循证医学：系统评价（综述）.ppt

系统评价（综述）主要内容系统评价概述系统评价的方法系统评价的再评价文献综述（review） 又称为叙述性文献综述或传统的文献综述，由作者根据特定的目的和需要或兴趣，围绕某一题目收集相关的医学文献，采用定性分析的方法，对论文的研究目的、方法、结果、结论和观点等进行分析和评价，结合自己的观点和临床经验进行阐述和评论，总结成文，可为某一领域或专业提供大量的新知识和新信息，以便读者在较短时间内了解某一专题的研究概况和发展方向，解决临床实践中遇到的问题此类文献综述常常缺乏严谨的规范化方法，易于发生各种偏倚，且作者的倾向性也会影响综述的结论，因此，尽管有重要价值，读者在接受和应用其结论时应持谨慎态度系统评价是综述的一种；是一种严格的评价文献的方法；它针对的是一个具体的临床问题；全面收集全世界所有已发表或未发表的临床研究结果；根据临床流行性病学和医学统计学的原则，筛选出符合质量标准的文献；进行定量合成或定性分析；给出结论并适时更新系统评价（systematic review，SR）系统综述与传统文献综述的区别 为何要进行系统综述为何要进行系统综述假设1：作为一名呼吸科医师，你想了解有关各种戒烟方法的效果和安全性，为吸烟者或病人戒烟提供最新的研究证据。

为此，你检索了pubmed，发现有上千篇临床试验，涉及的戒烟方法也非常多，仅研究尼古丁替代品的临床试验就有150篇，且结论也不一致，你不清楚该相信哪些文章的结果由于临床工作太繁忙，你没足够的时间、精力去阅读众多的文章，也许你希望有一篇文章将所有相关信息综合在一起，以助你的医疗决策假设2：早产儿因肺发育未成熟，死亡率和呼吸窘迫综合征的发生率都非常高，有专家提出，如果给可能早产的孕妇使用激素，可促进胎儿的肺发育为了明确对可能早产孕妇使用激素后，是否能减少早产儿的死亡率和呼吸窘迫综合征的发生率，你查询了有关资料，发现7个高质量的随机对照试验，其中有5个试验结果为阴性（使用激素后未能减少早产儿的死亡率和呼吸窘迫综合征的发生率），2个试验结果为阳性，你将作何结论？￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿对上述结果，对上述结果， 是不是难以判断并选择？是不是难以判断并选择？理想状态 我们把不同作者对相同问题进行的研究可以看作从同一总体中进行抽样得到的一个随机样本，如果他们都是按照相同的设计得到的研究结果，并且我们可以找到每一项研究的结果，这样就可以利用数学分析方法将这些研究进行合并，从而得到一个更为可靠地结果。

 这篇分析阐述的问题是：在终生不吸烟的妇女中，丈夫吸烟的女性得肺癌的几率是丈夫不吸烟女性的1.24倍  针对同一临床问题的研究非常多，但因疾病诊断标准、纳入研究对象的标准、测量结果方法、治疗措施和研究设计等的差异，结果可能不一致，甚至互相矛盾如假设2中的例子，纳入的7个高质量临床试验，尽管只有两个试验结果有统计学意义，但对7个临床试验进行定量系统评价，增加了样本含量和统计效能，总的结果却肯定糖皮质激素能有效降低早产儿的死亡率系统评价在进行资料合成时，不是根据阴性或阳性研究的个数多少决定哪种治疗措施有效，而是充分考虑了各个研究的样本量大小和研究的质量 大规模的RCT需要消耗大量的人力、物力和时间，往往超过一个单位的承受能力，可行性差，而现有的临床研究虽然数量多，但多为小样本，单个试验的结果难以提供较为全面、精确和推广应用价值大的研究结果 因此，将多个质量较高的同质临床试验结果应用系统评价方法进行合成，相当于扩大了样本含量，可得到比较可靠的结论，将有效措施及时转化和应用于临床实践 系统评价是一种全新的文献综合评价临床研究方法，其基本过程是以某一具体临床问题为基础，系统、全面地收集全世界所有已发表或未发表的临床研究结果，采用临床流行病学严格评价文献的原则和方法，筛选出符合质量标准的文献，进行定性或定量合成，去粗取精，去伪存真，得出综合可靠的结论。

同时，随着新的临床研究结果的出现进行及时的更新 以评价治疗措施疗效的Cochrane系统评价为例，介绍系统评价的基本方法和步骤系统综述的主要步骤提出问题检索文献选择文献评价文献质量提取数据统计分析撰写报告提出问题（ PICO原则 ）Patient/Population （受试者或目标人群是（受试者或目标人群是什么人？）什么人？）Intervention（干预措施是什么？）（干预措施是什么？）Comparative intervention（比较措施是什么（比较措施是什么？）？）Outcome（临床结局是什么？）（临床结局是什么？）或应回答： Who? What? Alternately? Outcome?构建临床问题举例治疗问题：干预措施￿￿￿对照措施￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿病人类型抗凝抗凝剂与不用抗凝与不用抗凝剂相比能降低缺血性相比能降低缺血性脑卒中卒中病人病人远期死亡或残疾的期死亡或残疾的风险吗？？ ￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿临床结局王家良主编，刘鸣副主编《循证医学》人卫社．2006系统综述的主要步骤提出问题检索文献选择文献评价文献质量提取数据统计分析撰写报告文献检索方法：检索电子数据库（目前主要的检索途径）查阅相关实践指南咨询相关领域的专家查阅会议论文集手检主要的、相关的专业期刊检索进行中的临床试验数据库查阅相关系统评价和原始资料的参考文献制定检索策略、系统、全面收集文献（包括所有语言、发表和未发表的文献）系统综述的主要步骤提出问题检索文献选择文献评价文献质量提取数据统计分析撰写报告扩髓与非扩髓髓内钉固定术治疗成人股骨干骨折的系统评价1.纳入标准：国内外于1966年至2004年9月发表与未发表的采用扩髓与非扩髓髓内钉固定术相比较的、治疗成人(>18岁)股骨干骨折的所有随机对照试验数据。

2.排除标准：(1)开放性骨折、ⅢC型骨折及受伤至清创时间>8 h的ⅢB型骨折(Gustilo分型)；(2)病理性骨折；(3)陈旧性骨折；(4)合并同侧股骨颈、转子间骨折，合并不稳定的骨盆、髋臼骨折及股骨骨折线延伸至关节内或小转子的骨折3.结果：按检索策略和资料收集方法，共查到相关文章330篇，发表时间为1975年至2003年经阅读标题、摘要、全文后，有325篇因研究目的与本系统评价不符，为动物试验或重复发表等而被排除结果共纳入5篇随机对照试验文章进行评价研究地点均在国外，发表文种为英文系统综述的主要步骤提出问题检索文献选择文献评价文献质量提取数据统计分析撰写报告（（1 1）确定纳入原始文献的质量阈值，将低）确定纳入原始文献的质量阈值，将低于某一质量标准的试验排除，同时可显示所于某一质量标准的试验排除，同时可显示所纳入的文献质量平分的最高值与最低值纳入的文献质量平分的最高值与最低值（（2 2）解释不同文献结果差异的原因解释不同文献结果差异的原因（（3 3）作为敏感性分析的依据作为敏感性分析的依据（（4 4）进行定量分析时赋予权重的依据进行定量分析时赋予权重的依据 随机对照试验随机对照试验( (RCTRCT) )的方法学质量考察的方法学质量考察: :JadadJadad量表量表受试者分组是否真正随机受试者分组是否真正随机随机方案是否隐藏随机方案是否隐藏是否详细说明入选标准是否详细说明入选标准组间基线是否可比组间基线是否可比研究过程中是否使用了盲法研究过程中是否使用了盲法对失访、退出及不良反应病例是否进行了详细录，是对失访、退出及不良反应病例是否进行了详细录，是否报告失访原因否报告失访原因是否采用意向分析法（是否采用意向分析法（intention-to-treat,ITTintention-to-treat,ITT）分）分析结果析结果患者的依从性（患者的依从性（compliancecompliance）如何）如何质量评价中应注意的问题质量评价中应注意的问题（（1 1）进行试验质量评价至少由）进行试验质量评价至少由2 2名评价人员名评价人员独立进行；独立进行；（（2 2）常常先选）常常先选3-63-6篇研究文章进行初评，检篇研究文章进行初评，检验制定的质量标准是否恰当，评价结果是否验制定的质量标准是否恰当，评价结果是否一致；一致；（（3 3）评价者应熟悉临床流行病学方法学及相）评价者应熟悉临床流行病学方法学及相关领域知识；关领域知识；系统综述的主要步骤提出问题检索文献选择文献评价文献质量提取数据统计分析撰写报告文章发表信息文章发表信息：：（题目、发表时间、作者等）（题目、发表时间、作者等）纳入研究特征：纳入研究特征：•方法学资料方法学资料( (随机、盲法等随机、盲法等) )•基线资料基线资料 ( (年龄、性别、严重度、病程、随访年龄、性别、严重度、病程、随访和失访等和失访等) )•纳入纳入/ /排除标准排除标准•干预措施资料干预措施资料( (治疗方法、剂量、疗程，对照治疗方法、剂量、疗程，对照措施等措施等) )•结局资料结局资料( (死亡、残废、事件数等死亡、残废、事件数等) )设计资料提取表格，提取相关信息内容，包括：收集数据系统综述的主要步骤提出问题检索文献选择文献评价文献质量提取数据统计分析撰写报告数据分析定性分析：定性分析： 采用描述的方法，将每个原始研究按设计方法、研采用描述的方法，将每个原始研究按设计方法、研究对象、干预措施、研究结果和研究质量进行总结究对象、干预措施、研究结果和研究质量进行总结并列成表格，判断是否可以进行定量合成。

并列成表格，判断是否可以进行定量合成定量合成：定量合成： Meta-Meta-分析，异质性检验，敏感性分析分析，异质性检验，敏感性分析 系统评价不一定都要做系统评价不一定都要做Meta-Meta-分析，更重要的是全面分析，更重要的是全面系统收集证据及质量评价系统收集证据及质量评价系统评价并非必须对纳入研究进行统计学合并（系统评价并非必须对纳入研究进行统计学合并（MetaMeta分析）分析）是否做是否做MetaMeta分析需要视纳入研究是否有足够的相似性分析需要视纳入研究是否有足够的相似性MetaMeta分析也并非一定要做系统评价，因为其本质是一种统计分析也并非一定要做系统评价，因为其本质是一种统计学方法学方法包含有对具同质性的多个研究进行包含有对具同质性的多个研究进行MetaMeta分析的系统评价称为分析的系统评价称为定量系统评价定量系统评价如果纳入研究不具有同质性，则不进行如果纳入研究不具有同质性，则不进行MetaMeta分析，而仅进行分析，而仅进行描述性的系统评价，此类系统评价称为定性系统评价描述性的系统评价，此类系统评价称为定性系统评价系统评价与MetaMeta分析的关系系统综述的主要步骤提出问题检索文献选择文献评价文献质量提取数据统计分析撰写报告撰写报告撰写报告 1996 1996 年年10 10 月，由临床流行病学家、月，由临床流行病学家、临床学家、统计学家、从事临床学家、统计学家、从事metameta分析的分析的研究人员以及来自英国和北美对研究人员以及来自英国和北美对metameta分分析感兴趣的编辑共析感兴趣的编辑共3030人，组成专家小组，人，组成专家小组，对对RCTRCT的的metameta分析报告质量进行了方法分析报告质量进行了方法学的评价，并提出了统一报告格式，即学的评价，并提出了统一报告格式，即QUOROM (the quality of reporting QUOROM (the quality of reporting of meta-analyses of randomized of meta-analyses of randomized controlled trials) controlled trials) 声明声明如何报告系统综述和如何报告系统综述和Meta Meta 分析分析. .詹思延詹思延. .药物不良反应杂志药物不良反应杂志,2006(8):312-314,2006(8):312-314系统评价的评价 系统评价如同其他研究一样，在研究的各个系统评价如同其他研究一样，在研究的各个阶段均可产生偏倚，致使合并后的结果歪曲真实阶段均可产生偏倚，致使合并后的结果歪曲真实的情况的情况发表偏倚（发表偏倚（publication bias）） 引用偏倚（引用偏倚（citation bias）） 多次发表偏倚（多次发表偏倚（multiplepublication bias）） 有偏倚的入选标准（有偏倚的入选标准（biased inclusion criteria））￿ ￿偏倚的种类偏倚的种类发表偏倚发表偏倚发表偏倚发表偏倚定义定义 具有统计学显著性意义的研究结果较具有统计学显著性意义的研究结果较无显著性意义和无效的结果被报告和发表无显著性意义和无效的结果被报告和发表的可能性更大。

的可能性更大医学文献中发表偏倚的问题相当严重医学文献中发表偏倚的问题相当严重如果如果metameta分析只是基于已经发表的研究分析只是基于已经发表的研究结果，可能会夸大疗效，甚至得到一个结果，可能会夸大疗效，甚至得到一个虚假的疗效虚假的疗效发表性偏倚的类型较多，常见的有(1)当完成的临床试验得到阴性结果时，因研究者缺乏信心向国际知名的医学杂志投稿，而转投地方性杂志；(2)如非英语国家研究者，可能发表于本国的地方性杂志；但当得到阳性结果时，则作者更愿意在国际性杂志上用英文发表，这种发表性偏倚被称为语言性偏倚；(3)另外还有一些论文不能发表的原冈，如博士、硕上读完学位后离开原来研究单位而未能发表；(4)或者一些研究结果可能违背了经费提供方(如制药商)的利益，被迫搁浅不能发表；(5)出现发表性偏倚的另一种情况是·些作者为提高知名度而一稿多投．或者作为多中心研究的参研单位，同时报告各自部分结果，造成多重发表性偏倚；(6)在试图获取未发表性研究结果时出现矫枉过正走向另外一个极端，出现补救件偏倚发表偏倚分析漏斗图（最常用）： 样本含量(或效应量标准误的倒数与效应量(或效应量对数)作的散点图，效应量可以为RR，OR和死亡比或者其对数值等。

样本量小的研究，数量多、精度低，分布在漏斗同的底部呈左右对称排列；样本量大的研究，精度高，分布在漏斗图的顶部，且向中间集中，但当存在发表性偏倚时，则表现为漏斗图出现不对称，则呈偏态分布漏斗图的两种情况，左图中所有研究围绕中心线对称排列，表明没有发表性偏倚，图中空心散点代表结果无效的小样本研究，小样本研究估计的效应量变异较大，出现效应量极端值机会要多于大样本研究；右图，呈不对称分布，表示存在发表性偏倚，所缺失部分恰恰为结果无统计学意义的小样奉研究 解决办法解决办法好的好的metameta分析应包括所有与课题有关的可获分析应包括所有与课题有关的可获得的资料，应尽最大可能收集未发表的研究得的资料，应尽最大可能收集未发表的研究先行将所有的先行将所有的RCTRCT进行登记，通过这一系统随进行登记，通过这一系统随访并获得所有研究的结果是解决发表偏倚的访并获得所有研究的结果是解决发表偏倚的根本途径根本途径应用统计学方法，评估发表偏倚对研究结果应用统计学方法，评估发表偏倚对研究结果的影响的影响引用偏倚引用偏倚 产生原因产生原因支持阳性结果的研究比不支持的研究可能更支持阳性结果的研究比不支持的研究可能更多地被作为参考文献加以引用多地被作为参考文献加以引用杂志的知名度对文章的引用也会产生影响杂志的知名度对文章的引用也会产生影响 产生原因产生原因阳性结果的研究更容易多次发表或作为阳性结果的研究更容易多次发表或作为会议报告，这就使得这些文章更容易被会议报告，这就使得这些文章更容易被查到并纳入查到并纳入MetaMeta分析中分析中MetaMeta分析中如果包括重复数据会高估疗分析中如果包括重复数据会高估疗效效 多次发表偏倚多次发表偏倚产生原因产生原因通常文献入选标准由熟悉所研究领域的通常文献入选标准由熟悉所研究领域的调查者来制定，那么这个标准就可能受调查者来制定，那么这个标准就可能受调查者知识的影响调查者知识的影响对入选标准的处理可能导致某些阳性结对入选标准的处理可能导致某些阳性结果的研究被选择，而阴性结果的研究被果的研究被选择，而阴性结果的研究被排除排除有偏倚的入选标准有偏倚的入选标准1992年Leizorovicz和Nurmohamed分别在权威的医学刊物《英国医学杂志》和《柳叶刀》上发表了有关比较低分子量肝素和标准肝素对外科手术后血栓预防作用的Meta分析，两文纳入文献的范围均为1984-1991年，结论却有很大的出入。

Egger等分析两文得出不同结论的主要原因是文献纳入的标准不同Nurmohamed等只纳入了英语、德语和法语发表的文献，没有纳入未发表文献，对重复发表文献也没有剔除，而且是基于他们认为高质量的研究进行亚组分析得出结论的；而Leizorovicz等对语种未加限制，纳入了未发表文献，剔除了重复发表文献，而且分析时纳入了所有文献因此Egger等认为Nurmohamed等的研究结果产生偏倚的可能性更大因此为了减少选择偏倚，应尽量制定明确的、严格统一的文献纳入和剔除标准在选择文献时，应该用两人或以上采用盲法独立进行，即隐去那些对文献筛选者可能产生影响的信息，如期刊名、作者、作者单位、基金资助情况等对筛选结果不一致的文献应进行复核，并请专家评议￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿系统综述尤其是Meta 分析由于是对原各研究成果的统计合成，它不仅不能排除原始研究中存在的偏倚，而且在文献查找和选择过程中，如果处理不当，还会引入新的偏倚，导致合并后的结果歪曲了真实的情况因此其设计、实施和解读要科学、谨慎和规范，避免科学、谨慎和规范，避免误用和滥用误用和滥用有方法学描述吗？ 是否描述了文献检索方法？ 纳入研究是否符合严格的纳入标准？ 是否纳入所有应该纳入的研究，并进 行了严格、准确的质量评价？ 是否恰当的进行了统计分析？ 讨论中是否准确找到了原始研究和SR存在的问题？ 不同研究结果是否一致？系统评价的评价原则系统评价的评价原则2.结果的重要性 疗效如何？3.结果的实用性—这个结果能应用于我的病人吗？ 患者和研究对象差异如何？ 干预措施是否可行？ 对患者有何利弊及费用情况 患者对干预措施的疗效和不良反应的选择系统评价的评价原则系统评价的评价原则(1)检索数据库不够全面，可能存在选择性偏倚，从而影响系统评价结果的真实性，造成误导。

在所纳入的115个系统评价中有超过一半者未对发表性偏倚进行分析国内发表的中药相关系统评价的方法学质量评价(2)汇总分析不合理，强行将异质性过大的研究结果合并在一起，实际意义不大由于中医以“辨证论治”为基础，“同病异治”、“异病同治”现象广泛存在，即使是同一病，其治法、干预措施也会变异很大本研究所纳入文献中，有41篇题目笼统冠以“中药”或“中草药”治疗，且原始研究中所用的中药与对照各不相同，导致临床异质性过大，若强行做Meta分析则有一定问题实际工作中，研究者在实施系统评价过程中往往只注重统计学异质性，忽略临床异质性强行将无统计学异质性而临床异质性明显的原始研究结果合并一起，这样的汇总分析并不合理循证医学是思辨的思维方式循证医学是思辨的思维方式￿￿￿￿￿￿￿￿在临床上，如果我们遇到了问题，不是人云亦云，而是查查文献，看看有哪些研究，研究的级别怎样？是谁支持的，有没有企业参与？是有很多研究呢，还是仅仅有一项研究支持？例数有多少？研究设计怎样？这其实就是思辨的行为，是医生应该掌握的一个技能随机双盲对照试验仍为判断疗效的随机双盲对照试验仍为判断疗效的金标准，但医生也要有火眼金睛金标准，但医生也要有火眼金睛由于疾病自愈、安慰剂效应以及医生的主观偏见的影响，大样本随机双盲测试是现在医学界公认的确定药物疗效的机制，也是一把严格的利剑，无情地砍掉了很多虚假的疗法，不管这种疗法背后有文化支撑，也不管这种疗法被实施了多少年，更不管是在动物实验上多次重复得到的良好数据，在人身上通过随机双盲对照试验无效就是无效。

随机对照试验虽不是万能的，也不完美随机对照研究纳入的人群特征、诊治方式与临床差距很大，其结论往往不适用于多数的临床情况￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿比较稳定性心绞痛患者在优化的药物治疗基础上，到底是做介入好呢，还是吃药好？结果仅有5%的类似患者能入选试验，也就是临床上95%的患者不能入选试验，代表性就很差每一个研究出来都有一定的争议随机对照试验和真实世界不同思维方式!。