慢性乙肝自然史及发病机制以及实验室检查医学课件.pptx

慢性乙肝自然史及发病机制以及实验室检查 胡琴巧李超兰 自然史 HBV感染的自然史取决于病毒 宿主和环境之间的相互作用 HBV感染时的年龄是影响慢性化的最主要因素 在围产期和婴幼儿时期感染HBV者中 分别有90 和25 30 将发展成慢性感染 而5岁以后感染者仅有5 10 发展为慢性感染 我国HBV感染者多为围产期或婴幼儿时期感染 婴幼儿期HBV感染的自然史一般可人为划分为4个期 即免疫耐受期 免疫清除期 非活动或低 非 复制期和再活动期 免疫耐受期 血清HBsAg和HBeAg阳性 HBVDNA水平高 通常 200000IU mL ALT正常 肝组织学无明显异常或轻度炎症坏死 无或仅有缓慢肝纤维化的进展29 免疫清除期 血清HBVDNA载量 2000IU mL ALT持续或间歇升高 肝组织学中度或严重炎症坏死 肝纤维化可快速进展 部分可发展为肝硬化和肝衰竭 低 非 复制期 血清HBeAg阴性 抗 HBe阳性 HBVDNA水平低或检测不到 2000IU ml ALT正常 肝组织学无炎症或仅有轻度炎症 在发展为明显肝病之前出现HBeAg血清学转换的此期患者 发生肝硬化和HCC的风险明显减少 再活动期 大约5 15 非活动期患者可出现一次或数次肝炎发作 表现为HBeAg阴性 抗 HBe阳性 HBVDNA中到高水平复制 20000IU mL ALT持续或反复异常 成为HBeAg阴性慢性乙型肝炎30 也可再次出现HBeAg阳转 并非所有HBV感染者都经过以上4个期 青少年和成年时期感染HBV 多无免疫耐受期 直接进入免疫清除期 自发性HBeAg血清学转换主要出现在免疫清除期 年发生率约为2 15 年龄小于40岁 ALT升高 HBV基因A型和B型者发生率较高28 HBeAg血清学转换后 每年约有0 5 1 0 发生HBsAg清除32 有研究显示 HBsAg消失10年后 约14 的患者肝脏中仍可检测出cccDNA HBsAg消失时患者超过50岁 或已经发展为肝硬化 或合并HCV或HDV感染 尽管发展为肝癌几率低 但仍可能发生 慢性乙型肝炎患者肝硬化的年发生率为2 10 35 危险因素包括宿主 年龄大 男性 发生HBeAg血清学转换时大于40岁 ALT持续升高 病毒 HBVDNA 2000IU mL HBeAg持续阳性38 基因型C 合并HCV HDV或HIV感染 以及环境 酒精和肥胖 代偿期肝硬化进展为肝功能失代偿的年发生率为3 5 失代偿期肝硬化5年生存率为14 35 非肝硬化HBV感染者的HCC年发生率为0 5 1 0 35 肝硬化患者HCC年发生率为3 6 40 42 发生HCC 肝硬化的危险因素相似 此外 罹患肝硬化 糖尿病 直系亲属有肝癌病史 血清HBsAg高水平 以及黄曲霉毒素均与肝癌发生相关 较低的HBsAg水平常反映宿主对HBV复制和感染具有较好的免疫控制 对于HBeAg阴性 HBVDNA低水平 2000IU mL B或C基因型HBV感染患者 高水平HBsAg HBsAg 1000IU mL 增加肝癌的发生风险 发病机制与实验室检查 慢性乙型肝炎的发病机制较为复杂 迄今尚未完全阐明 大量研究表明 HBV不直接杀伤肝细胞 其引起的免疫应答是肝细胞损伤及炎症发生的主要机制 而炎症反复存在是慢性乙型肝炎患者进展为肝硬化甚至肝癌的重要因素 固有免疫在HBV感染初期发挥作用 并诱导后续的特异性免疫应答 慢性HBV感染者的非特异免疫应答受到损伤48 49 HBV可通过自身HBeAg HBx等多种蛋白成分 通过干扰toll 样受体 toll likereceptors TLRs 维甲酸诱导基因 retinoicacidinduciblegene I RIG I 两种抗病毒信号转导途径 来抑制非特异免疫应答的强度 慢性乙型肝炎患者常表现为髓样树突状细胞 mDc 浆样树突状细胞 pDc 在外周血中频数低 mDC存在成熟障碍 pDc产生IFN a的能力明显降低 机体直接清除病毒和诱导HBV特异性T细胞功能产生的能力下降 不利于病毒清除 HBV特异性免疫应答在HBV清除中起主要作用50 MHC1类分子限制性的CD8 细胞毒性T淋巴细胞可诱导肝细胞凋亡 也可分泌IFN 以非细胞裂解机制抑制其他肝细胞内HBV基因表达和复制51 慢性感染时 HBV特异性T细胞易凋亡 寡克隆存在 分泌细胞因子功能和增殖能力显著降低 T细胞功能耗竭 HBV持续复制52 实验室检查 一 HBV血清学检测HBV血清学标志物包括HBsAg 抗 HBs HBeAg 抗 HBe 抗 HBc和抗 HBc IgM HBsAg阳性表示HBV感染 抗 HBs为保护性抗体 其阳性表示对HBV有免疫力 见于乙型肝炎康复及接种乙型肝炎疫苗者 抗 HBc IgM阳性多见于急性乙型肝炎及慢性乙型肝炎急性发作 抗 HBc总抗体主要是抗 HBc IgG 只要感染过HBV 无论病毒是否被清除 此抗体多为阳性 在HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者中 基线抗 HBc抗体的定量对聚乙二醇干扰素 Peg IFN 和核苷 酸 类似物 NAs 治疗的疗效有一定的预测价值53 54 血清HBsAg定量检测可用于预测疾病进展 抗病毒疗效和预后9 55 56 为了解有无HBV与HDV同时或重叠感染 可进行HDV感染标志物的检测 二 HBVDNA 基因型和变异检测 1 HBVDNA定量检测 主要用于判断慢性HBV感染的病毒复制水平 可用于抗病毒治疗适应证的选择及疗效的判断 准确定量需采用实时定量聚合酶链反应 real timequantitativePCR 法 2 HBV基因分型和耐药突变株检测 常用的方法有 1 基因型特异性引物聚合酶链反应 PCR 法 2 基因序列测定法 3 线性探针反向杂交法 三 生物化学检查 1 血清ALT和AST 血清ALT和AST水平可部分反映肝细胞损伤程度 但特异性不强 应与心 脑 肌肉损害时的升高鉴别 2 血清胆红素 血清胆红素水平与胆汁代谢 排泄程度有关 胆红素升高主要原因为肝细胞损害 肝内外胆道阻塞和溶血 肝衰竭患者血清胆红素可呈进行性升高 每天上升 1倍正常值上限 ULN 且有出现胆红素升高与ALT和AST下降的分离现象 3 血清白蛋白和球蛋白 反映肝脏合成功能 慢性乙型肝炎 肝硬化和肝衰竭患者可有血清白蛋白下降 随着肝损害加重 白蛋白 球蛋白比值可逐渐下降或倒置 1 4 凝血酶原时间 PT 及凝血酶原活动度 PTA PT是反映肝脏凝血因子合成功能的重要指标 常用国际标准化比值 INR 表示 对判断疾病进展及预后有较大价值 5 谷氨酰转肽酶 GGT 正常人血清中GGT主要来自肝脏 此酶在急性肝炎 慢性活动性肝炎及肝硬变失代偿时仅轻中度升高 各种原因导致的肝内外胆汁淤积时可以显著升高 6 血清碱性磷酸酶 ALP 经肝胆系统进行排泄 所以当ALP产生过多或排泄受阻时 均可使血中ALP发生变化 临床上常借助ALP的动态观察来判断病情发展 预后和临床疗效 7 总胆汁酸 TBA 健康人的周围血液中血清胆汁酸含量极微 当肝细胞损害或肝内 外阻塞时 胆汁酸代谢就会出现异常 总胆汁酸就会升高 8 胆碱酯酶 可反映肝脏合成功能 对了解肝脏应急功能和贮备功能有参考价值 9 甲胎蛋白 AFP 血清AFP及其异质体是诊断原发性肝细胞癌的重要指标 应注意AFP升高的幅度 动态变化及其与ALT和AST的消长关系 并结合临床表现和肝脏超声显像等影像学检查结果进行综合分析57 60 10 维生素K缺乏或拮抗剂 诱导蛋白 ProteininducedbyvitaminKabsenceorantagonist PIVKA 又名脱 羧基凝血酶原 Des gamma carboxyprothrombin DCP 是诊断肝癌的另一个重要指标 可与AFP互为补充 谢谢 谢谢 。