T,细胞（,gp120,+,）,（,2,）,HIV,损伤,B,细胞,的机制,:,多克隆激活剂,,（,3,）,HIV,损伤,巨噬细胞,的机制,：庇护所,,（,4,）,HIV,损伤,树突状细胞,的机制,：庇护所,,（,5,）,HIV,损伤,NK,细胞,的机制,：功能抑制,3,、,HIV,逃逸免疫攻击的机制,：,HIV,感染机体后，可通过不同机制逃避免疫系统识别和攻击，以利于病毒在体内长期存活并不断复制。

1,）表位序列变异与免疫逃逸,：,HIV,抗原表位可频繁发生变异,,,▲,影响,CTL,对其识别,,,▲,逃避中和,抗体,（,2,）树突状细胞与免疫逃逸,：,树突状细胞表面的,DC-SIGN,（,CD209,）,能特异性、高亲和力地与,gp120,结合，使树突状细胞能完整地包裹病毒颗粒，在适当条件下，,DC,可直接或间接将病毒颗粒传递给,CD4,+,T,细胞等靶细胞,，从而提高病毒感染率并有效保持病毒的传染性3,）潜伏感染与免疫逃逸,：,HIV,感染细胞后，既可不断复制，也可进入,潜伏,状态被病毒潜伏感染的细胞表面并,不表达,HIV,蛋白,，从而有利于,HIV,逃避机体免疫系统对其的识别和攻击另外,，,HIV,的,Nef,蛋白可使细胞表面,CD4,和,MHC,分子,表达下降，从而影响,CTL,识别和攻击,HIV,感染细胞,三）,机体免疫系统对,HIV,的抵抗作用,,1,．体液免疫应答,：,HIV,感染后，机体可产生抗病毒抗体1,）中和抗体,：,HIV,的中和抗体一般针对病毒囊膜蛋白,（如,CD4,结合部位等）2,）抗,P24,壳蛋白抗体,：抗,P24,抗体消失通常与,CD4,+,T,细胞下降及出现艾滋病症状相关联，但尚不清楚该抗体是否对机体具有保护作用。

3,）抗,gp120,和抗,gp41,抗体,：此类抗体主要为,IgG,，可通过,ADCC,杀伤病毒感染靶细胞2,．细胞免疫应答,：阻遏,HIV,感染的,主力,1,）,CD8,+,T,细胞应答,：,HIV,感染后，可诱导机体产生特异性,CTL,，杀伤,HIV,感染细胞2,）,CD4,+,T,细胞应答,：,HIV,感染的,CD4,+,T,细胞可分泌各种细胞因子，辅助体液免疫和细胞免疫在,无症状期,，以分泌,IL-2,、,IFN-γ,为主，提示,Th1,为主的细胞免疫对宿主有保护性作用；,出现临床症状后,，则以分泌,IL-4,、,IL-10,为主四）,艾滋病的临床分期及免疫学特征,,HIV,感染的整个临床过程分为,急性期,、,潜伏期,、,症状期,和,AIDS,发病期,1,、,HIV,感染急性期,：多数患者无明显症状或仅表现为,流感样症状,，但此时,HIV,已在体内大量复制并释放至体液中，故,有传染性,在急性期，机体不断产生特异性抗体和,CTL,，对急性期清除,HIV,病毒有重要意义2,、,潜伏期：,即急性期恢复后,无任何临床表现,的阶段，一般持续,6,个月至,5,年，甚至长达,10-12,年,。

潜伏期虽无明显临床表现，细胞外也无病毒，但,免疫系统,却,逐渐,衰竭,CD4,+,T,细胞,稳定,下降,，而,CD8,+,T,数目,相对不变,，,CD4/CD8,比值降低甚至,倒置（,,1）,；,HIV感染淋巴结和脾脏中CD4+T、Mφ和FDC，,成为,HIV,复制,的场所；,淋巴组织中CD4+T遭破坏，不能为外周血有效补充CD4+T细胞,；,淋巴组织结构,逐渐,破坏,，最终导致严重的细胞免疫,和,体液免疫缺陷3,、,症状期,（,CD4,+,T,淋巴细胞总数降低至,500,/ul,以下）,：出现艾滋相关症候群,（,AIDS related complex, ARC,），,表现为发热、盗汗、消瘦、腹泻和全身淋巴结肿大等此期,CD4,+,T,细胞持续下降，免疫功能极度衰退4,、,典型,AIDS,发病期,（,CD4,+,T,淋巴细胞总数降低至,200,/ul,以下,）,：,CD4,+,T,细胞、,M,,和,DC,消耗殆尽,，发生严重免疫缺陷，,血浆病毒浓度升高至急性期水平,主要出现,三大症状,：,,,①机会感染：,病原体包括白色念珠菌、卡氏肺囊虫、巨细胞病毒、,EB,病毒、单纯疱疹病毒、新型隐球菌及弓形虫等，,是,AIDS,病人死亡的主要原因,（,90%,以上）,；,,,②恶性肿瘤：,常伴,Kaposi,肉瘤和恶性淋巴瘤，也是常见死因；,,,③,神经系统异常：,可出现中枢神经系统疾病，如,AIDS,痴呆症等。

五）,艾滋病的免疫学诊断,:,主要包括,检测,病毒抗原、抗病毒抗体、病毒核酸、免疫细胞数目和功能等1,．,HIV,抗原,检测,：,常用,ELISA,法检测,HIV,的,核心抗原,p24,该抗原出现于急性感染期和,AIDS,晚期，可作为早期或晚期体内病毒量的间接指标在潜伏期，该抗原检测常为阴性2,．抗,HIV,抗体,检测,：,此为艾滋病的,常规检测指标,一般借助,ELISA,法对抗,HIV,抗体进行,初筛,由于,HIV,的全病毒抗原与其它逆转录病毒抗原存在交叉反应，故对初筛阳性者须借助,免疫印迹法,（,western blot, WB,）,检测抗不同结构蛋白的抗体，以进行确认3,．,CD4,+,和,CD8,+,T,细胞计数,：,CD4,+,T,细胞计数是反映,HIV,感染患者免疫系统损害状况的,最明确指标,美国疾病控制中心将,CD4,+,T,细胞计数作为艾滋病临床分期和判断预后的重要依据4,、,HIV,核酸检测,,*（六）,预防,（,主要的预防措施为,）,,,▲,宣传教育,,,▲,控制并切断传播途径，如禁毒、控制性行为传播、对血液及血液制品进行严格检验和管理；,,,▲,防止医院交叉感染,,,▲,加强个人防护,,,▲,接种疫苗。

AIDS,治疗,,目前临床常用反转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂等联合的,“,鸡尾酒,”,疗法第三节 免疫缺陷病的,,实验室诊断和治疗原则,,,,一、实验室检测方法：,,1,、外周血淋巴细胞计数2,、淋巴结、直肠粘膜活检，查淋巴细胞3,、骨髓检查各时期细胞的发育和增生状况4,、免疫学检测：如抗体、补体、,T,、,B,细胞功能5,、分子生物学方法检测（基因诊断）：,DNA,测序,免疫缺陷病的基本治疗原则为,,尽可能减少感染并及时控制感染,,通过过继免疫细胞或移植免疫器官以替代受损或缺失的免疫系统组分,1,．抗感染,：,,2,．免疫重建,：,造血干细胞移植,,3,．基因治疗,：,如分离,CD34+,细胞,,4,．免疫制剂,：,补充各种免疫分子,本章学习要求,,1,．掌握免疫缺陷病的概念、分类和主要临床特点；,,2,．熟悉原发免疫缺陷病的代表性疾病，,AIDS,的发病机制与免疫学异常，,AIDS,的防治原则；,,3,．了解原发免疫缺陷病的发病机制。