相同成分不同品质课件.ppt

我们是不同的我们是不同的氯吡格雷药理学影响氯吡格雷作用的因素1.理化因素晶型、稳定性－有效期杂质含量分析2.药剂学因素体外累积溶出度体内生物利用度3.给药剂量：50mg vs. 75mg4.CYP遗传多态性的影响影响氯吡格雷作用的因素1.理化因素晶型、稳定性－有效期杂质含量分析2.药剂学因素体外累积溶出度体内生物利用度3.给药剂量：50mg vs. 75mg4.CYP遗传多态性的影响氯吡格雷的两种晶型构象比较晶型I：单斜晶型. 晶型II：斜方晶型晶型的晶型的转化：成化：成为稳定性最好的构象定性最好的构象晶型 I晶型 II氯吡格雷晶型II更具良好的稳定性Ø热动力学试验表明，在不同湿度、温度（包含室温）条件下，氯吡格热动力学试验表明，在不同湿度、温度（包含室温）条件下，氯吡格雷晶型雷晶型IIII具有最佳的稳定性具有最佳的稳定性 20032003年年, , 比利时鲁汶大学的科研人员检测了市场现存的比利时鲁汶大学的科研人员检测了市场现存的1818种声称含种声称含氯吡格雷的波立维氯吡格雷的波立维®仿制药；这仿制药；这1818种仿制药的质量直接与波立维种仿制药的质量直接与波立维® 相比较相比较不同氯吡格雷产品杂质含量测定检测方法说明 每个样本都在室温40°C、相对湿度75%条件下包装待检，包装即刻后分两个时间点分别测所有样本的纯度和杂质含量： ØTime 0: 包装完成即刻 ØTime 3m: 初始包装后在上述规定的温度、湿度条件下存放3个月样品含量－仿制品No.16含量低于允许范围检测标准：检测标准： 允许范围允许范围: : 液相色谱检测，标准品的液相色谱检测，标准品的95%～～105％％含量过低：液相色谱检测，含量过低：液相色谱检测，< <标准品的标准品的86% 含量含量<95%杂质：关于R-旋光异构体?R-旋光异构体人体耐受性不能耐受它是氯吡格雷最为主要的杂质成分通常规定R-旋光异构体的检测范围应该是:在原料生产完成检测以及复检时，含量不得高于1.0 %在药品出厂前检测，含量不得超过1.0 % 在达到药品的有效期检测，含量不得超过1.5 % 杂质含量－仿制品No.16高出波立维近5倍% R-enantiomer主要杂质：R-旋光异构体含量比较3个月时主要杂质含量已超出检测范围Gomez Y et al. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. 2004; 34:341–348小 结各种仿制药的质量检测结果显示出很大的不稳定性与波立维Plavix®相比，多数仿制药（如No.16）的质量存在明显缺陷 : 杂质含量很高氯吡格雷有效含量偏低体外溶出度数据离散，显示了很大不稳定性再次证明： 大多数仿制药的质量是无法与原研药波立维®相提并论的影响氯吡格雷作用的因素理化因素晶型、稳定性－有效期杂质含量分析药剂学因素体外累积溶出度体内生物利用度给药剂量：50mg vs. 75mgCYP遗传多态性的影响75mg氯吡格雷是动脉粥样硬化血栓形成的最佳治疗剂量N=20N=20N=21N=30N=21N=11N=22N=20N=20N=19N=24N=19N=17N=20DAY 7DAY 28氯吡格雷氯吡格雷安慰剂安慰剂10 mg25 mg50 mg75 mg100 mg 250 mg b.i.d.-20-100102030405060Mean % Inhibition 血小板聚集抑制血小板聚集抑制噻氯吡啶噻氯吡啶Boneu B, Destelle G (on behalf of CAPRIE study group). Platelet anti-aggregating activity and tolerance of Clopidogrel in atherosclerotic patients. Thrombo & Haemo. 1996; 76(6): 939-943药品质量的差异－影响疗效 药品质量差异原料药的质量差异制剂工艺的差异质控标准的差异引起用药安全问问题的主要因素病人数病人数出血出血胃肠道胃肠道皮疹皮疹中国急救医学06年7月第26卷第7期P ‹ 0.05国产氯吡格雷引起的副作用美国家庭医师学会－谨慎对待各种仿制药！美国家庭医师学会－谨慎对待各种仿制药！  AFFP根据美国药物使用委员会历时二年时间对仿制药品的研究结论在1998年年会上公布了“针对仿制药的白皮书”，白皮书详细阐述了有关药物替换性的问题，并强调随意改换药物的危险性。

在仿制药品许可中，其生物利用度是指仿制药品经测试反应具有原研发产品的利用度的20%，因此仿制药的有效性和安全性难以得到完全的保证很多仿制药品成份中含不同添加剂及内在成份物质，此有别于原研发药厂的药物，故认为不具有生物等效性仿制药只是复制了原研发药的主要成份的分子结构，而原研发药中其他成份的添加与仿制药不同，由此两者有疗效差异 对于危急患者、危急时所需的药物、危急疾病，仿制药品均不可作强迫性的替换在急救病人时，尽量使用原研发药影响氯吡格雷作用的因素理化因素晶型、稳定性－有效期杂质含量分析药剂学因素体外累积溶出度体内生物利用度给药剂量：50mg vs. 75mgCYP遗传多态性的影响仅供内部使用CYP3A4CYP2C19氯吡格雷前药氯吡格雷前药活性氯吡格雷活性氯吡格雷作用于血小板作用于血小板我国汉族我国汉族CYP2C19基因型分组的构成比基因型分组的构成比CYP2C19多态性可能是氯吡格雷反应多样性的原因之一我国汉族人中约1/5的人群属CYP2C19慢代谢者，这部分人体内的活性氯吡格雷生成速率缓慢，所以不能减低氯吡格雷标准给药剂量COMPASS研究：氯吡格雷研究：氯吡格雷75mg vs.50mg2024/8/19       2012年年9 月月25日，医学杂志日，医学杂志《《脑血管病脑血管病》》发表一项随机、双盲氯吡格雷发表一项随机、双盲氯吡格雷ⅣⅣ期临期临床研究床研究 COMPASS——在日本缺血性卒中患在日本缺血性卒中患者中比较两种氯吡格雷剂量治疗者中比较两种氯吡格雷剂量治疗1 年的安全年的安全性和有效性。

性和有效性研究背景和目的研究背景和目的2024/8/19       在日本，在日本，氯吡格雷用于成年人缺血性卒中二吡格雷用于成年人缺血性卒中二级预防的防的标准准剂量量为75mg/d；；对于高出血于高出血风险患者，如患者，如75岁以上、体重以上、体重<50kg ，也可考，也可考虑使用使用氯吡格雷吡格雷50mg/d              COMPASS是在日本开展的上市后研究，主要目的是在日本开展的上市后研究，主要目的是在年是在年龄<75岁、体重、体重>50kg 的患者中，比的患者中，比较氯吡格吡格雷雷75mg/d 与与50mg/d 用于非心源性缺血性卒中二用于非心源性缺血性卒中二级预防的安全性和防的安全性和疗效COMPASS研究设计研究设计2024/8/19l该研究为多中心、随机、双盲多中心、随机、双盲ⅣⅣ期临床研究期临床研究l1110例年龄年龄<75岁、体重岁、体重>50kg 的缺血性卒中的缺血性卒中l主要终点是出血事件的发生率主要终点是出血事件的发生率l次要安全性终点包括严重不良反应发生率、严重出血事件发生率、其他不良事件发生率次要安全性终点包括严重不良反应发生率、严重出血事件发生率、其他不良事件发生率（包括白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少、肝功能不全）（包括白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少、肝功能不全）l次要疗效终点是血管事件（包括缺血性卒中，心肌梗死和外周动脉疾病）的发生率。

次要疗效终点是血管事件（包括缺血性卒中，心肌梗死和外周动脉疾病）的发生率COMPASS研究的给药方案N（人数）给药方案治疗周期氯吡格雷75mg组552氯吡格雷75mg+50mg安慰剂52周氯吡格雷50mg组558氯吡格雷50mg+75mg安慰剂52周两组患者出血发生率无显著差异两组患者出血发生率无显著差异2024/8/1975mg氯氯吡格雷吡格雷50mg氯氯吡格雷吡格雷出血事件累计16.5%14.0%重度出血0.4%0.4%中度出血1.8%2.0%轻度出血14.5%11.6%胃肠道出血2.5%2.2%颅内出血0.18%0.18%氯吡格雷氯吡格雷75mg VS 50mg：：75mg呈现呈现更低血管事件发生的趋势2024/8/19波立维® --- 真正拥有大规模中国患者循证证据和千万临床经验的氯吡格雷高质量大型临床研究高质量大型临床研究•自自1996年始，年始，CAPRIE、、CLASSICS、、CURE(PCI-CURE)、、CREDO、、COMMIT/CCS、、CLARITY(PCI-CLARITY)、、CHARISMA、、CURRENT•总计研究全球总计研究全球ACS患者患者>124,000例，覆盖例，覆盖ACS各各类复杂情况类复杂情况中国患者临床研究证据中国患者临床研究证据•随机对照研究随机对照研究50,000例，例，观察性研究观察性研究30,000例例中国临床经验中国临床经验中国中国ACS患者获益患者获益波立维波立维®[75mg氯吡格雷氯吡格雷]独有独有 总 结药效研究证实：药效研究证实：75mg系氯吡格雷的最适宜给药剂量系氯吡格雷的最适宜给药剂量肝脏药物代谢酶系中，起主要作用的肝脏药物代谢酶系中，起主要作用的CYP3A4在各人种之在各人种之间携带频率无明显差异，给药剂量应该相同；而间携带频率无明显差异，给药剂量应该相同；而CYP2C19亚洲人的慢代谢率人口约占亚洲人的慢代谢率人口约占1/5，可能系氯吡格，可能系氯吡格雷反应多样性的原因之一雷反应多样性的原因之一。