肾小球疾病的免疫学发病机理.ppt

肾小球疾病的免疫学发病机理北京大学第一医院肾内科 黄海长 章友康一、概述n1933年 兔抗鼠肾毒血清肾炎模型成功n50 年代 循环免疫复合物发病机理提出n60 年代 免疫学发病机理公认n80 年代 原位免疫复合物发病机理提出肾小球肾炎----免疫介导疾病n体液免疫、细胞免疫： 始发因素补体激活n炎症细胞、炎症介质：肾小球损伤并出现临床表现二、体液免疫反应发病n循环免疫复合物(IC)形成n原位免疫复合物形成抗原n 外源性抗原药物、食物 细菌 真菌病毒 支原体，寄生虫其它n 内源性抗原 细胞成份：核、浆、膜蛋白成份： Ig, C1q组织成份： 肿瘤、肾GBM、肾小管其它三、IC介导的发病机理（一）循环免疫复合物（CIC）发病机理n概念nCIC在人体内运转、清除及致病过程nCIC沉着的决定因素：概念n一些外源性抗原和内源性抗原在体内可 刺激机体产生相应的抗体，抗体与抗原 形成复合物（IC），由于肾小球的特殊 结构和功能，循环免疫复合物在某些情 况下可在肾小球内沉积或被肾小球捕获 ，免疫复合物在局部可造成损伤，并激 活炎症介导系统，发生肾小球疾病。

CIC在人体内运转、清除及致病过程n在正常生理情况下，因为体内存在完整 的转输、清除循环免疫复合物的途径， 因此可避免循环免疫复合物沉积而导致 肾疾病图. 循环免疫复合物在体内运转、清除过程及致病途径CIC沉着的决定因素：1. CIC的本身特性：nIC大小及网络样结构: 超过2个抗原、抗体分子（>Ag2Ab2）易沉积在肾小球内 nIg的类及亚类2. RBC结合、转运CIC的能力 3. 补体 4. 单核巨噬细胞与系膜细胞5. 肾小球的结构和功能状态CIC的本身特性：nIC大小及网络样结构:超过2个抗原、抗体分子（>Ag2Ab2）易沉积在 肾小球内 图. 抗原、抗体比例及抗原的价数与IC网络状结构的形成Ig的结构、类及亚类图. 免疫球蛋白G (IgG) 分子结构简图表. 各种免疫球蛋白的主要理化及免疫特性IgG IgM IgA IgE IgD重链亚型G1,2,3,4 M1,2 A1,2 — — 沉降系数6-7 19 7-11 8 6-7分子量(千道尔顿) 150-160 900 160-400 190 180血清浓度(mg/ml)12 1 2.5 0.003 0.03血清半衰期(天)23 5 6 2.5 3合成率(mg/Kg.d)33 7 25 0.02 0.5 补体结合能力有 最大 无 无 无抗细菌作用有 最强 有 ？ ？抗病毒作用有 有 最强 ？ ？能否通过胎盘能 不能 不能 不能 不能RBC结合、转运CIC的能力n红细胞膜表面的CR1是决定红细胞可否有 效与循环免疫复合物结合、转运的关键。

在某些情况下红细胞转运CIC的能力下降 ，造成CIC容易沉积在肾小球 单独的C1q分子对C1q-R的亲和力很低 ，因此C1q-R常优先与免疫复合物（IC） 结合的C1q相结合补体n 补体活化后，C3b可以与免疫复合物结 合，并抑制免疫复合物沉积，也可使之 易被巨噬细胞和多型白细胞吞噬、清除 补体缺乏或低补体血症容易发生免疫 复合物介导的肾小球疾病补体系统的激活 n补体系统各成分通常多以非活性状态存在于血浆之中， 当其被激活物质活化之后，才表现出各种生物学活性补体系统的激活可以从C1开始---称为经典途径（ classical pathway） n也可以越过C1、C2、C4，从C3开始--旁路激活途径 一、经典激活途径参与补体经典激活途径的成分包括C1～C9 按其在激活过程中的作用，人为地分成 三组，即识别单位（C1q、C1r、C1s）、活 化单位（C4、C2、C3）和膜攻击单位（C5 ～C9），分别在激活的不同阶段即识别阶 段、活化阶段和膜功击阶段中发挥作用一）识别阶段 C1与抗原抗体复合物中免疫球蛋的补体结合点相结合至C1酯酶形成的阶段C1是由三个单位Clq、Clr和Cls依赖Ca+结合成 的牢固的非活性大分子。

（二）活化阶段C1作用于后续的补体成分，至形成C3转化酶 （C42）和C5转化酶（C423）的阶段 （三）膜攻击阶段C5转化酶裂解C5后，继而作用于后续的其他补 体成分，最终导致细胞受损、细胞裂解的阶段二、旁路激活途径旁路激活途径与经典激活途径不同之处:1. 激活是越过了C1、C4、C2三种成分，直接激活C3继 而完成C5至C9各成分的连锁反应; 2. 激活物质并非抗原抗体复合物而是细菌的细胞壁成分 —脂多糖，以及多糖、肽聚糖、磷壁酸和凝聚的IgA和 IgG4等物质旁路激活途径在细菌性感染早期，尚未产生特异性 抗体时，即可发挥重要的抗感染作用旁路途径的激活在于激活物质(例如细菌脂多糖、肽 聚糖；病素感染细胞、肿瘤细胞，痢疾阿米巴原虫等) 的出现单核巨噬细胞与系膜细胞nprofessional: 专职肝脏内的巨噬细胞：在肝病变时清除免疫复合物的能力下降 ，易导致免疫复合物沉积 nNon-professional: 非专职肾脏系膜细胞：吞噬 ferritin globin IC （二）原位IC(in situ)发病机理概念：血循环中的游离抗体（或抗原）与肾小球内固有抗原或种植在肾小球的外源性抗原（抗体）相结合并在肾小球局部形成免疫复合物。

以肾小球固有成分作为抗原: 1、以肾小球基底膜为抗原，并最后导致肾小球基底膜损伤急进性肾炎 I型 Goodpasture 综合征2、以上皮细胞成分为抗原实验性肾炎大鼠： Heymann 肾炎：gp330—近曲小管细胞刷状缘肾小球上皮细胞(足突细胞)3、 系膜细胞及系膜基质成分为抗原实验性肾炎大鼠： 抗Thy-1肾炎GBM结构成分一、胶原成分：IV型胶原 二、非胶原成分：n1. 糖蛋白： 层粘连蛋白(laminin)纤维连结蛋白(fibronectin)其它n2. 蛋白多糖：硫酸类肝素硫酸软骨素透明质酸种植抗原: n肾小球含有硫酸肝素类蛋白聚糖，因而带负电荷 ；当带正电荷的蛋白可通过电荷吸附种植于肾小 球基底膜上，导致原位免疫复合物形成nHBV相关肾炎： 抗 HBe抗体常带正电荷，吸附在 肾小球基底膜上皮细胞侧血液中HBe抗原n某些与肾小球滤过膜有特殊亲和性的物质也可以 作为种植抗原，导致在肾小球局部免疫复合物形 成如 DNA-抗DNA免疫复合物三）免疫球蛋白直接活化肾小球固有细胞（配受体学说）n血IgA通过IgAFc直接与系膜细胞IgAFc受体相结合，导致IgA肾病发生IgA.四、细胞免疫nT细胞在机体免疫应答反应中的研究T细胞既能发挥效应细胞作用，如Tc 、Td，又具有免疫应答调节作用，如Th、Ts细胞；分类见下表： 表. T淋巴细胞亚群的分类表面标志MHC识别限制主要功能杀伤性T细胞CD3+ CD4+ CD8+I类MHC抗原杀伤靶细胞(CTL, TC)分泌IFNr抑制性T细胞CD3+ CD4+ CD8+———抑制靶细胞功能 (TS)分泌TSF诱导辅助性T细胞CD3+ CD4+ CD8-II类MHC抗原分泌淋巴因子 (Tind/Th)辅助T,B巨噬细胞应答迟发型超敏反应性T细胞CD3+ CD4+ CD8-II类MHC抗原分泌IFNr和白细胞 (Td)移动抑制因子(MIF)抗抑制性T细胞CD3+ CD4+ CD8- ？分泌Tcs因子，对抗抑 (Tcs）制性T细胞功能n 进入机体内抗原被抗原呈递细胞(APC) 识别并加工处理，与II类组织相容性抗 原(MHC)结合，这种复合物被T细胞识 别并结合到T细胞受体，使T细胞活化， T细胞增殖、分泌细胞因子直接造成组织 损伤，或活化B细胞。

n细胞免疫在肾炎发病机理中的作用最近有许多研究报道细胞免疫直接介导肾小球 肾炎的发生，如用GBM抗原免疫过的CD4+ T 细胞注入大鼠体内，35天后出现肾炎征状; 抗 CD8单抗可以有效地治疗实验性自身免疫肾小 球肾炎但在人类尚缺乏直接证据五、炎症反应导致肾小球疾病n抗原/抗体复合物 炎症反应(肾小球) (炎症细胞炎症介质)肾脏损伤（一）炎症细胞n 肾脏固有细胞：肾小球系膜细胞肾小球脏层上皮细胞(足突细胞)肾小球毛细血管内皮细胞n n肾内浸润细胞：单核/巨噬细胞中性粒细胞血小板（二）、炎症介质1.膜攻击复合物（MAC， C5b-9）2.活性氧（O-2，OH.,H2O2, 1O2）3.细胞因子：IL-1，ET，NO/EDRF4.多肽生长因子：EGF，IGF，FGF，PDGF5.细胞粘附分子： ICAMs, VCAMs，selectins，Integrins细胞粘附分子（CAM）及其配体n 免疫球蛋白基因超家族(immunoglobulin gene superfamily, Ig-like): nICAM-1, ICAM-2, VCAM-1, nPECAM-1(血小板-内皮细胞CAM-1)n 选择素家族(selectins): nL-selectin, P-selectin, E-selectinn 选择素配体(包括粘蛋白-mucins):n唾液酸化的糖类(sialyl lewis-x)n GlyCAM-1n MAdCAM-1(mucosal vascular addressin)n P-选择素糖蛋白配体-1(PGSL-1),nCD34n整合素(Integrins): nVLA-4(very late activation antigen-4)nCD11/CD18nLFA-1(lymphocyte function associated antigens-1)图. 选择素、粘蛋白、整合素和免疫球蛋白样白细胞粘附分子 的结构特点图. 中性粒细胞粘附、穿越血管内皮细胞过程的模式图发病机理各论n原发性肾小球疾病临床表现分类急性肾小球肾炎急进性肾小球肾炎慢性肾小球肾炎隐匿性肾小球肾炎肾病综合征发病机理各论一、急性链球菌感染后肾炎(一) 病因和发病机理致病抗原： β-溶血性链球菌A族、 链球菌分泌的阳性蛋白: M蛋白、内链素发病机理：循环免疫复合物:原位免疫复合物：抗原植入 直接激活补体旁路途径病变免疫复合物: 上皮下、系膜区炎性细胞浸润、炎症介质免疫炎症、组织损伤低补体血症： C3发病机理各论二、 急进性肾小球肾炎原发和继发 原发病因分类：I型 原位IC 胶原IV非胶原区(NC1)：抗GBMII型 免疫复合物III型 不清、血管炎 ANCA(＋) 继发病因分类：系膜毛细血管性肾炎和膜性肾病感染性疾病SLE 肾炎细胞免疫介导： T细胞发病机理各论n原发性RPGN发病机理病理特点肾小球新月体形成细胞: 肾小球上皮细胞-增殖、移行淋巴细胞-浸润纤维蛋白/细胞外基质-堆积n1.肾小球内抗GBM抗体(IgG)沉积：肾小球沿GBM线样 免疫炎症n2.肾小球免疫复合物。