优质课件机体的抗肿瘤免疫学机制.ppt

机体的抗肿瘤免疫学机制机体的抗肿瘤免疫学机制1 1 免疫监视学说免疫监视学说•Burnet 提出免疫监视学说提出免疫监视学说•识别和破坏那些在临床上不能识别的原位肿识别和破坏那些在临床上不能识别的原位肿瘤瘤•当肿瘤生长超过免疫监视控制时，肿瘤细胞当肿瘤生长超过免疫监视控制时，肿瘤细胞继续生长并形成肿瘤继续生长并形成肿瘤2 2 临床实验证据临床实验证据•免疫缺陷，尤其是细胞免疫缺陷者，其肿瘤免疫缺陷，尤其是细胞免疫缺陷者，其肿瘤发生率明显升高发生率明显升高•幼儿期和老年期肿瘤发生率比其它年龄组高幼儿期和老年期肿瘤发生率比其它年龄组高•经抗淋巴细胞血清处理或胸腺摘除的小鼠肿经抗淋巴细胞血清处理或胸腺摘除的小鼠肿瘤发生率高瘤发生率高3 3 局限性局限性•免疫监视效应机制不仅仅有免疫监视效应机制不仅仅有T细胞介导，还细胞介导，还有其他机制。

有其他机制•肿瘤可能并不经常发生，如某些免疫低下肿瘤可能并不经常发生，如某些免疫低下人群肿瘤发生率并不高人群肿瘤发生率并不高4 4 •机体免疫系统所有组分，特异的和非特异的机体免疫系统所有组分，特异的和非特异的, , 体液和细胞免疫影响肿瘤的发生和发展体液和细胞免疫影响肿瘤的发生和发展•对于多数免疫原性较强的肿瘤，特异性免疫对于多数免疫原性较强的肿瘤，特异性免疫应答起主要作用；对于免疫原性较弱的肿瘤，应答起主要作用；对于免疫原性较弱的肿瘤，非特异性免疫应答可能具有更重要的意义非特异性免疫应答可能具有更重要的意义•一般认为，细胞免疫是抗肿瘤免疫的主要方一般认为，细胞免疫是抗肿瘤免疫的主要方式式机体的抗肿瘤免疫学机制机体的抗肿瘤免疫学机制5 5 •细胞免疫机制：细胞免疫机制： T细胞、细胞、 NK细胞、巨噬细胞、细胞、巨噬细胞、 γδT细胞、细胞、DC等等•体液免疫机制：体液免疫机制： 抗体抗体•细胞因子机制细胞因子机制机体的抗肿瘤免疫学机制机体的抗肿瘤免疫学机制6 6 1 1．．T T细胞介导的抗肿瘤作用细胞介导的抗肿瘤作用（（1 1））CD4CD4+ +T T细胞细胞（（2 2））CD8+TCD8+T细胞细胞（（3 3））TCRγδTCRγδ+ +T T细胞细胞 7 7 T细胞的增殖和分化细胞的增殖和分化 Th1 Th1 Th Th 效应效应T T细胞细胞 Th2Th2 CTL CTL•活化活化T T细胞细胞 记忆记忆T T细胞细胞•多种细胞因子参与多种细胞因子参与8 8 2 CD4+ +T T细胞的增殖分化细胞的增殖分化 活化活化活化活化T T T T细胞细胞细胞细胞 表达多种细胞因子及受体表达多种细胞因子及受体表达多种细胞因子及受体表达多种细胞因子及受体 T T T T细胞克隆增殖细胞克隆增殖细胞克隆增殖细胞克隆增殖 分化为分化为分化为分化为Th0 Th0 Th0 Th0 分化成分化成分化成分化成Th1 Th1 Th1 Th1 分化成分化成分化成分化成Th2Th2Th2Th2 IL-12,IFN- IL-4IL-2+IL-2R9 9 1 1．．T T细胞介导的抗肿瘤作用细胞介导的抗肿瘤作用（（1 1））CD4CD4+ +T T细胞细胞 * * CD4+Th1CD4+Th1细细胞胞被被APCAPC递递呈呈的的肿肿瘤瘤抗抗原原激激活活，，辅助辅助MфMф、、B B细胞、细胞、NKNK细胞、细胞、CTLCTL杀伤肿瘤细胞；杀伤肿瘤细胞； * * CD4+CTLCD4+CTL具具有有MHC-IIMHC-II类类分分子子限限制制的的杀杀瘤瘤作用；作用； * * 释释放放的的细细胞胞因因子子：：IL-2IL-2、、IFN-γIFN-γ、、TNFTNF等等直接或间接直接或间接杀伤肿瘤细胞。

杀伤肿瘤细胞1010  CD4+Th1活化辅助其他免疫细胞活化辅助其他免疫细胞1 1、对巨噬细胞的作用、对巨噬细胞的作用—分泌细胞因子分泌细胞因子–激活巨噬细胞激活巨噬细胞 : :IFN-γ、、CD40L–诱诱生生并并募募集集巨巨噬噬细细胞胞 : : IL-3、、GM-CSF、、TNF、、MCP-1 1111 活化的活化的Th1Th1细胞激活细胞激活巨噬细胞巨噬细胞1212 淋巴细胞和单核淋巴细胞和单核/巨噬细胞聚集巨噬细胞聚集1313 2 2、对、对T T细胞的作用细胞的作用 产生产生IL-2IL-2等等CKCK，促进，促进Th1Th1、、CTLCTL等增值，扩大免等增值，扩大免疫效应疫效应3 3、对、对NKNK细胞的作用细胞的作用 产生产生IL-2IL-2、、INF-γINF-γ等，激活等，激活NKNK细胞细胞4 4、对、对B B细胞的作用细胞的作用 释放释放IL-4IL-4、、IL-5IL-5等，促进抗体生成等，促进抗体生成5 5、对中性粒细胞的作用、对中性粒细胞的作用 产生淋巴毒素、产生淋巴毒素、TNF-αTNF-α，活化中性粒细胞，活化中性粒细胞1414 1515 （（2））CD8+T细胞细胞 (细胞毒性细胞毒性T淋巴细胞淋巴细胞)生物学特性：生物学特性： ①①CD8+ Tc 细胞。

细胞 ②②杀杀伤伤靶靶细细胞胞作作用用受受MHC-I 类类抗抗原原限限制制CTL对对靶靶细细胞胞攻攻击击首首先先需需要要TCR与与靶靶细细胞胞表表面面肽肽-MHC-I类类分分子子复复合合物物结结合合，，同同时时还还需需要要共共刺刺激激信信号号，，在在这这两两种种信号作用下触发了信号作用下触发了CTL细胞杀伤靶细胞效应细胞杀伤靶细胞效应 1616 1717 ③③对对某某一一个个靶靶细细胞胞攻攻击击后后，，CTL仍仍然然保保持持完完整整并并具具有活性，能够继续攻击其它靶细胞有活性，能够继续攻击其它靶细胞④④CTL可可分分泌泌IFN-γ等等细细胞胞因因子子，，增增强强其其识识别别和和杀杀伤伤靶细胞的功能靶细胞的功能⑤⑤CTL具具有有免免疫疫记记忆忆功功能能，，在在相相同同肿肿瘤瘤抗抗原原再再次次刺刺激激后，能很快分化成效应细胞，并显示杀伤活性。

后，能很快分化成效应细胞，并显示杀伤活性1818  TC的杀伤机制的杀伤机制（（1））渗透性细胞溶解渗透性细胞溶解 活化活化CTL脱颗粒：脱颗粒： 释放穿孔素释放穿孔素(perforin) →靶细胞坏死靶细胞坏死 释放颗粒酶释放颗粒酶→靶细胞凋亡靶细胞凋亡(apoptosis)（（2）） Fas-FasL途径引起靶细胞凋亡途径引起靶细胞凋亡（（3））其它效应机制（其它效应机制（IFN-γ，，TNFα/β））1919 CTL的细胞毒效应机制：的细胞毒效应机制：①①渗渗透透性性细细胞胞溶溶解解：：在在CTL-靶靶细细胞胞相相互互接接触触的的区区域域形形成成密密闭闭的的袋袋，，CTL细细胞胞内内的的颗颗粒粒由由高高尔尔基基体体区区向向接接触触区区移移动动并并释释放放颗颗粒粒内内的的穿穿孔孔素素和和颗颗粒粒酶酶（（granzyme）），，穿穿孔孔素素导导致致靶靶细细胞胞膜膜形形成成许许多多跨跨膜膜小小孔孔，，颗颗粒粒酶酶通通过过这这些些小小孔孔进进入入细细胞胞，，最最终终引引起细胞肿胀、破裂。

起细胞肿胀、破裂2020 CTLCTL释放穿孔素和颗粒酶诱导靶细胞坏死释放穿孔素和颗粒酶诱导靶细胞坏死/ /凋亡凋亡2121 CTL释放穿孔素在靶细胞膜上形成孔道释放穿孔素在靶细胞膜上形成孔道（（（（G=TG=T细胞颗粒，细胞颗粒，细胞颗粒，细胞颗粒，Go=Go=高尔基体，高尔基体，高尔基体，高尔基体，M=M=线粒体，线粒体，线粒体，线粒体，N=N=核）核）核）核）2222  ②②细细 胞胞 凋凋 亡亡 ：： 即即 T细细 胞胞 表表 达达 的的 Fas配配 体体（（FasL））与与肿肿瘤瘤细细胞胞表表达达的的 Fas受受体体结结合合，，启动肿瘤细胞凋亡启动肿瘤细胞凋亡。

Fas通路活化引起的肿瘤细胞凋亡模式图通路活化引起的肿瘤细胞凋亡模式图CTL肿瘤细胞肿瘤细胞FasLFasTNF无活性无活性CaspaseTNF受体受体凋亡肿瘤细胞凋亡肿瘤细胞有活性有活性Caspase2323 TC C表达表达FasL诱导靶细胞凋亡诱导靶细胞凋亡活化的活化的TC表达表达FasL AAAAAAFas-FasL相互作用相互作用诱导靶细胞凋亡诱导靶细胞凋亡FasL靶细胞靶细胞2424 2525 TC C杀伤靶细胞的过程杀伤靶细胞的过程2626 2727 CTL杀伤具有高度杀伤具有高度的抗原特异性及严的抗原特异性及严格的格的MHC限制性限制性2828 CTL连续杀伤靶细胞连续杀伤靶细胞CTLCTL杀伤特点：抗原特异性、杀伤特点：抗原特异性、MHCMHC限制性、高效性与连续性限制性、高效性与连续性2929 （（3 3））TCRγδTCRγδ+ +T T细胞细胞•主要分布于黏膜、上皮组织及外周血中主要分布于黏膜、上皮组织及外周血中•分分泌泌细细胞胞因因子子IL-2IL-2、、IL-4IL-4、、IL-5IL-5、、GM-CSFGM-CSF和和TNF-αTNF-α等杀瘤或抑瘤；等杀瘤或抑瘤；•非非MHC-IMHC-I类限制的胞毒活性。

类限制的胞毒活性 * 在在IL-2IL-2作作用用下下，，γδ+Tγδ+T细细胞胞可可以以TILTIL或或LAKLAK形形式杀伤肿瘤细胞式杀伤肿瘤细胞 3333 •源于骨髓淋巴样祖细胞，源于骨髓淋巴样祖细胞，•分分布布在在肝肝、、脾脾、、淋淋巴巴结结和和外外周周血血，，属属大大颗颗粒粒淋淋巴巴细细胞（胞（LGLLGL）；）；•在在肿肿瘤瘤早早期期起起作作用用的的效效应应细细胞胞，，是是机机体体抗抗肿肿瘤瘤的的第第一道防线一道防线•无特异性无特异性TCRTCR、、BCRBCR；直接杀伤作用；直接杀伤作用•表面受体：表面受体：杀伤细胞活化受体（杀伤细胞活化受体（KARKAR）） 杀伤细胞抑制受体（杀伤细胞抑制受体（KIRKIR）） 2 2．．NKNK细胞介导的抗肿瘤效应细胞介导的抗肿瘤效应 3434 3535 NK细胞抗肿瘤作用细胞抗肿瘤作用3636 NKNK杀伤靶细胞的机制杀伤靶细胞的机制•释放穿孔素和颗粒酶释放穿孔素和颗粒酶 靶细胞靶细胞溶解溶解；；•通过通过FasFas／／FasLFasL途径途径 靶细胞靶细胞凋亡凋亡；；•ADCCADCC3737 ADCCADCC3838 A NK cell (NK) attached to a target cell (TC)3939 •释放细胞毒性物质释放细胞毒性物质：： 活化的活化的NK细胞能迅速细胞能迅速分泌大量的细胞因子，如分泌大量的细胞因子，如IFN- 、、 IFN- 、、 IL-2、、GM-CSF等，通过这些细胞因子发挥等，通过这些细胞因子发挥抗肿瘤作用，同时调节吞噬细胞的功能。

抗肿瘤作用，同时调节吞噬细胞的功能•NK破破坏坏肿肿瘤瘤微微血血管管系系统统，，使使其其它它效效应应细细胞胞和因子渗入肿瘤组织，导致肿瘤出血坏死和因子渗入肿瘤组织，导致肿瘤出血坏死4040 •无须抗原致敏即可直接杀伤靶细胞无须抗原致敏即可直接杀伤靶细胞•不依赖于抗体和补体不依赖于抗体和补体•非非MHCMHC限制性限制性的直接杀瘤作用的直接杀瘤作用•NKNK细胞活性可被细胞活性可被IFNIFN、、IL-2IL-2、、TNFTNF所加强•NKNK细胞对不表达细胞对不表达MHCMHC类抗原的靶细胞杀伤作用更类抗原的靶细胞杀伤作用更强，但抗瘤谱较窄强，但抗瘤谱较窄NKNK细胞作用特点细胞作用特点 4141 •在在IL-2IL-2作用下转化为作用下转化为LAKLAK；；•NKNK细细胞胞是是血血液液和和组组织织中中非非常常有有效效的的免免疫疫监监视视细细胞胞，，它它能能够够进进入入并并破破坏坏实实体体组组织织中中的的瘤瘤细细胞胞，，还还可可以以杀杀伤伤血血流流中中游游离离的的肿肿瘤瘤细细胞，抑制肿瘤转移。

胞，抑制肿瘤转移4242 单核单核-吞噬细胞系统吞噬细胞系统（（MPS））•前单核细胞前单核细胞----骨髓骨髓•单核细胞单核细胞----外周血外周血•巨噬细胞巨噬细胞----组织中组织中3 3．单核巨噬细胞介导的抗肿瘤效应．单核巨噬细胞介导的抗肿瘤效应4343  骨骨 髓髓 血血 液液 组组 织织多能干细胞多能干细胞髓样干细胞髓样干细胞单核母细胞单核母细胞前单核细胞前单核细胞单核细胞单核细胞 单核细胞单核细胞巨噬细胞巨噬细胞 结缔组织：组织细胞结缔组织：组织细胞 肺：肺泡巨噬细胞肺：肺泡巨噬细胞 肝：枯否细胞肝：枯否细胞 脾与淋巴结：游走与固定巨噬细胞脾与淋巴结：游走与固定巨噬细胞 浆膜腔：胸、腹腔巨噬细胞浆膜腔：胸、腹腔巨噬细胞 神经组织：小胶质细胞神经组织：小胶质细胞 骨：破骨细胞骨：破骨细胞 关节：滑膜关节：滑膜A型细胞型细胞单核吞噬细胞系统细胞的分化和分布单核吞噬细胞系统细胞的分化和分布4444 •实验证实，肿瘤灶中浸润的巨噬细胞与肿实验证实，肿瘤灶中浸润的巨噬细胞与肿瘤的转移呈负相关关系瘤的转移呈负相关关系•肿瘤组织周围有明显巨噬细胞浸润者，其肿瘤组织周围有明显巨噬细胞浸润者，其扩散转移的发生率较低，预后较好扩散转移的发生率较低，预后较好•巨噬细胞浸润不显著者，肿瘤扩散转移率巨噬细胞浸润不显著者，肿瘤扩散转移率高，预后较差高，预后较差•巨噬细胞对肿瘤细胞的杀伤有选择性，只巨噬细胞对肿瘤细胞的杀伤有选择性，只杀伤肿瘤细胞而不杀伤正常细胞杀伤肿瘤细胞而不杀伤正常细胞4545 •对肿瘤细胞的杀伤有选择性对肿瘤细胞的杀伤有选择性•杀伤作用与肿瘤抗原结构无关杀伤作用与肿瘤抗原结构无关•与肿瘤细胞增殖周期无关与肿瘤细胞增殖周期无关•即使对化疗、放疗抵抗的肿瘤细胞仍然能即使对化疗、放疗抵抗的肿瘤细胞仍然能被巨噬细胞所杀伤被巨噬细胞所杀伤•只有激活的巨噬细胞才有抗肿瘤作用只有激活的巨噬细胞才有抗肿瘤作用单核巨噬细胞介导的抗肿瘤效应特点单核巨噬细胞介导的抗肿瘤效应特点4646 激活巨噬细胞的因子：激活巨噬细胞的因子：特异性的：特异性的：SMAFSMAF（（specific macrophage specific macrophage arming factorarming factor）、肿瘤抗原；）、肿瘤抗原；非特异性：非特异性：BCGBCG、短小棒状杆菌（、短小棒状杆菌（CPCP）、内）、内毒素、福氏佐剂及细胞因子（包括毒素、福氏佐剂及细胞因子（包括macrophage activated factor, MAFmacrophage activated factor, MAF））等。

等4747 •活活化化巨巨噬噬细细胞胞，，通通过过释释放放溶溶酶酶体体酶酶和和氧氧化化代代谢谢产产物物，如，如NONO等直接杀伤肿瘤细胞等直接杀伤肿瘤细胞 •活活化化的的巨巨噬噬细细胞胞可可释释放放TNFTNF、、IL-2IL-2、、IFN-γIFN-γ、、CSFCSF等直接作用于肿瘤细胞或调节抗肿瘤免疫应答等直接作用于肿瘤细胞或调节抗肿瘤免疫应答•巨巨噬噬细细胞胞表表面面有有FcFc受受体体，，通通过过ADCCADCC作作用用杀杀伤伤肿肿瘤瘤细胞细胞 •处处理理和和递递呈呈肿肿瘤瘤抗抗原原，，激激活活T T细细胞胞以以产产生生特特异异性性抗抗肿瘤免疫应答肿瘤免疫应答 巨噬细胞介导的抗肿瘤效应机制巨噬细胞介导的抗肿瘤效应机制4848 4949 4．树突状细胞．树突状细胞(dendritic cell, DC) DC是是抗抗原原呈呈递递细细胞胞。

表表面面具具有有Ig的的Fc受受体体（（FcR））和和补补体体受受体体（（C3R）），，并并能能表表达达较较高高水水平平的的MHC-I和和MHC-ⅡⅡ类类分分子子，，以以及及共共刺刺激激分分子子B7-1和和B7-2 临临床床尝尝试试用用各各种种形形式式的的瘤瘤苗苗体体外外冲冲击击致致敏敏DC，，以以保保证证肿肿瘤瘤抗抗原原在在体体外外能能被被有有效效的的摄摄取取、、加加工工和和处处理理，，再再将将致致敏敏的的DC回回输输，，促促进进机机体体内内T细细胞胞充充分分活活化，以诱导机体产生高水平的抗肿瘤免疫反应化，以诱导机体产生高水平的抗肿瘤免疫反应5050  ( (二二) )机体抗肿瘤的体液免疫学机制机体抗肿瘤的体液免疫学机制补体的溶细胞效应：补体的溶细胞效应：补体依赖的细胞毒作用（补体依赖的细胞毒作用（com-plement dependent cytotoxicity,CDC). 抗抗体体与与靶靶细细胞胞上上的的抗抗原原位位点点结结合合，，抗抗体体多多属属 IgG和和IgM，，激激活活补补体体反反应应，，补补体体C8和和C9通通过过经经典典途径引起细胞溶解。

途径引起细胞溶解 这这类类抗抗体体在在溶溶解解分分散散状状态态的的悬悬浮浮肿肿瘤瘤细细胞胞或或少少量量经经血血道道转转移移的的实实体体瘤瘤细细胞胞中中起起重重要要作作用用如如切切除除肿瘤后此抗体效价上升，则患者的预后较好肿瘤后此抗体效价上升，则患者的预后较好5151  ( (二二) )机体抗肿瘤的体液免疫学机制机体抗肿瘤的体液免疫学机制ADCC作用：作用：这类抗体多属这类抗体多属 IgG，肿瘤形成，肿瘤形成2周周内即可检出一旦抗肿瘤内即可检出一旦抗肿瘤IgG抗体的抗体的Fab段结段结合于肿瘤细胞的细胞膜，具有合于肿瘤细胞的细胞膜，具有IgG Fc段受体段受体的效应细胞，尤其是的效应细胞，尤其是NK细胞和巨噬细胞，随细胞和巨噬细胞，随即与覆盖有抗体的肿瘤细胞结合，导致细胞即与覆盖有抗体的肿瘤细胞结合，导致细胞溶解抗抗体体的的免免疫疫调调理理作作用用：：抗抗瘤瘤抗抗体体IgG与与吞吞噬噬细细胞胞的的FcγR结结合合、、补补体体的的C3b与与吞吞噬噬细细胞胞的的C3bR结合，发挥调理作用。

结合，发挥调理作用5252 l抗体的封闭作用：抗体的封闭作用：如抗肿瘤抗原如抗肿瘤抗原P185的的抗体抗体与瘤细胞表面的与瘤细胞表面的PI85结合，抑制肿结合，抑制肿瘤细胞增殖瘤细胞增殖l抗体干扰黏附作用：抗体干扰黏附作用：抗体可阻断瘤细胞抗体可阻断瘤细胞与血管内皮细胞表面与血管内皮细胞表面黏附分子黏附分子间的相互间的相互作用，作用，阻止肿瘤细胞生长、黏附和转移阻止肿瘤细胞生长、黏附和转移5353 5454 (三三) 细胞因子的抗肿瘤作用细胞因子的抗肿瘤作用一、细胞因子概念一、细胞因子概念 细胞因子（细胞因子（cytokine, CK）） 是由多种细胞，特别是活化的免疫细是由多种细胞，特别是活化的免疫细胞分泌的、介导细胞与细胞之间相互作用、胞分泌的、介导细胞与细胞之间相互作用、具有多种生物学功能的小分子蛋白的统称。

具有多种生物学功能的小分子蛋白的统称5555 二、来源二、来源 广泛主要由免疫细胞，尤其是激活的广泛主要由免疫细胞，尤其是激活的淋巴细胞和单核淋巴细胞和单核- -巨噬细胞产生巨噬细胞产生 基质细胞如血管内皮细胞、表皮细胞和基质细胞如血管内皮细胞、表皮细胞和成纤维细胞等也可产生成纤维细胞等也可产生 某些肿瘤细胞某些肿瘤细胞5656 细胞因子的抗肿瘤作用细胞因子的抗肿瘤作用•增强和促进增强和促进T细胞功能细胞功能•增强增强NK细胞活性细胞活性•增强单核吞噬细胞功能增强单核吞噬细胞功能•促进促进B细胞功能细胞功能B白细胞介素抗肿瘤作用机制白细胞介素抗肿瘤作用机制6363 IL-2活化活化 Th1细胞细胞NK 细胞细胞活化活化T细胞细胞NK 细胞细胞B 细胞细胞巨噬细胞巨噬细胞促进细胞增促进细胞增殖，分化，殖，分化，与与Ig 合成合成促进增殖、促进增殖、 产生淋产生淋巴因子巴因子活化活化（（LAK））促进促进IL-1的分泌的分泌 IL-2 IL-2 的的 免免 疫疫 生生 物物 学学 效效 应应6464 干扰素的抗肿瘤作用干扰素的抗肿瘤作用 IFN IFN对多种肿瘤近期有良好疗效对多种肿瘤近期有良好疗效, ,如毛细胞白血病、慢性髓样白血病、如毛细胞白血病、慢性髓样白血病、淋巴瘤、淋巴瘤、KaposiKaposi氏肉瘤、黑素瘤、皮氏肉瘤、黑素瘤、皮肤瘤、肾肉瘤、神经胶质瘤和骨髓瘤肤瘤、肾肉瘤、神经胶质瘤和骨髓瘤等。

等 6666 干扰素的抗肿瘤作用机制干扰素的抗肿瘤作用机制ⅠⅠ型干扰素：型干扰素：包括包括IFN- 和和IFN- ①①抑抑制制肿肿瘤瘤细细胞胞增增殖殖，，阻阻止止细细胞胞由由G0期期进进入入G1期期，，下下调调c-Myc和和c-Fos等等细细胞胞癌癌基基因因的的转转录录水水平平，，以以及及下下调调某某些些生生长长因因子子受受体体如如表表皮皮生生长长因因子子受受体体的表达②② 抑制肿瘤病毒增殖抑制肿瘤病毒增殖6767 ②② 增强增强NK细胞的细胞毒活性，加速细胞的细胞毒活性，加速 NK细胞的增殖，细胞的增殖，增加增加 NK细胞与靶细胞的粘合，提高细胞与靶细胞的粘合，提高NK细胞对细胞对IL-2的的反应性等反应性等③③促进巨噬细胞的功能促进巨噬细胞的功能④④调节细胞分化，促进幼稚调节细胞分化，促进幼稚T细胞向细胞向Thl细胞亚群分化。

细胞亚群分化⑤⑤增强肿瘤细胞增强肿瘤细胞MHC-I类抗原以及肿瘤细胞与免疫效应类抗原以及肿瘤细胞与免疫效应细胞之间的细胞粘附分子的表达细胞之间的细胞粘附分子的表达6868 ⅡⅡ型干扰素：型干扰素： IFN- ，主要的免疫调节效应：，主要的免疫调节效应：①①增增强强APC MHC-ⅡⅡ类类抗抗原原表表达达及及多多种种不不同同细细胞胞的的MHC-ⅠⅠ类类抗抗原原表表达达，，因因而而促促进进Th细细胞胞与与APC以以及及CTL与靶细胞的识别和作用与靶细胞的识别和作用②②对对NK细胞的激活效应比细胞的激活效应比I型型IFN更强③③通过上调通过上调TNF受体的表达，增强受体的表达，增强TNF的抑癌作用的抑癌作用6969 TNF的抗肿瘤作用•TNF由巨噬细胞和淋巴细胞产生与靶细胞由巨噬细胞和淋巴细胞产生与靶细胞膜上膜上TNF受体结合后发挥生物学效应。

受体结合后发挥生物学效应•TNF在体内、体外均能杀死某些肿瘤细胞，在体内、体外均能杀死某些肿瘤细胞，或抑制增殖作用一般认为杀伤与肿瘤分或抑制增殖作用一般认为杀伤与肿瘤分化程度和组织来源无关，但对不同肿瘤细化程度和组织来源无关，但对不同肿瘤细胞株的敏感性有很大的差异胞株的敏感性有很大的差异 7070 TNF的抗肿瘤作用机制l离离体体下下TNF对对肿肿瘤瘤具具有有直直接接溶溶解解及及抗抗增增殖殖作用，在体内可引起肿瘤坏死作用，在体内可引起肿瘤坏死 TNFTNF与相应受体结合后向细胞内移，与相应受体结合后向细胞内移，被靶细胞溶酶体摄取导致溶酶体稳定性降被靶细胞溶酶体摄取导致溶酶体稳定性降低，各种酶外泄，引起细胞溶解也有认低，各种酶外泄，引起细胞溶解也有认为为TNFTNF激活磷脂酶激活磷脂酶A2A2，， 释放超氧化物而引释放超氧化物而引起起DNADNA断裂TNFTNF还可改变靶细胞糖代谢还可改变靶细胞糖代谢, ,使细胞内使细胞内pHpH降低，导致细胞死亡。

降低，导致细胞死亡7171 lTNF作用于血管内皮细胞作用于血管内皮细胞，对毛细血管内皮，对毛细血管内皮细胞有直接的细胞毒作用，细胞有直接的细胞毒作用， 使血管损伤和使血管损伤和血栓形成，造成肿瘤组织的局部血流阻断血栓形成，造成肿瘤组织的局部血流阻断而发生出血、缺氧坏死而发生出血、缺氧坏死l通过通过TNF对机体免疫功能的调节作用对机体免疫功能的调节作用，促进，促进T细胞及其它杀伤细胞对肿瘤细胞的杀伤细胞及其它杀伤细胞对肿瘤细胞的杀伤能增强炎症部位单核巨噬细胞系统活性，能增强炎症部位单核巨噬细胞系统活性，增强增强NK细胞的细胞毒作用细胞的细胞毒作用7272 骨骨 髓髓Mj jT 细胞细胞B 细胞细胞巨噬细胞巨噬细胞中性粒细胞中性粒细胞IL-2 IL-4   -IFNTNF- 上调细胞因上调细胞因子产生水平子产生水平（（IL-2，，IL-4，，  -IFN，，CSF）） 上上调调 IL-2 受受体的表达体的表达诱导分化诱导分化 上调抗体上调抗体 产生数量产生数量上调前列腺素上调前列腺素产生水平产生水平 上调细胞因子上调细胞因子产生水平产生水平（（IL-1，，IL-6，，IL-8，，GM-CSF））趋化并活化趋化并活化中性粒细胞中性粒细胞体内刺激产生体内刺激产生CSF 上上调造血功能调造血功能TNF-  对对 淋淋 巴巴 组组 织织 的的 作作 用用7373 NKT CellmacrophageT Cell激活 致敏LAKCTLTumor CellAbKCNCIL-2CKADCCCDCMHC-肿瘤肽肿瘤肽CD4CD8机体的抗肿瘤机制机体的抗肿瘤机制7474 免疫应答对肿瘤发生发展的影响免疫应答对肿瘤发生发展的影响•免疫排斥肿瘤免疫排斥肿瘤•免疫耐受免疫耐受•促进肿瘤生长促进肿瘤生长7575 一、免疫排斥肿瘤一、免疫排斥肿瘤•体液免疫效应体液免疫效应•细胞免疫效应细胞免疫效应干扰肿瘤细胞的代谢功能干扰肿瘤细胞的代谢功能细胞毒活性细胞毒活性杀伤肿瘤细胞杀伤肿瘤细胞排斥肿瘤排斥肿瘤7676 二、免疫耐受二、免疫耐受•肿瘤细胞表达的某些抗原，作用在处于不肿瘤细胞表达的某些抗原，作用在处于不同分化状态的特异性淋巴细胞，使其产生同分化状态的特异性淋巴细胞，使其产生耐受耐受•肿瘤抗原在肿瘤早期处于低剂量，持续刺肿瘤抗原在肿瘤早期处于低剂量，持续刺激诱导免疫耐受激诱导免疫耐受•肿瘤细胞表面某些分子缺乏影响肿瘤抗原肿瘤细胞表面某些分子缺乏影响肿瘤抗原的加工呈递的加工呈递•带瘤机体细胞因子谱发生变化带瘤机体细胞因子谱发生变化7777 三、促进肿瘤生长三、促进肿瘤生长•淋巴细胞可能为肿瘤提供某些生长必需物淋巴细胞可能为肿瘤提供某些生长必需物质（肿瘤营养因子）质（肿瘤营养因子）•用肿瘤组织免疫动物或给动物转述免疫血用肿瘤组织免疫动物或给动物转述免疫血清，有时反能促进宿主体内肿瘤的生长，清，有时反能促进宿主体内肿瘤的生长，称免疫增强作用称免疫增强作用•肿瘤患者产生的某些肿瘤患者产生的某些IG亚类可作为封闭因亚类可作为封闭因子，与肿瘤细胞表面抗原结合而阻碍特异子，与肿瘤细胞表面抗原结合而阻碍特异性性CTL识别和杀伤肿瘤细胞识别和杀伤肿瘤细胞7878 。