替格瑞洛片说明书模板.doc

...wd...替格瑞洛片〔倍林达〕替格瑞洛片，适应症为本品用于急性冠脉综合征〔不稳定性心绞痛、非ST段抬高心肌梗死或ST段抬高心肌梗死〕患者，包括承受药物治疗和经皮冠状动脉介入〔PCI〕治疗的患者，降低血栓性心血管事件的发生率与氯吡格雷相比，本品可以降低心血管死亡、心肌梗死或卒中复合终点的发生率，两治疗组之间的差异来源于心血管死亡和心肌梗死，而在卒中方面无差异 在ACS患者中，对本品与阿司匹林联合用药进展了研究结果发现，阿司匹林维持剂量大于100 mg会降低替格瑞洛减少复合终点事件的临床疗效，因此，阿司匹林的维持剂量不能超过每日100 mg性状本品为黄色薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色适应症本品用于急性冠脉综合征〔不稳定性心绞痛、非ST段抬高心肌梗死或ST段抬高心肌梗死〕患者，包括承受药物治疗和经皮冠状动脉介入〔PCI〕治疗的患者，降低血栓性心血管事件的发生率与氯吡格雷相比，本品可以降低心血管死亡、心肌梗死或卒中复合终点的发生率，两治疗组之间的差异来源于心血管死亡和心肌梗死，而在卒中方面无差异。

　　在ACS患者中，对本品与阿司匹林联合用药进展了研究结果发现，阿司匹林维持剂量大于100 mg会降低替格瑞洛减少复合终点事件的临床疗效，因此，阿司匹林的维持剂量不能超过每日100 mg规格90mg.用法用量口服本品可在饭前或饭后服用本品起始剂量为单次负荷量180 mg〔90 mg×2片〕，此后每次1片〔90 mg〕，每日两次除非有明确禁忌，本品应与阿司匹林联合用药在服用首剂负荷阿司匹林后，阿司匹林的维持剂量为每日1次，每次75～100mg　　已经承受过负荷剂量氯吡格雷的ACS患者，可以开场使用替格瑞洛　　治疗中应尽量防止漏服如果患者漏服了一剂，应在预定的下次服药时间服用一片90 mg〔患者的下一个剂量〕　　本品的治疗时间可长达12个月，除非有临床指征需要中止本品治疗〔见【药理毒理】〕超过12个月的用药经历目前尚有限　　急性冠脉综合征患者过早中止任何抗血小板药物〔包括本品〕治疗，可能会使根基病引起的心血管死亡或心肌梗死的不安全因素增加，因此，应防止过早中止治疗　　特殊人群　　儿童患者：　　本品在18岁以下儿童中的安全性和有效性尚未确定　　老年患者：　　无需调整剂量　　肾功能损害患者：　　肾脏损害患者无需调整剂量〔见【药代动力学】〕。

尚无本品用于肾透析患者的相关信息　　肝功能损害患者：　　轻度肝功能损害的患者无需调整剂量尚未在中-重度肝损害患者对本品进展研究，因此，本品禁用于中-重度肝损害患者不良反响在一项大规模3期研究〔PLATO 研究〕中，对替格瑞洛在急性冠脉综合征〔不稳定性心绞痛[UA]，非ST段抬高的心肌梗死[NSTEMI]和ST段抬高的心肌梗死[STEMI]〕患者的安全性进展了评估，对承受替格瑞洛治疗的患者〔本品起始剂量为180 mg，维持剂量为90 mg每日2次〕与承受氯吡格雷治疗的患者〔起始剂量为300～600 mg，维持剂量为75 mg每日1次〕进展了比较，两种治疗均联合使用阿司匹林〔ASA〕和其它标准疗法　　在10000例患者中对替格瑞洛片的安全性进展了评价，其中包括治疗期超过1年的3000多例患者在替格瑞洛治疗的患者中，最常报告的不良反响为呼吸困难、挫伤和鼻出血，这些事件的发生率高于氯吡格雷组患者　　不良事件总结列表　　在替格瑞洛的临床研究中出现以下不良反响〔表1〕　　不良反响按照发生频率和系统器官分类发生频率分组按照以下方式定义：十分常见〔≥1/10〕、常见〔≥1/100, [1/10〕、偶见〔≥1/1000, [1/100〕、罕见〔≥1/10,000, [1/1000〕，十分罕见〔[1/10,000〕,未知〔无法从现有数据估计〕。

　　表1. 按发生频率和系统器官分类(SOC)归类的不良事件　　表格中将多种相关的不良反响组合到一起，包括以下医学术语：　　a 高尿酸血症, 血尿酸升高　　b 脑出血，颅内出血, 出血性卒中　　c 呼吸困难，劳力性呼吸困难, 静息时呼吸困难, 夜间呼吸困难　　d 胃肠道出血、直肠出血、小肠出血、黑便、潜血　　e 胃肠溃疡出血、胃溃疡出血、十二指肠溃疡出血、消化性溃疡出血　　f 皮下血肿、皮肤出血、皮下出血、瘀点　　g 挫伤、血肿、瘀斑、挫伤增加倾向、创伤性血肿　　h 血尿、尿中带血、尿道出血　　i 血管穿刺部位出血、血管穿刺部位血肿、注射部位出血、穿刺部位出血、导管部位出血　　#PLATO研究中替格瑞洛组(n=9235)未报告关节积血ADR，发病频率是按点估计的95%置信区间上限计算的(基于3/X，其中X代表总样本量，如9235)计算得该发病频率为3/9235，这属于‘罕见’类发病率　　对特定不良反响的说明　　出血　　在PLATO研究中使用了以下出血定义：　　主要致命/危及生命的出血：致命性或颅内出血、或伴有心包填塞的心包内出血、或由于出血所导致的低血容量休克或严重低血压需要升压药或手术、或临床显著或明显出血导致的血红蛋白下降〔大于50 g/L〕、或因出血而输血4个单位或以上〔全血或浓集红细胞[PRBC]〕等。

　　其它主要出血： 显著的功能丧失〔如眼内出血伴永久性失明〕、或临床显著或明显出血有关的血红蛋白下降〔30～50 g/L〕、或因出血而输血2～3个单位〔全血或PRBC〕等　　次要出血：需要医学干预止血或治疗出血〔如需要到医院进展填塞治疗的鼻出血〕　　轻微出血：其它所有无需干预或治疗的出血事件〔例如擦伤、牙龈出血、注射部位渗血等〕　　另外，将PLATO中报告的出血事件与TIMI〔心肌梗死溶栓〕量表进展了一一对应，以便与其它相似研究进展比较TIMI主要出血的定义是与血红蛋白下降] 5 g/dL或颅内出血有关的临床显著出血事件；TIMI次要事件的定义是与血红蛋白下降3 g/dL，但≤ 5 g/dL有关的显著出血事件　　在PLATO研究中出血事件的总体结果如图1和表2所示　　图1. 至第一次出现PLATO定义的‘总体主要’出血事件时间的Kaplan Meier评估　　PLATO研究中出血率的总体结果如表2　　表2. 各治疗组出血率的Kaplan-Meier估计　　替格瑞洛和氯吡格雷治疗后PLATO主要致命/危及生命的出血、PLATO总体主要出血、TIMI主要出血或TIMI次要出血〔表2〕的发生率无差异。

但替格瑞洛组PLATO主要+次要出血之和多于氯吡格雷组PLATO研究中发生致命出血的患者很少：替格瑞洛组有20例(0.2%)，氯吡格雷组有23例(0.3%)　　年龄、性别、体重、种族、地理区域、伴随状况、合并用药治疗和病史〔包括既往卒中或短暂性脑缺血发作〕均不能预示总体或非操作性PLATO主要出血因此，无特别的人群组处于这些亚类出血的不安全因素中　　CABG相关出血：在PLATO研究中，1584例〔队列的12%〕患者进展了冠状动脉旁路移植〔CABG〕手术，其中有42%发生了PLATO主要致命/危及生命的出血，且在两个治疗组间无差异每组中有6例患者发生了致命性CABG出血非-CABG相关出血和非操作相关出血：替格瑞洛与氯吡格雷组的非-CABG相关的PLATO-定义的主要致命/危及生命的出血发生率无差异，但PLATO定义的总体主要出血、TIMI主要出血和TIMI主要+次要出血在替格瑞洛组更为常见同样，去掉所有的操作相关出血，替格瑞洛组发生的出血多于氯吡格雷组〔表2〕替格瑞洛组由于非操作相关出血而导致停顿治疗的发生率〔2.9%〕高于氯吡格雷组〔1.2%；p[0.001〕　　颅内出血： 替格瑞洛组发生的颅内非操作性出血的数量〔26例患者发生27例次出血，0.3%〕多于氯吡格雷组 〔n=14例次出血，0.2%〕，其中，替格瑞洛组的11例出血和氯吡格雷的1例出血是致命的。

两组的总体致命性出血无差异　　呼吸困难　　应用替格瑞洛治疗的患者中有呼吸困难〔感觉呼吸急促〕的报告在PLATO研究中，替格瑞洛组和氯吡格雷组分别有13.8%和7.8%的患者报告了呼吸困难的不良反响〔包括呼吸困难、静息时呼吸困难、劳累性呼吸困难、阵发性夜间呼吸困难和夜间呼吸困难〕研究者认为替格瑞洛组2.2%的患者和氯吡格雷组0.6%的患者发生的呼吸困难与承受的治疗有因果关系，其中少数为严重不良反响〔替格瑞洛组0.14%，氯吡格雷组0.02%〕呼吸困难病症多为轻度至中度，多数在治疗开场后早期单次发作　　与氯吡格雷相比，承受替格瑞洛治疗的哮喘/COPD患者发生非严重呼吸困难〔替格瑞洛组3.29%，氯吡格雷组0.53%〕和严重呼吸困难〔替格瑞洛组0.38%，氯吡格雷组0.00%〕的不安全因素加大在绝对值方面，该组的不安全因素高于总体PLATO人群的不安全因素　　这些呼吸困难事件中约有30%在7天内消除PLATO中包括了基线即有充血性心力衰竭、慢性阻塞性肺病或哮喘的患者，这些患者和老年患者中报告呼吸困难者更多替格瑞洛组0.9%的患者因呼吸困难停用研究药物，氯吡格雷组为0.1%替格瑞洛组较高的呼吸困难发生率与新发或恶化的心肺疾病无关。

替格瑞洛对肺功能检查无影响　　实验室检查　　肌酐水平升高：在PLATO研究中，替格瑞洛组、氯吡格雷组分别有25.5%、21.3%的患者血清肌酐浓度显著增加]30%；分别有8.3%、6.7%的患者血清肌酐浓度显著增加]50%肌酐升高]50%的情况在] 75岁的患者〔替格瑞洛13.6%相比氯吡格雷8.8%〕、基线时即有重度肾损伤〔替格瑞洛17.8%相比氯吡格雷12.5%〕和承受ARB合并用药治疗的患者〔替格瑞洛11.2%相比氯吡格雷7.1%〕中更为显著在这些亚组人群，两组中导致停用研究药物的肾相关严重不良事件和不良事件相似替格瑞洛组报告的肾不良事件总数为4.9%，氯吡格雷组为3.8%，但研究者认为与治疗有因果关系的事件发生比率两组相似：替格瑞洛组有54(0.6%)，氯吡格雷组有43(0.5%)　　尿酸水平升高：在PLATO研究中，替格瑞洛组、氯吡格雷组分别有22%、13%患者的血清尿酸浓度升高超出正常上限，替格瑞洛组平均血清尿酸浓度约升高15%，氯吡格雷组约为7.5%，而在停顿治疗后，替格瑞洛组下降至约7%，而氯吡格雷组没有下降替格瑞洛组报告的高尿酸血症不良事件的发生率为0.5%，氯吡格雷组为0.2%。

在这些不良事件中，研究者认为替格瑞洛组有0.05%与治疗有因果关系，氯吡格雷组为0.02%替格瑞洛组报告的痛风性关节炎不良事件为0.2%，氯吡格雷组为0.1%，研究者评估认为这些不良事件均与治疗无因果关系　　　　心动过缓 ：　　临床研究显示，替格瑞洛可增加Holter检出的缓慢性心律失常〔包括室性间歇〕PLATO排除了心动过缓事件不安全因素增加的患者〔例如患有病态窦房结综合征、2度或3度AV阻滞或心动过缓所致晕厥而无起搏器保护的患者〕在PLATO研究中，替格瑞洛治疗的患者和氯吡格雷治疗的患者中分别有1.7%、1.5%报告有晕厥、先兆晕厥和意识丧失　　PLATO研究的Holter亚组〔约3000位患者〕中，在急性期，替格瑞洛组出现室性间歇的患者〔6.0%〕多于氯吡格雷组〔3.5%〕；1个月后，替格瑞洛组室性间歇的发生率为2.2%，氯吡格雷组为1.6%　　男子乳腺发育 ：　　PLATO研究显示，替格瑞洛组男性患者有0.23%报告有男子乳腺发育，而氯吡格雷组为0.05%　　PLATO研究显示，两治疗组间其他性激素相关不良反响〔包括性器官恶性肿瘤〕并无差异　　上市后经历：　　在本品的上市。